| ||||||||||||
Aktualne zalecenia dotyczące stosowania terapii antyandrogenowej w zaawansowanym raku gruczołu krokowegoStreszczenieWspółczesne leczenie uogólnionego raka gruczołu krokowego jest dynamicznie rozwijającym się, opartym na ostatnio przeprowadzonych badaniach klinicznych, kierunkiem uroonkologii. Poznanie mechanizmów oporności na kastrację, rola testosteronu, nowe wskazania do zastosowania chemioterapii to tylko wybrane zagadnienia zasługujące na szczególną uwagę. Artykuł przedstawia aktualne zalecenia dotyczące stosowania terapii antyandrogenowej (androgen deprivation therapy - ADT) w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Chociaż skutki stosowania deprywacji androgenowej w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego są znane od prawie 75 lat, nadal jest to główny sposób leczenia miejscowo zaawansowanego i przerzutowego raka stercza. Opracowanie analogów LHRH przez Schally'ego i Guillemina w XX wieku było ważnym dokonaniem, za który naukowcy otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 1977 roku [1]. Pomimo stosowania terapii deprywacji androgenów (androgen deprivation therapy - ADT) u znacznej części pacjentów następuje dalszy postęp choroby do postaci opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (castration resistant prostate cancer - CRPC), który w sposób nieunikniony prowadzi do śmierci pacjentów [2]. Naukowcy już od dłuższego czasu poszukują sposobów na wydłużenie okresu skuteczności terapii hormonalnej, zarówno przez połączenie ADT z zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią, jak i przez skojarzenie ADT z innymi lekami. Dwie ważne koncepcje mające na celu poprawę skuteczności leczenia hormonalnego obejmują: 1. utrzymywanie niskich, kastracyjnych stężeń testosteronu i 2. wczesne wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi jednocześnie ze stosowaniem ADT, zwłaszcza u chorych z „dużą masą guza”. Docelowe stężenie testosteronuStężenie testosteronu po kastracji chirurgicznej (kastracyjne stężenie testosteronu) początkowo było ustalone na poziomie <50 ng/dl [3], ale dzięki nowym technikom z wykorzystaniem zjawiska chemiluminescencji (chemiluminescence immunoassays) obecnie wiadomo, że średnie stężenie testosteronu, które można osiągnąć po kastracji chirurgicznej, wynosi około 15 ng/dl [4]. Liczne badania potwierdziły, że stężenie testosteronu u pacjentów osiągało wartości znacznie poniżej 50 ng/dl po zastosowaniu ADT [5, 6]. Chociaż niektórzy autorzy sugerują, że nowe kastracyjne stężenie testosteronu powinno wynosić <20 ng/dl (1 nmol/l) [7], wytyczne kliniczne większości towarzystw urologicznych/onkologicznych, jak Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (AUA), Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EAU), Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (ESMO), Narodowa Sieć Referencyjnych Ośrodków Onkologicznych (NCCN) nadal uznają kastracyjne stężenie testosteronu na poziomie <50 ng/dl (1,7 nmol/l). Ponadto analogi LHRH, np. tryptorelina, podawane pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego powodują osiągnięcie kastracyjnego stężenia testosteronu na poziomie ≤0,5 ng/ml u 97,5% chorych po 3 miesiącach leczenia [8]. Należy również zauważyć, że wyniki uzyskane w badaniu z zastosowaniem abirateronu (inhibitora syntezy testosteronu) w skojarzeniu z prednizonem sugerują, że możliwe jest dalsze obniżenie poziomu testosteronu do około 1 ng/dl [9]. Utrzymanie docelowego stężenia testosteronu za pomocą ADTOcena korzyści klinicznych wynikających z osiągnięcia niskiego poziomu testosteronu w surowicy podczas stosowania ADT została omówiona w wielu opracowaniach. Na przykład w jednym z badań przeprowadzonych przez J. Morote?a i wsp. [10] istniała znacząca różnica dotycząca średniego czasu przeżycia chorych w zależności od docelowych stężeń testosteronu (<20 ng/dl, 20-50 ng/dl i >50 ng/dl), co przedstawia rycina 1. Inny artykuł, opublikowany przez Perachino i wsp., wykazał, że stężenie testosteronu w surowicy uzyskane po 6 miesiącach od wdrożenia ADT koreluje z całkowitym czasem przeżycia [11]. W związku z tym zalecane jest regularne monitorowanie stężenia testosteronu u wszystkich chorych poddawanych ADT [12, 13].
Ostatnio opublikowane zostały pierwsze dane z badań prospektywnych, które potwierdzają korelację pomiędzy stężeniami testosteronu a przeżyciem swoistym dla raka (cancer-specific survival - CSS) i czasem do pojawienia się oporności na kastrację (CRPC). W opublikowanej przez L. Klotza analizie dotyczącej pacjentów, którzy byli poddawani ciągłej ADT z powodu wznowy biochemicznej po radioterapii połączonej lub też nie z zabiegiem chirurgicznym stwierdzono, że grupa pacjentów wykazująca stężenia testosteronu o wartościach nadiru <20 ng/dl charakteryzowała się znacznie mniejszym ryzykiem zgonu z powodu raka stercza i dłuższym czasem do rozwoju CRPC w porównaniu do pacjentów ze stężeniami testosteronu na poziomie 20-50 ng/dl i >50 ng/dl (HR 2,08 i HR 2,93 dla CSS oraz HR 1,62 i HR 1,90 do momentu pojawienia się CRPC) [14] (ryc. 2). Pacjenci z wyższym stężeniem testosteronu mieli krótszy średni okres od momentu wejścia choroby w fazę oporności na kastrację do momentu śmierci. Autorzy badania proponują częsty pomiar stężenia testosteronu u pacjentów poddawanych ADT w celu osiągnięcia i utrzymania niskiego stężenia testosteronu (<20 ng/dl), które okazało się korelować z lepszymi wynikami po zastosowaniu terapii hormonalnej.
Aktualne zalecenia dotyczące monitorowania stężenia testosteronu w surowicy krwiW 2010 roku europejski panel ekspertów pod przewodnictwem C. Schulmana przedstawił praktyczne zalecenia dotyczące pomiarów stężenia testosteronu [15]; u pacjentów, którzy rozpoczęli stosowanie ADT oznaczanie stężenia testosteronu należy przeprowadzać co trzy miesiące. Jeśli w pierwszych trzech pomiarach uzyskane stężenie wyniesie <50 ng/dl, dalsze oznaczanie testosteronu można przerwać lub zmniejszyć jego częstość. Pacjenci z poziomem testosteronu wyższym niż docelowe stężenie kastracyjne powinni być ściśle monitorowani. Jeśli poziom testosteronu pozostaje wysoki, a stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA) wzrasta, należy zmodyfikować leczenie. Natomiast modyfikacja leczenia może nie być konieczna, gdy poziom PSA jest niski i stabilny, nawet jeśli stężenie testosteronu przekracza poziom kastracyjny [15]. Najnowsze wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego zalecają, aby stężenie testosteronu oznaczyć cztery tygodnie po rozpoczęciu podawania agonisty LHRH w celu ustalenia wartości nadiru przed podaniem następnej dawki [16]. Kolejne oznaczenie zaleca się wykonać sześć miesięcy później w celu określenia, czy stężenie testosteronu utrzymuje się na poziomie kastracyjnym. Dobór leczenia i modyfikacje w oparciu o poziom stężenia testosteronu w surowicyInhibicja komórek gruczołu krokowego przez androgeny powoduje wzmożoną apoptozę [6]. Zależność ta stanowi podstawę uzasadniającą stosowanie ciągłej ADT. W związku z powyższym wiele towarzystw naukowych zaleca ciągłe stosowanie ADT. Opublikowane niedawno wytyczne ESMO wyraźnie zalecają stosowanie ADT jako „złotego standardu” w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego, które powinno być kontynuowane bezterminowo, tak aby utrzymać kastracyjne stężenie testosteronu <50 ng/dl. Jeśli następuje rozwój CRPC lub zachodzi dalsza progresja choroby, ADT powinna być kontynuowana jednocześnie z nowymi metodami leczenia [17, 18]. Jeśli nastąpi progresja CRPC, wytyczne EAU również zalecają ciągłe stosowanie ADT, chociaż zalecenia są do pewnego stopnia niejednoznaczne [19]. Dwa badania przeprowadzone wiele lat temu wykazały nieznacznie wydłużony czas przeżycia pacjentów poddawanych leczeniu drugiego lub trzeciego rzutu przy jednoczesnej ciągłej terapii agonistą LHRH [20, 21]. Należy zauważyć, że mimo braku odpowiednich danych z prospektywnych badań klinicznych, nawet niewielkie kliniczne korzyści z ciągłego stosowania ADT przekraczają potencjalne ryzyko związane z niepożądanymi skutkami leczenia. Fakt, że większość badań dotyczących nowych sposobów leczenia pacjentów z CRPC została przeprowadzona przy równoczesnym zachowaniu ADT sugeruje, iż najlepszą obecnie stosowaną praktyką jest kontynuowanie u tych pacjentów ADT przez czas nieokreślony [16]. Według wytycznych opublikowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (AUA) w 2014 roku decyzje dotyczące leczenia należy podejmować biorąc pod uwagę różnice w prezentacji klinicznej CRPC [22]. W przypadku braku przerzutów jedyną zalecaną metodą leczenia jest stosowanie ADT oraz uważne obserwowanie pacjenta. Gdy nastąpi progresja choroby - bezobjawowa lub objawowa - zalecane są różne sposoby leczenia zmian przerzutowych obejmujące podawanie między innymi enzalutamidu, abirateronu, sipuleucelu- T, docetakselu lub kabazytakselu równocześnie z ciągłą ADT [22]. Zmiany chorobowe o dużej objętości: implikacje leczeniaChociaż ADT pozostaje głównym sposobem leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, to pomimo udokumentowanej skuteczności u niektórych pacjentów (10-20%) dochodzi do rozwoju CRPC [23]. Ostatnio podjęto wiele prób opracowania nowych sposobów leczenia, które mogłyby spowodować opóźnienie w rozwoju CRPC. Podczas ostatnich kongresów Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej [24] oraz Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) [25], Christopher Sweeney przedstawił wyniki nowego leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego oraz podgrupy pacjentów ze „zmianami chorobowymi o dużej objętości”, które obejmowało jednoczesne stosowanie ADT z docetakselem w pierwszym rzucie leczenia. Leczenie chemo-hormonalne (skojarzenie kastracji farmakologicznej z chemioterapią) wydłużało czas całkowitego przeżycia, ale było stosowane tylko wtedy, gdy ADT nie przynosiła efektów [26]. W badaniu CHAARTED (randomizowane badanie mające na celu ocenę skuteczności skojarzenia kastracji farmakologicznej z chemioterapią w porównaniu z samodzielną hormonoterapią u chorych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego) 790 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ADT w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 podawanej co 3 tygodnie w sześciu cyklach w porównaniu do ADT w monoterapii. Czynnikiem różnicowania była tak zwana objętość zmiany chorobowej. Porównywano grupy pacjentów ze „zmianami chorobowymi o dużej objętości” z pacjentami ze „zmianami chorobowymi o małej objętości”; ?zmiany chorobowe o dużej objętości? zostały zdefiniowane jako przerzuty do narządów miąższowych i/lub cztery bądź więcej przerzutów do kości, w tym co najmniej jeden przerzut obecny w miejscach innych niż kręgosłup i miednica. Charakterystyki pacjentów w obu grupach były porównywalne. U większości pacjentów nie stosowano leczenia podstawowego (prostatektomii i/lub radioterapii) raka gruczołu krokowego. Dodanie docetakselu do ADT w leczeniu podstawowym spowodowało zauważalne przedłużenie całkowitego czasu przeżycia: 32,2 vs 49,2 miesięcy (p = 0,0003) (ryc. 3). Dłuższy był również czas do progresji klinicznej: 19,8 vs 32,7 miesięcy (p <0,0001), a także czas do momentu powstania CRPC: 14,7 vs 20,7 miesięcy (p <0,0001). Znacznie zwiększył się odsetek badanych, u których stężenie PSA wynosiło <0,2 ng/ml po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia (6,3% vs 15,5%; p = 0,0011). Umiarkowana toksyczność związana z dodaniem docetakselu objawiała się neutropenią (6%) oraz uszkodzeniem nerwów czuciowych i ruchowych (1%); jeden z 397 pacjentów zmarł z powodu toksyczności leczenia. Liczba zgonów z powodu raka gruczołu krokowego wyniosła 84 dla ADT w skojarzeniu z docetakselem i 112 dla ADT w monoterapii.
Wyniki tego badania wpłynęły na zalecenia dotyczące strategii leczenia raka gruczołu krokowego. Zastosowanie docetakselu razem z ADT w pierwszym rzucie leczenia (terapia chemo-hormonalna) znacznie poprawiło przeżywalność pacjentów ze „zmianami chorobowymi o dużej objętości”. Bieżące wytyczne NCCN i ASCO sugerują, aby u pacjentów z istotnymi oznakami i objawami choroby uogólnionej („zmiany chorobowe o dużej objętości”) uwzględnić chemioterapię z użyciem docetakselu oprócz podstawowej ADT [2, 18]. WnioskiBiorąc pod uwagę najnowsze doniesienia naukowe i zalecenia ESMO, stosowanie ADT jest obecnie uważane za „złoty standard” (backbone therapy) w leczeniu przerzutowego raka stercza i powinno być kontynuowane w trakcie trwania choroby. Ponadto stężenie testosteronu powinno być monitorowane w celu osiągnięcia i utrzymania poziomu kastracyjnego.
dr n. med. Roman Sosnowski Piśmiennictwo:
|
||||||||||||
