Krytyczna ocena własnego schematu biopsji "mappingowej" stercza u mężczyzn, u których podejrzenie raka stanowi jedynie podwyższenie stężenia PSA w surowicy

Streszczenie

Wprowadzenie
Analiza wielu prac dotyczących biopsji „mappingowych” wykazała spadek wykrywalności PCa (zmniejszenie odsetka „dodatnich” ^TRUScoreBx) występujący wraz ze wzrostem objętości stercza. Jest to najczęściej tłumaczone zwiększeniem s.PSA przypadającym na wzrost objętości gruczolaka stercza, nie zaś zmniejszeniem dokładności „mappingu” - błąd biopsji (sampling error). Moim celem było zbadanie wpływu gęstości biopsji stercza na wykrywalność PCa.

Materiał i metoda
116 kolejnych mężczyzn poddano biopsji „mappingowej” z powodu wzrostu stężenia PSA nieprzekraczającego jednak 10 ng/ml (2,5 ng/ml< PSA<10 ng/ml, DRE(-), TRUS(-)). U chorych zgłaszających się pierwszorazowo do biopsji jedynie z powodu wzrostu s. PSA wykonywano biopsję „mappingową”. Wraz ze wzrostem wymiarów powierzchni tylnej stercza (W - szerokości, L - długości) wykonywano jeden z 4 schematów biopsji zawierający od 10 do 16 wkłuć. Gęstość biopsji (^TRUScoreBxD) obliczono w odniesieniu do pola powierzchni „odbytniczej” (tylnej) stercza jako stosunek liczby pobranych rdzeni tkankowych do pola powierzchni tylnej stercza. Do analizy wpływu gęstości biopsji na wykrywalność raka zastosowano model regresji logitowej. PCa wykryto u 32 mężczyzn (28%).

Wnioski Utrzymanie gęstości biopsji powyżej 0,73 rdzenia tkankowego na 1 cm² powierzchni tylnej stercza powoduje zwiększenie szansy wykrycia raka prawie 4-krotnie (x 3,98) w porównaniu z gęstością biopsji mniejszą niż 0,59 rdzenia tkankowego na 1 cm². Wprowadzenie terminu „gęstość” pozwala ocenić jakość przeprowadzonej biopsji „mappingowej” stercza.

Wprowadzenie

Skuteczność diagnostyczna biopsji „mappingowej” stercza mimo wciąż ulepszanych schematów nie jest satysfakcjonująca. Na podstawie wielu badań zapoczątkowanych przez Hodge’a i jego koncepcji biopsji „mappingowej” [1] wykazano, że zwiększenie liczby wycinków w ramach „mappingowej” ^TRUScoreBx oraz dostosowanie jej do objętości stercza przyczynia się do zwiększenia liczby rozpoznań PCa [2]. Kolejni autorzy proponowali własne schematy ^TRUScoreBx różniące się liczbą pobieranych rdzeni tkankowych, ich lokalizacją oraz wartością diagnostyczną (dodatnią wartością przepowiadającą) [2-9] (tab. 1 i 2).

Wielość zaproponowanych schematów „mappingowej” ^TRUScoreBx świadczy, że żaden z nich nie jest w pełni zadowalający, a dodatnia wartość przepowiadająca biopsji jest wciąż niska.

Jak dotąd autorzy częściej tłumaczą ujemny wynik biopsji „mappingowej” wzrostem stężenia PSA spowodowanym rozrostem gruczolaka (BPH) niż niedokładnością biopsji (sampling error) [16, 17]. Równolegle proponują jednak zwiększenie liczby pobieranych rdzeni tkankowych, jeżeli objętość stercza przekracza 45-50 cm³. Przyjmując, że wynik biopsji jest ujemny, bo powodem wzrostu s.PSA jest rozrost gruczolaka (BPH), zwiększanie rozległości biopsji wydaje się niekonsekwencją. Jeżeli natomiast utrzymuje się podejrzenie raka stercza, mimo ujemnego wyniku biopsji oraz wzrostu wymiarów stercza, to nasuwa się pytanie, czy liczba pobranych rdzeni tkankowych była wystarczająca. Zagadnienie jakości „mappingu” stercza jest istotą tego badania. Głównymi obszarami pobrania wycinków są te, w których występuje większość ognisk PCa: strefa obwodowa, okolica przypodstawna i tzw. rogi przednie (anterior horns) oraz okolica okołowierzchołkowa (ryc. 1) [3, 18].

Tabela 1	Dodatnia wartość przepowiadająca (PPV) biopsji „mappingowych” w zależności od liczby i umiejscowienia pobieranych rdzeni tkankowych

Rycina 1	Miejsca najczęstszego występowania PCa; kolorem zielonym zaznaczono tzw. rogi przednie, kolorem żółtym - okolicę okołowierzchołkową, kolorem niebieskim - przypodstawną część strefy obwodowej, kolorem czerwonym - sposób prowadzenia igły tru-cut; TZ - strefa przejściowa, PZ - strefa obwodowa, AS - spoidło przednie, CZ - strefa środkowa, U - cewka moczowa, DE - przewody wytryskowe

Tabela 2	Przykłady schematów wielomiejscowej biopsji „mappingowej” stercza wykonanej pod kontrolą ultrasonografii przezodbytniczej, opracowanych przez różnych autorów

W niniejszej pracy określano jakość „mappingu” jako liczbę pobranych rdzeni tkankowych przypadającą na jednostkę pola powierzchni tylnej stercza oraz porównywano tę liczbę z wykrywalnością PCa. Pole powierzchni tylnej stercza wyznaczają dwa wymiary stercza: długość - L i szerokość - W. Oba są zasadniczymi wykładnikami wielkości obszaru zajmowanego przez strefę obwodową stercza. Pominięto trzeci wymiar stercza - wysokość (H). Zależy on bowiem głównie od stopnia powiększenia stref środkowej i przejściowej, które na ogół nie zawierają utkania PCa u większości mężczyzn kwalifikowanych do „mappingowej” ^TRUScoreBx jedynie z powodu podwyższenia s.PSA. Wydaje się zatem, że wielkość tego wymiaru nie powinna wpływać na określenie liczby wycinków.

Cel pracy

Materiał i metoda

Badaniem objęto 116 „kolejnych” mężczyzn w wieku od 51 do 84 lat (średnia = 65,4 lat), u których jedynym wskazaniem do wielomiejscowej ^TRUScoreBx było podwyższenie s.PSA . Badano chorych, którzy w badaniu DRE oraz TRUS nie wykazywali podejrzeń w kierunku PCa, a stężenie PSA było większe niż 2,5 ng/ml, nie przekraczało jednak 10 ng/ml. Średnie stężenie PSA wyniosło 7,03 ng/ml i mieściło się w zakresie od 2,74 do 9,93 ng/ml. Gęstość PSA wahała się w granicach 0,04-1,83 ng/ml/cm³, przyjmując średnią wartość 0,17 ng/ml/cm³. Wraz ze wzrostem wymiarów stercza obliczonych w TRUS (W - szerokość, L - długość) wykonywano jeden z czterech schematów biopsji zawierający od 10 do 16 wkłuć (ryc. 2). Gęstość biopsji (^TRUScoreBxD) obliczono w odniesieniu do pola powierzchni „odbytniczej” (tylnej) stercza jako stosunek liczby pobranych rdzeni tkankowych do pola powierzchni tylnej stercza. Pole powierzchni tylnej stercza przyrównano do elipsy. Stąd gęstość biopsji obliczono ze wzoru: liczba pobranych rdzeni dzielona

Rycina 2	Liczby i umiejscowienie rdzeni tkankowych pobieranych w ramach wielomiejscowej biopsji stercza pod kontrolą ultrasonografii przezodbytniczej. Kolorem czerwonym oznaczono typowy schemat biopsji sekstantowej

Do analizy wpływu gęstości biopsji na wykrywalność raka zastosowano model regresji logitowej. Dla celów analizy regresji zmienną ciągłą skategoryzowano. Punkty odcięcia wyznaczono arbitralnie tak, aby uzyskać kategorie równoliczne. Kategoryzacja gęstości biopsji jako zmiennej ciągłej pozwoliła uniknąć liniowego charakteru zależności. Wprowadzono 3 równoliczne przedziały, ponieważ taka ich liczba jest najmniejszą liczbą pozwalającą zaobserwować inną zależność niż liniowa (zależność między „wykrywalnością” PCa i gęstością biopsji), a jednocześnie umożliwia uzyskanie największej czułości statystycznej.

Wyniki

PCa wykryto u 32 mężczyzn (28%). Rozkład mężczyzn poddanych biopsji według kolejnych schematów, liczbę, odsetek wykrytych PCa oraz gęstość biopsji przedstawia tabela 3. Stwierdzono statystycznie istotną dodatnią zależność szansy wykrycia raka od gęstości biopsji. Szansa wykrycia PCa rośnie wraz ze wzrostem gęstości biopsji. Szansa wykrycia raka dla kwartyla mężczyzn o najwyższej gęstościach biopsji okazała się 3,98 (p=0,003) razy większa niż dla kwartyla mężczyzn, u których gęstość biopsji była najmniejsza. W tabeli 4 zamieszczono parametry przyjętego modelu regresji logitowej wraz z 95% przedziałem ufności.

Tabela 3	Rozkład badanych poddanych kolejnym schematom biopsji, liczba i odsetek wykrytych PCa, gęstość biopsji

Tabela 4	Parametry przyjętego modelu regresji logitowej

Rycina 3	Zależność szansy wykrycia PCa od gęstości biopsji

Dyskusja

Próbą rozstrzygnięcia zależności między wielkością stercza i adekwatną dla niej liczbą rdzeni tkankowych było wprowadzenie przeze mnie szczególnego miernika, który nazwałem „gęstością biopsji”. Przed podjęciem analizy badań mających na celu określenie praktycznego znaczenia tego miernika chcę podkreślić wyraźnie, że nie traktuję tych badań jako podstawy do definitywnego określenia „optymalnych wzorców” ^TRUScoreBx, które można by proponować do powszechnego stosowania. Opracowując projekt niniejszego studium, zamierzałem jedynie sprawdzić, czy koncepcja, która legła u jego podstaw, jest słuszna. Jej istotą - którą szczegółowo wyjaśniłem wcześniej - jest założenie, że liczba rdzeni tkankowych pobieranych w ramach wielomiejscowej ^TRUScoreBx w przypadku podejrzenia raka stercza o zaawansowaniu T1c powinna być dostosowana do rozległości i ukształtowania strefy obwodowej gruczołu krokowego. Dlatego za podstawę podziału materiału klinicznego na grupy przyjąłem tylko dwa wymiary stercza: poprzeczny (szerokość - W) i podłużny (długość - L), a pominąłem wymiar przednio-tylny (wysokość - H). Założyłem przy tym, że wymiary te (W i L) najlepiej odzwierciedlają rozległość strefy obwodowej stercza. Uzasadnienie pominięcia wysokości stercza jako przesłanki warunkującej liczbę pobieranych rdzeni tkankowych - wobec tego, że do powstania ogniska lub ognisk pierwotnych PCa dochodzi najczęściej w obrębie strefy obwodowej, a izolowany rak strefy przejściowej lub/i środkowej stercza identyfikowany jest tylko u 2% chorych na ten nowotwór [19] - wydaje się mieć racjonalne podstawy; zatem miernikiem odniesienia dla kalkulowania liczby rdzeni tkankowych pobieranych z gruczołu krokowego powinna być wielkość tylnej powierzchni stercza, a nie jego objętość. Jeśli rdzenie tkankowe nie obejmą stref przejściowej i środkowej, „wykrywalność” PCa najprawdopodobniej nie zmniejszy się. W przypadku wzrostu szerokości i długości stercza zwiększa się liczba „kolumn” i „wierszy” („rzędów”) pobieranych rdzeni w kolejnych, zaproponowanych przeze mnie schematach biopsji. Aby równomiernie „bioptować” strefę obwodową stercza, postanowiono rozpoczynać „mapping” od zewnątrz (od obwodu stercza), tzn. od okolicy podtorebkowej i stopniowo przesuwać (pogłębiać) miejsca pobrań w kierunku strefy przejściowej, w której częstość występowania raka jest znacznie mniejsza [20]. Taki sposób pobierania rdzeni tkankowych wykonywanego w projekcji podłużnej zapewnia uzyskanie tkanki ze strefy obwodowej, a kolejne „kolumny” rdzeni tkankowych pobierane bardziej przyśrodkowo przybliżają się do planu przestrzałkowego (parasagittal plane), gdzie u części mężczyzn rdzeń tkankowy może objąć tkankę strefy przejściowej (grubość strefy obwodowej w tym miejscu bywa niewielka). Przyjęcie do praktyki klinicznej „mappingu”, w którym stała gęstość biopsji wynosiłaby >0,73 rdzenia/cm² , zapewniłoby zapewne zwiększenie „wykrywalności” PCa oraz przyczyniłoby się do zmniejszenia i skategoryzowania tzw. błędu biopsji (sampling error). Wdrożenie takiej zasady wymagałoby zwiększenia liczby pobieranych rdzeni w każdej grupie badanych. W grupie I pobierano zgodnie z przyjętym schematem 8 rdzeni, średnie pole powierzchni tylnej stercza wynosiło 15,4 cm², zatem aby gęstość biopsji przekraczała 0,73/cm² , należałoby pobierać nie mniej niż 11 rdzeni (0,73 x 15,4 = 11,24). Należne liczby średnie wycinków pobieranych w poszczególnych grupach mężczyzn prezentuje tabela 5. Mnogość rdzeni tkankowych pobieranych zgodnie z opracowanymi przeze mnie założeniami, a zwłaszcza estymacja teoretyczna stopnia zwiększenia liczb wycinków, który należałoby zapewnić w celu uzyskania poprawy „wykrywalności” raka, skłania do podjęcia rozważań na temat zaproponowanej niedawno „biopsji saturacyjnej”, choć biopsje wykonane według schematów zaproponowanych przeze mnie są dalekie od spełnienia kryteriów biopsji o wspomnianym charakterze. Otóż, skrajnym przejawem dążenia do zwiększenia liczby rdzeni tkankowych pobieranych w ramach ^TRUScoreBx jest zaproponowanie przed niespełna 10 laty tzw. biopsji saturacyjnej (saturation biopsy) [21-24] polegającej na pobraniu bardzo dużej liczby rdzeni tkankowych z gruczołu krokowego. Biopsję tego rodzaju, znacznie bardziej inwazyjną od biopsji mniej rozległych, proponowano wykonywać w przypadku ujemnego wyniku pierwszej biopsji, bowiem stosowanie jej pierwszorazowo [25] nie zwiększa prawdopodobieństwa wykrycia PCa [26, 27]. Ostatecznie biopsję saturacyjną uznaje się za sposób mający zastosowanie w przypadku podejrzenia PCa, które utrzymuje się po „ujemnej” biopsji wielomiejscowej [28].

Biorąc pod uwagę przedstawione wyżej kalkulacje liczby rdzeni tkankowych pobieranych w ramach wielomiejscowej ^TRUScoreBx, jeśli wykonuje się ją jedynie z powodu podwyższenia s.PSA, a także uwzględniwszy uwagi na temat biopsji saturacyjnej, należałoby postulować wyznaczenie wielkości referencyjnych gęstości biopsji. Prawdopodobnie należałoby przyjąć inne wielkości (rosnące) dla biopsji pierwszej, drugiej oraz kolejnych. Kolejnym, nie mniej istotnym elementem do wykonania ^TRUScoreBx jest wybór miejsc, z których należy pobrać wycinki ze stercza. Samo przesunięcie linii biopsji sekstantowej (dwurzędowej) z planu przystrzałkowego na bardziej boczny przyczynia się do zwiększenia „wykrywalności” PCa o 8% [29]. Ponadto udowodniono częstsze występowanie PCa w obszarach bocznych strefy obwodowej, a szczególnie w jej „rogach przednich”, podstawie oraz okolicy przywierzchołkowej [18]. Dlatego w badanych przeze mnie schematach biopsji uwzględniłem równomierny „mapping” tych obszarów, zwłaszcza obszarów bocznych i zdecydowałem o zwiększaniu liczby pobieranych rdzeni tkankowych ze strefy obwodowej wraz ze wzrostem szerokości i długości stercza.

Tabela 5	Liczby rdzeni tkankowych, które należałoby pobrać, aby zapewnić zwiększenie „wykrywalności” raka na podstawie wielomiejscowej biopsji rdzeniowej stercza przeprowadzonej z zachowaniem gęstości powierzchniowej tylnej biopsji na poziomie 0,73 rdzenia/cm2

Wnioski

Nowo wprowadzony wyznacznik liczby wycinków, które należy pobrać ze stercza w ramach wielomiejscowej biopsji rdzeniowej wykonanej pod kontrolą ultrasonografii przezodbytniczej wykonanej jedynie z powodu podwyższenia stężenia PSA całkowitego w surowicy - tj. gęstość biopsji - pozwala prowadzić „mapping” stercza ze stałą dokładnością bez względu na wielkość gruczołu krokowego poddanego biopsji.

Utrzymanie gęstości biopsji powyżej 0,73 rdzenia tkankowego na 1 cm² powierzchni tylnej stercza zwiększa szansę wykrycia raka prawie 4-krotnie (x 3,98) w porównaniu z gęstością biopsji mniejszą niż 0,59 rdzenia tkankowego na 1 cm².

Tabela 5	Liczby rdzeni tkankowych, które należałoby pobrać, aby zapewnić zwiększenie „wykrywalności” raka na podstawie wielomiejscowej biopsji rdzeniowej stercza przeprowadzonej z zachowaniem gęstości powierzchniowej tylnej biopsji na poziomie 0,73 rdzenia/cm2

dr n. med. Stanisław Szempliński I Zespół Dydaktyki Urologicznej
Klinika Urologii CMKP
Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie