Przegląd Urologiczny 2015/1 (89) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2015/1 (89) > „Back bone therapy” w leczeniu...

„Back bone therapy” w leczeniu chorych na raka stercza opornego na wytrzebienie

Streszczenie

Leczenie hormonalne odgrywa podstawową rolę u chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Chociaż nie jest ono w stanie doprowadzić do wyleczenia, spowalnia rozwój PCa do czasu uniezależnienia się go od androgenów. Zwykle po upływie 18–24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia powstaje rak oporny na wytrzebienie (CRPC). Zidentyfikowano wiele mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska. Wewnątrzkomórkowa produkcja androgenów i aktywacja zmienionych receptorów androgenowych są jednymi z nich. Blokowanie tych mechanizmów za pośrednictwem odpowiednio arbirateronu i enzalutamidu stanowi jedną z niedawno przyjętych form leczenia chorych na CRPC. Do innych należy chemioterapia z wykorzystaniem docetakselu, immunoterapia czy stosowanie radioizotopów. Jest możliwe, że leczenie chorych na CRPC przyjmie formę leczenia celowanego, którego rodzaj będzie ustalany po identyfikacji mechanizmów prowadzących do progresji. Obecnie podstawę („back bone” – podstawa, kręgosłup) w leczeniu chorych na CRPC stanowi „klasyczne” leczenie hormonalne uzupełnione jedną z „nowszych” form leczenia.

Zasadniczym sposobem postępowania u chorych na zaawansowanego raka stercza jest leczenie hormonalne (androgen deprivation therapy – ADT). Jego historia sięga 1941 roku. W tym czasie Huggins i Hodges dowiedli, że rak stercza (prostate cancer – PCa) jest nowotworem zależnym od androgenów [1]. W latach 60. ubiegłego wieku badacze z trzech niezależnych grup (Anderson, Bruchovsky, Mainwaring) opisali strukturę receptora androgenowego (androgen receptor – AR). Budowę gonadoliberyny (luteinising hormone releasing hormone – LHRH), hormonu uwalniającego w przysadce gonadotropiny przedstawił w 1971 roku Andrew Schally [2]. Stosowanie antyandrogenów prowadzących do zablokowania ARs i analogów bądź antagonisty LHRH powodujących obniżenie stężenia testosteronu w surowicy stanowią uznane metody ADT. Jednoczasowe podawanie antyandrogenów i leków zmniejszających stężenie testosteronu w surowicy poprzez zmniejszenie uwalniania LHRH nazywane jest maksymalną blokadą androgenową (MAB). Niestety ADT nie jest w stanie doprowadzić do wyleczenia raka stercza, jednak może szybko spowodować wybitne zmniejszenie masy guza pierwotnego i przerzutów oraz spowolnić rozwój PCa do czasu uniezależnienia się go od androgenów [3]. Niemniej, po upływie średnio 18–24 miesięcy dochodzi do progresji PCa. Mechanizmy leżące u jej podstaw są złożone i opierają się na dwóch założeniach: 1) selekcji i następnie proliferacji istniejących pierwotnie klonów komórek androgenoniezależnych, które nie ulegają apoptozie w środowisku pozbawionym androgenów i/lub 2) ewolucji, dzięki której dochodzi do zmian w ekspresji wielu genów pozwalających komórce pierwotnie androgenozależnej przetrwać podczas leczenia hormonalnego. U podstaw tych założeń leży pierwotna różnorodność komórek raka stercza, które po rozpoczęciu leczenia hormonalnego zachowują się odmiennie. Wynikać to może albo z początkowej wieloogniskowości PCa i różnorodności jego komórek, albo z adaptacji komórek do zmieniających się warunków środowiska bądź z braku stabilności genetycznej guza. Niezależnie od mechanizmów prowadzących do uniezależnienia się PCa od androgenów warunkującego pojawienie się progresji nowotworu w toku skutecznego leczenia hormonalnego, rak tego rodzaju nazywany jest rakiem opornym na wytrzebienie (castration resistant prostate cancer – CRPC). Wykazano, że czas od wszczęcia ADT do wystąpienia CRPC u chorych, u których stężenie testosteronu w surowicy (serum testosterone – sT) w toku ADT wynosi <32 ng/dL jest dłuższy niż u chorych, u których sT nie obniża się do tej wartości [4]. Ponadto wykazano, że MAB wiąże się wprawdzie z wydłużeniem przeżycia chorych na PCa, ale ta korzyść wynikająca z podawania antyandrogenów jest niewielka i staje się widoczna dopiero po upływie 5 lat od rozpoczęcia leczenia, przy czym odsetek działań niepożądanych wynikających z uzupełnienia ADT lekami blokującymi ARs jest wyraźnie większy [5]. Jednak podawanie samych antyandrogenów jest mniej skuteczne od leczenia opartego jedynie na podawaniu analogu LHRH lub orchiektomii u chorych na PCa z przerzutami [6].

Niedawno opublikowano wyniki badania wieloośrodkowego, którego celem było poznanie stosowanych przez urologów i onkologów metod postępowania z chorymi na zaawansowanego PCa leczonych w pięciu krajach europejskich: Francji, Niemczech, Włoszech, Hiszpanii i w Wielkiej Brytanii [7]. U 1405 (40%) spośród tych chorych występował CRPC. Przerzuty wykryto u 1119 (79,6%) z nich, przy czym najczęściej umiejscowione były w kościach (78%), wątrobie (37%) i płucach (30%). Jedynie co dziesiąty (12%) urolog i co dwudziesty (6%) onkolog ocenił sT w toku ADT. Większość lekarzy (72%) zastosowała chemioterapię w przebiegu CRPC, przy czym jedynie co trzeci kontynuował ADT – takie postępowanie było najpowszechniejsze w Wielkiej Brytanii.

Według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU Guidelines 2014) [8] do identyfikowania CRPC wykorzystuje się dwa odmienne kryteria świadczące o progresji PCa podczas ADT: kryterium biochemiczne oraz kryterium oparte na badaniach obrazowych. Według pierwszego z nich CRPC należy rozpoznać wtedy, gdy w warunkach „kastracyjnego” stężenia testosteronu w surowicy (sT <50 ng/mL lub 1,7 nmol/L) dochodzi do systematycznego zwiększenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (prostate specific antigen – PSA) w surowicy (serum PSA – sPSA) oznaczonego podczas ADT trzykrotnie w odstępach tygodniowych, jeśli wzrost sPSA w dwóch z nich wynosi co najmniej 50% stężenia najmniejszego (nadir PSA), które wystąpiło w czasie ADT przy sPSA >2,0 ng/mL. Według drugiego kryterium o progresji PCa świadczy pojawienie się co najmniej dwóch przerzutów kostnych widocznych na scyntygramach kości lub – zgodnie z RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [9] – powiększenie zmian przerzutowych stwierdzonych wcześniej w tkankach miękkich. W 2004 roku opublikowano wyniki badania, w którym wykazano, że chorzy na CRPC otrzymujący docetaksel żyją dłużej niż ci, którym podawano mitoksantron [10]. Badanie to uznano za przełomowe, ponieważ po raz pierwszy wykazano na jego podstawie, że istnieje leczenie chorych na CRPC, które wpływa korzystnie na ich przeżycie. Należy przy tym podkreślić, że u chorych leczonych docetakselem nieprzerwanie stosowano wszczęte wcześniej leczenie hormonalne.

Przed laty podejmowano próby stosowania stymulacji androgenowej u chorych poddanych pierwotnie orchiektomii, których wskutek progresji PCa poddawano chemioterapii. Okazało się, że wyniki w grupie mężczyzn, którym podawano androgeny, były gorsze od wyników obserwowanych u chorych objętych jedynie chemioterapią systemową [11]. Mediana przeżycia w obu grupach wyniosła odpowiednio 10 i 15 miesięcy. Na podstawie innej analizy, którą objęto dane 341 chorych na CRPC pochodzące z 4 prób klinicznych wykazano, że zaprzestanie leczenia hormonalnego w toku progresji PCa opornego na wytrzebienie wiąże się z gorszym przeżyciem, przy czym stwierdzono, że znaczenie rokownicze pod tym względem okazały się mieć: zaprzestanie ADT, utrata masy ciała, wiek oraz stan ogólny (performance status) chorego, a także umiejscowienie przerzutów (dominujące w tkankach miękkich vs dominujące w kościach) [12].

Badania ostatnich lat wykazały, że androgeny odgrywają jedną z podstawowych ról w pobudzaniu proliferacji komórek CRPC. Wyrazem progresji PCa podczas ADT może być przecież wzrost sPSA. Ekspresja genu kodującego PSA jest bezpośrednio zależna od aktywności receptorów androgenowych. W różnych modelach CRPC wykazano zwiększony poziom ekspresji ARs [13]. Wytrzebienie farmakologiczne przyczynia się do zmniejszenia zawartości androgenów w tkance o 75% oraz do ekspresji niektórych genów regulowanych przez androgeny (np. NDRG1, FKBP5 i TMPRSS2). ADT nie hamuje konsekwentnie i w taki sam sposób ekspresji wielu genów zależnych od androgenów. Suboptymalna supresja androgenów w guzie wywołuje zmiany adaptacyjne pozwalające na przeżycie komórek PCa w środowisku ubogim w androgeny [14]. Na początku tego opracowania wspomniano o dwóch zasadniczych procesach prowadzących do powstawania CRPC: selekcji i ewolucji. Ich podstawę stanowi wiele procesów komórkowych, dzięki którym dochodzi do progresji raka stercza mimo stosowania antyandrogenów lub mimo wyeliminowania androgenów. Niektóre z nich zależą od obecności receptorów androgenowych.

Wewnątrzkomórkowa synteza androgenów

Warto podkreślić, że wykazano, iż komórki raka stercza mogą same być źródłem androgenów dla siebie [15]. Koh i wsp. udowodnili, że komórki raka stercza, oprócz katalizowania przemian androgenów nadnerczowych do dihydrotestosteronu (DHT) będącego metabolitem T znacznie od niego aktywniejszym biologicznie, są w stanie syntetyzować androgeny z cholesterolu. Dlatego małe stężenie testosteronu występujące w surowicy podczas ADT wcale nie musi odzwierciedlać stężenia T w obrębie komórki. Niedawno oceniono zawartość T w prawidłowych komórkach stercza, w komórkach PCa wrażliwych na leczenie hormonalne oraz w komórkach CRPC [16]. Okazało się, że stężenie T w tych ostatnich było istotnie większe niż w komórkach PCa i CRPC. Zidentyfikowano szereg enzymów odpowiedzialnych za syntezę androgenów. Wśród nich enzymem, którego ekspresja w komórkach CRPC była największa, okazała się 17α hydroksylaza. Przed dwoma laty opublikowano wyniki dużego badania przeprowadzonego z randomizacją, w którym chorym na CRPC uprzednio poddanym chemioterapii docetakselem podawano placebo lub abirateron blokujący aktywność wymienionego enzymu, przy czym u wszystkich utrzymano ADT [17]. Na podstawie tego badania wykazano, że mediana przeżycia chorych otrzymujących abirateron była o 4,6 miesięcy dłuższa od mediany przeżycia tych, którym podawano placebo. Obecnie trwają badania nad innymi inhibitorami enzymów katalizujących przemiany androgenów, takimi jak Orteronel (TAK– 700), Galeteron (TOK–001), VT–464, ASP9521. Z niecierpliwością czekamy na wyniki.

Inne mechanizmy zależne od receptorów androgenowych

Zwiększona wrażliwość ARs jest kolejnym mechanizmem pozwalającym komórkom PCa „wyłamać się” spod wpływu ADT. Stwierdzono, że stężenie testosteronu niezbędne do wywołania podziału komórek raka jest czterokrotnie mniejsze dla komórek androgenoniezależnych niż dla komórek androgenozależnych [18]. Ponadto wykazano, że komórki PCa, który ulega progresji, zawierają więcej ARs charakteryzujących się dużą stabilnością. Aktywacja ARs przez związki inne niż androgeny (estrogeny, antyandrogeny niesteroidowe) może również przyczyniać się do progresji PCa podczas ADT [19]. Ta „dziwna” stymulacja wynika z punktowych mutacji w obrębie genu kodującego AR prowadzących do zmiany charakterystyki tych receptorów, czyniąc je mniej swoistymi i chociaż obecność mutacji AR trudno jest zaobserwować w obrębie komórek PCa niepoddanego wcześniej leczeniu hormonalnemu (hormone–naive PCa), są one powszechne w komórkach androgenoniezależnych [20].

Białka, które łączą się z AR i regulują ich aktywność, określa się mianem koaktywatorów. Mogą one wzmocnić ekspresję genów zależnych od AR lub zmniejszyć powinowactwo ARs do androgenów, pozwalając tym samym na aktywację ARs przez związki inne niż androgeny. Wykazano na przykład, że białko Ara70 zwiększa 10–krotnie zdolność ARs do pobudzania ekspresji genów zależnych od tego białka i może być odpowiedzialne za zmianę swoistości ARs, w wyniku której stają się one wrażliwe na antyandrogeny [21].

W ostatnim czasie przedstawiono wyniki badania przeprowadzonego z randomizacją dotyczącego nowego antyandrogenu MDV 3100 (enzalutamid) [22]. MDV 3100 bardzo silnie hamuje aktywność ARs w komórce CRPC. Wykazano, że podanie enzalutamidu chorym na CRPC objętym nieprzerwaną ADT, u których mimo stosowania docetakselu doszło do progresji, prowadzi do wydłużenia ich przeżycia w porównaniu z przeżyciem chorych, u których zamiast enzalutamidu stosowano placebo. Trwają prace nad innymi antyandrogenami, np. ARN–509, EPI–001 (blokuje warianty AR, które nie mają domeny wiążącej ligand), AZD3514, EZN–4176 (promuje rozkład mRNA ARs) i ODM–201. Niedawno amerykańska FDA (Food and Drug Administration) zaakceptowała kilka nowych form leczenia chorych na CRPC. Są nimi Abirateron (Zytiga), Sipuleucel– T (Provenge), Kabazytaksel (Jevtana), Enzalutamid (Xtandil) i Rad–223 (Xofigo). Trwają prace nad wieloma preparatami wysoce różniącymi się mechanizmem działania/lub o różnorodnych mechanizmach działania, np. Kabozantynib (inhibitor receptora dla kinaz tyrozynowych), Prostvac (forma immunoterapii), Tasquinimod (inhibitor neoangiogenezy). Niemniej, w zaleceniach wielu towarzystw naukowych zwraca się uwagę na potrzebę kontynuowania ADT, mimo iż w jej toku obserwuje się progresję PCa. Taką formę postępowania nazywa się „backbone therapy” (backbone = kręgosłup, podstawa), na której tle stosuje się nowo powstające formy leczenia. Trwają badania dotyczące analogów LHRH stosowanych jako „backbone therapy”. Według jednego z nich (http://www.cancer. gov/newscenter/newsfromnci/2013/E3805) wyniki podawania chemioterapii wraz z leczeniem hormonalnym u mężczyzn, u których stwierdza się przerzuty PCa, są lepsze niż u tych, którzy otrzymują wyłącznie ADT. Przeżycie 3–letnie chorych objętych tym badaniem wyniosło odpowiednio 69% i 52,5%.

„Backbone therapy” z zastosowaniem analogów LHRH pozostaje podstawową formą leczenia chorych na zaawansowanego raka stercza. Niedługo leczenie stanie się bardziej „zindywidualizowane” wraz z wprowadzeniem do użycia nowych preparatów i często będzie miało charakter wielolekowy. Identyfikacja mechanizmów odpowiedzialnych za progresję PCa u poszczególnych chorych ułatwi wybór odpowiedniego sposobu postępowania bądź umożliwi jego zmianę w odpowiednim momencie przebiegu PCa.

dr hab. n. med.Jakub Dobruch
prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka
10. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Bydgoszczy


Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

Piśmiennictwo

  • Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293–297
  • Schally AV, Arimura A, Baba Y, Nair RM, Matsuo H, Redding TW, Debeljuk L. Isolation and properties of the FSH and LH–releasing hormone. Biochem Biophys Res Commun 1971; 43: 393–9.
  • Denis L. Prostate cancer. Primary hormonal treatment. Cancer 1993; 71: 1050–1058.
  • Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E, Raventós CX, Cecchini L, Catalán R. Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol 2007; 178: 1290–1295.
  • Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2000; 355: 1491–8.
  • Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ. Single–therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta–analysis. Ann Intern Med 2000; 132: 566–77.
  • Sternberg CN, Baskin–Bey ES, Watson M, Worsfold A, Rider A, Tombal B. Treatment patterns and characteristics of European patients with castration–resistant prostate cancer. BMC Urol 2013; 13:58–64.
  • Mottet N, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. Guidelines on prostate cancer. EAU 2014, pp: 154–164.
  • Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228–47.
  • Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Théodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–12.
  • Manni A, Bartholomew M, Caplan R, et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcome. J Clin Oncol 1988; 6:1456–66.
  • Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormone–refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11:2167–72.
  • Chen CD, Welsbie DS., Tran C i inni: Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med. 2004; 10; 33–39.
  • Mostaghel EA1, Page ST, Lin DW, Fazli L, Coleman IM, True LD, Knudsen B, Hess DL, Nelson CC, Matsumoto AM, Bremner WJ, Gleave ME, Nelson PS. Intraprostatic androgens and androgen–regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration–resistant prostate cancer. Cancer Res 2007; 67:5033–41.
  • Koh E, Kanaya J, Namiki M: Adrenal steroids in human prostatic cancer cell lines. Arch Androl 2001; 46; 117–125.
  • Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, Hess DL, Kalhorn TF, Higano CS, True LD, Nelson PS. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration–resistant tumor growth. Cancer Res 2008; 68: 4447–54.
  • Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, Staffurth JN, North S, Vogelzang NJ, Saad F, Mainwaring P, Harland S, Goodman OB Jr, Sternberg CN, Li JH, Kheoh T, Haqq CM, de Bono JS; COU–AA–301 Investigators. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration–resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU–AA–301 randomised, double–blind, placebo–controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):983–92.
  • Gregory CW, Johnson RT Jr, Mohler JL, French FS, Wilson EM: Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001; 61; 2892–2898.
  • Feldman BJ, Feldman D: The development of androgenindependent prostate cancer. Nat Rev Cancer 2001; 1; 34–45.
  • Marcelli M, Ittmann M, Mariani S i inni: Androgen receptor mutations in prostate cancer. Cancer Res 2000; 60; 944–949.
  • Miyamoto H, Yeh S, Wilding G, Chang C: Promotion of agonist activity of antiandrogens by the androgen receptor coactivator, ARA70, in human prostate cancer DU145 cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95; 7379–7384.
  • Saad F. Evidence for the efficacy of enzalutamide in postchemotherapy metastatic castrate–resistant prostate cancer. Ther Adv Urol 2013; 5: 201–10.