Przegląd Urologiczny 2017/3 (103) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2017/3 (103) > Historia rozwoju terapii fagowej w Polsce

Historia rozwoju terapii fagowej w Polsce

Część 2

Pierwsze polskie doniesienie naukowe o zastosowaniu bakteriofagów w terapii bakteryjnej czerwonki jelitowej pochodzi z roku 1923 [1]. W 2005 roku otwarto we Wrocławiu pierwsze w Unii Europejskiej centrum terapii fagowej, prowadzące leczenie eksperymentalne zgodnie z aktualnymi standardami [2].

Odkrycie bakteriofagów niezależnie przez angielskiego bakteriologa Fredericka Tworta w 1915 roku i kanadyjskiego mikrobiologa urodzonego we Francji Félixa d`Hérelle`a w roku 1917 przyniosło nadzieję na uratowanie wielu chorych z ciężkimi infekcjami bakteryjnymi, dla których nie było ratunku w erze przedantybiotykowej [3, 4]. Félix d`Hérelle jako pierwszy użył fagów do leczenia ludzi. W 1919 roku w paryskim Hospital des Enfants Malades podał 12-letniemu chłopcu z czerwonką fagi wyizolowane z kału żołnierzy, którymi zajmował się wcześniej w Instytucie Pasteura [5]. W 1921 roku Bruynoghe i Maisin opublikowali pierwszy raport prezentujący wyniki zastosowania bakteriofagów terapii fagowej w leczeniu zakażeń skóry wywołanych przez gronkowce [6].

Niedługo potem zaczęto stosować bakteriofagi w praktyce klinicznej i produkować komercyjnie preparaty fagowe. Jednak ich użycie, często przypadkowe, nie zawsze było poparte odpowiednią wiedzą na temat biologii bakteriofagów. Dlatego odkrycie penicyliny, a później wielu nowych antybiotyków przyczyniło się do spadku zainteresowania terapią fagową na Zachodzie [7]. Niestety jeszcze przed wprowadzeniem penicyliny do produkcji przemysłowej pojawiły się doniesienia o niszczącym działaniu enzymów bakteryjnych skierowanych przeciwko antybiotykom B-laktamowym [7]. Informacje te były zapowiedzią wieloletniej, trudnej i kosztownej walki z chorobotwórczymi bakteriami. Obserwowana początkowo wysoka skuteczność antybiotyków i błyskotliwe w skutkach krótkie terapie antybakteryjne stały się powodem ich nadmiernego ordynowania przez lekarzy. Środowisko naukowo-lekarskie nie przewidywało odległych i niebezpiecznych skutków antybiotykooporności bakterii [8]. W okresie rozkwitu produkcji i skutecznego zastosowania antybiotyków niewielu naukowców przypuszczało i dopuszczało możliwość powrotu do prób z zastosowaniem bakteriofagów w terapii antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych. Dopiero obecny kryzys spowodowany pojawianiem się tzw. superbakterii opornych na wszystkie dostępne antybiotyki doprowadził do "renesansu" - terapii fagowej [9].

Europa Wschodnia również ma wieloletnie tradycje w prowadzeniu terapii fagowej. W latach 20. ubiegłego wieku w Tbilisi, w Gruzji, powołany został do życia przez Georgija Eliawę Instytut Bakteriofagowy (obecnie: George Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology and Virology) [10]. W jego powstanie zaangażowany był sam Félix d`Hérelle, który prowadził w nim przez pewien czas swoje prace nad bakteriofagami. Po rozpadzie Związku Radzieckiego i uzyskaniu przez Gruzję niepodległości Instytut Eliavy nadal rozwijał swoją działalność, między innymi dzięki wsparciu z zagranicy, jako największe centrum terapii fagowej na świecie. Badania nad skutecznością terapii bakteriofagami prowadzono także w Rosji [11]. Obecnie w obu tych krajach preparaty fagowe dostępne są dla chorych w aptekach do standardowego leczenia. Interesujące jest, że do dziś na Słowacji zarejestrowany jest preparat fagowy o nazwie "Stafal" do miejscowego leczenia zakażeń wywołanych przez gronkowce, który pierwotnie był stosowany jako immunomodulator [12].

W Polsce również bardzo szybko zainteresowano się nową metodą zwalczania zakażeń bakteryjnych. Pierwsze polskie doniesienie naukowe o zastosowaniu bakteriofagów w zwalczaniu czerwonki bakteryjnej pochodzi z roku 1923 [1]. W połowie lat 20. ubiegłego wieku w Krakowie, w Klinice Chirurgii Uniwersytetu Jagiellońskiego, leczenie ropnych zakażeń gronkowcowych z użyciem fagów prowadził dr Jerzy Jasieński. Stosował jałowe lizaty fagowe samodzielnie przygotowane z fagów wyizolowanych głównie z ropy chorych z różnymi zakażeniami wywołanymi przez gronkowce. Wyniki swoich obserwacji prowadzonych na grupie 40 pacjentów opublikował w roku 1927 w "Polskiej Gazecie Lekarskiej" w postaci bardzo szczegółowej pracy naukowej pt. "Próby zastosowania bakteriofagji w chirurgji" [13]. Podkreślał w niej potencjalne znaczenie bakteriofagów w tamtych czasach: "Kiedy d`Hérelle przed niespełna 10 laty odkrył w przesączu stolca ozdrowieńca po czerwonce to, czego natury do dziś jeszcze nie znamy, a co nazwał bakteriofagiem, gdyż przesącz ten rozpuszczał w probówce prątki czerwonki, kiedy wykrył dalej podobne bakteriofagi i podobne ich działanie w całym szeregu innych chorób, przypuszczał, że odkryciem tem spowodował przewrót w całej nauce o zakażeniu, odporności i lecznictwie" [13].

Rezultaty jego leczenia za pomocą fagów nie były jednoznacznie przekonujące co do skuteczności, ale jednak próby te były źródłem pierwszych informacji, które dotyczyły ich parenteralnej aplikacji i ewentualnego bezpiecznego użycia w terapii. W szczególności dr Jasieński uważał, że powinny być podawane w sposób umożliwiający im bezpośrednie dotarcie do bakterii oraz że mają one przewagę nad dostępnymi w tych czasach środkami aseptycznymi: "Wszystkie środki antyseptyczne działają jednocześnie szkodliwie na tkankę. Jedynie bakteriofag, stosowany miejscowo, może być idealnym środkiem bakteriobójczym dla gronkowców w ustroju, bo nie uszkadzającym tkanek" [13].

O tym, że bakteriofagi stosowano w okupowanej Polsce w czasie II wojny światowej dowiadujemy się między innymi z dzienników Marii Dąbrowskiej [14]. Warszawski urolog, doktor Stefan Czubalski, stosując między innymi bakteriofagi, uratował życie pisarki, która zachorowała na ciężkie bakteryjne zapalenie nerek: "Doktor Czubalski uratował mi życie, kiedy w roku 1942, w ciężkich warunkach okupacji, chorowałam niebezpiecznie na ropne zapalenie miedniczek nerkowych bakterią coli. Wypadek był wyjątkowo złośliwy i po półtoramiesięcznym pobycie w klinice uniwersyteckiej (dawny Szpital Dzieciątka Jezus) lekarze tamtejsi, zresztą doskonali, zwątpili w możliwość utrzymania mnie przy życiu. [...] Doktor Czubalski wyraził wówczas gotowość dalszego leczenia mnie w Omedze. Koszta kuracji pokryło "Społem". On sam zadowolił się, jak mi opowiadano, połową przewidzianego w takich okolicznościach honorarium. I wyleczył mnie zacząwszy od czterokrotnej transfuzji krwi, zabiegu wówczas nie tak pospolitego jak dzisiaj, a następnie stosując bakteriofagi dr Kryńskiej oraz Jego własne metody likwidowania zapaleń bakterią coli. Choroba trwała cztery miesiące [...]" [14].

W wydanej w 1950 roku pracy dr Michał Lityński wspomina o stosowaniu bakteriofagów w czasie II wojny światowej, w latach 1940-1944, w Oddziale Klinicznym Chorób Wewnętrznych Szpitala Ujazdowskiego, które pochodziły od doc. Ireny Lipskiej z Miejskiego Instytutu Higieny [15]. Po wojnie stosował je w Oddziale Chorób Wewnętrznych Szpitala Wolskiego. Przedstawione przez niego w tej pracy wyniki obserwacji 285 chorych (część leczonych w czasie wojny) dotyczyły różnych rodzajów zakażeń wywołanych przez Escherichia coli, leczonych bakteriofagami. W większości były to przypadki nieżytu żołądkowo-jelitowego (233 chorych), u których w znaczącej większości szybko uzyskiwano dobry wynik leczniczy. Natomiast grupa analizowanych chorych z zakażeniami układu moczowego liczyła 38 osób (15 chorych z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego i przerostem gruczołu krokowego zakażonych po zabiegu cewnikowania, 21 ciężarnych z przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniem nerek oraz 2 ciężkie przypadki ropnej infekcji dróg moczowych). Podawanie dopęcherzowe swoistych bakteriofagów przez trzy kolejne dni (stosowane jako jedyna droga aplikacji) i w tej grupie przyniosło spektakularny efekt: dobry wynik leczenia uzyskano u 10 leczonych mężczyzn (67%) i 18 ciężarnych kobiet (86%).

Witoszka i Strumiłło z I Kliniki Chirurgicznej Akademii Medycznej w Warszawie, kierowanej przez prof. Jana Nielubowicza, opublikowali w 1963 roku wyniki leczenia fagami (przygotowywanymi w Pracowni Fagowej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Warszawie, kierowanej przez doc. Irenę Lipską) ran chirurgicznych zakażonych szczepami gronkowca koagulazododatniego opornymi na powszechnie stosowane wtedy antybiotyki. Z grupy 50 chorych 35 (70%) odpowiedziało pozytywnie na terapię, uzyskując poprawę kliniczną, której towarzyszyła eradykacja bakterii. Rezultaty te były zbliżone do wyników, jakie uzyskiwano podczas leczenia z zastosowaniem drogich antybiotyków [16].

Badaniami z zastosowaniem bakteriofagów zajmował się także prof. Ludwik Hirszfeld. Na I Dorocznym Zebraniu Publicznym Wrocławskiego Towarzystwa Naukowego w marcu 1948 roku wystąpił z wykładem pt. "Walka świata niewidzialnego z pozawidzialnym", w którym przedstawił aktualne poglądy dotyczące natury bakteriofagów, a także ich praktycznego zastosowania [17]. Rozumiał w pełni, jaką wagę może mieć odkrycie i zastosowanie bakteriofagów: "Drobnoustroje często działają na siebie antagonistycznie, "walczą ze sobą" - jeżeli można użyć wyrazu tak bliskiego niespokojnej psychice człowieka. Geniusz ludzki potrafił jednak wyciągnąć z tej walki korzyść. Antagonizm między niektórymi grzybkami a bakteriami doprowadził do odkrycia najwspanialszego środka leczniczego, jakim jest penicylina. Dziś jesteśmy świadkami odkrycia konfliktów między zarazkiem przesączalnym a bakterią; potrafimy potęgować zjadliwość owego zarazka przesączalnego i skierowywać go na poszczególne typy bakterii. Wyłaniają się tutaj nowe możliwości diagnostyczne, nowy oręż w walce z chorobami zakaźnymi. Odkrycia czystej nauki mogą być obrócone dla dobra ludzkości. Z konfliktu między światem niewidzialnym a pozawidziałnym możemy ukuć skuteczną broń dla ochrony zdrowia i życia człowieka" [17].

Natomiast w podręczniku do immunologii z 1949 roku prof. Ludwik Hirszfeld pisał: "Bakteriofagi działają w tak nieprawdopodobnej małej ilości, niszczą bakterie tak doszczętnie, siła ich przewyższa możliwości odpornościowe organizmu" [18].

Profesor Hirszfeld badał możliwości wykorzystania bakteriofagów w epidemiologii. W roku 1948 opublikował pracę naukową pochodzącą z Ośrodka Bakteriofagowego Filii Państwowego Zakładu Higieny we Wrocławiu, która dotyczyła zastosowania fagów w diagnostyce duru brzusznego [19]. Był założycielem i zarazem pierwszym dyrektorem Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu (IITD PAN), który powstał w 1952 roku. W roku 1954, po śmierci prof. Ludwika Hirszfelda, stanowisko dyrektora IITD PAN objął prof. Stefan Ślopek, który kontynuował ten kierunek badań. Jego zespół pracował nad zastosowaniem fagów w typowaniu szczepów Shigella [20, 21]. Pod koniec lat 60. ubiegłego wieku zespół prof. Ślopka zaczął publikować pierwsze prace związane z zastosowaniem bakteriofagów u ludzi. Początkowo dotyczyły one zwalczania nosicielstwa pałeczek czerwonki, a następnie także leczenia wywołanych przez nią biegunek [22, 23]. Jednocześnie stale wzbogacał kolekcję fagów IITD PAN zainicjowaną przez prof. Hirszfelda i rozwijał badania nad biologią bakteriofagów. W latach 80. i 90. ubiegłego wieku preparaty bakteriofagowe, przygotowywane w Laboratorium Bakteriofagowym Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we współpracy z klinikami Akademii Medycznej we Wrocławiu i innymi szpitalami w Polsce, stosowano szeroko u dorosłych i dzieci w leczeniu różnych zakażeń o charakterze ostrym i przewlekłym, wywołanych głównie przez Staphylococcus, Klebsiella, Echerichia, Pseudomonas i Proteus. Prace prezentujące wyniki leczenia setek pacjentów w tym okresie są do dziś bardzo często cytowane jako jedne z najpoważniejszych doniesień dotyczących tego tematu w piśmiennictwie anglojęzycznym [24-27]. Ich podsumowanie znajduje się między innymi w wydanej w 2014 roku w języku angielskim dzięki staraniom wrocławskiego ośrodka książce pt. "Phage Therapy: Current Research and Applications", która otrzymała pozytywne recenzje w renomowanych czasopismach, takich jak "Clinical Infectious Diseases" i "The Lancet Infectious Diseases" [28].

W roku 2005, w celu umożliwienia prowadzenia terapii fagowej zgodnie z nowymi, obowiązującymi po przystąpieniu Polski do Unii Europejskiej przepisami, ówczesny dyrektor IITD PAN, prof. Andrzej Górski, zorganizował i uruchomił pierwszy w Unii Europejskiej Ośrodek Terapii Fagowej. W ośrodku, w ramach projektu "Eksperymentalna terapia fagowa infekcji bakteryjnych opornych na antybiotykoterapię, w tym zakażeń MRSA", prowadzona jest eksperymentalna terapia fagami antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych [2]. Leczenie prowadzone jest z wykorzystaniem preparatów fagowych przygotowywanych przez Laboratorium Bakteriofagowe IITD PAN. Intensywne prace jego zespołu w ciągu ostatnich 10 lat ponad czterokrotnie powiększyły liczbę fagów w kolekcji IITD PAN, która obecnie liczy ponad 800 różnych fagów i jest jedną z największych na świecie.

Badania Laboratorium Bakteriofagowego i Ośrodka Terapii Fagowej zaowocowały nie tylko bardzo dobrymi efektami w leczeniu, ale również osiągnięciami naukowymi w zakresie badań nad biologią i zastosowaniem terapeutycznym bakteriofagów [2, 29-31]. W roku 2009 zespół ośrodka otrzymał prestiżową nagrodę w I edycji konkursu Pulsu Medycyny "Złoty Skalpel 2008" dla wybitnego innowatora w polskiej ochronie zdrowia. Nagroda została przyznana za realizację projektu "Terapia fagowa infekcji bakteriami antybiotykoopornymi".

Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej we Wrocławiu Polskiej Akademii Nauk, dzięki wieloletnim badaniom prowadzonym przez prof. Ludwika Hirszfelda, Stefana Ślopka oraz ich następców, stał się jedną z najlepszych na świecie placówek naukowych w zakresie terapii fagowej, a Polska zaliczana jest do ścisłej czołówki światowych liderów w tej dziedzinie.

W kolejnym numerze "Przeglądu Urologicznego" zostaną przedstawione szczegółowe informacje dotyczące eksperymentalnej terapii fagowej prowadzonej w Ośrodku Terapii Fagowej we Wrocławiu.

dr hab. n. med., dr n. hum. (filozofia)Sławomir Letkiewicz,prof. nadzw
Ośrodek Terapii Fagowej Centrum Medycznego Instytutu Immunologii i Terapii
Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu
Instytut Nauk Medycznych, Górnośląska Wyższa Szkoła Handlowa w Katowicach

dr n. biol., lek.Ryszard Międzybrodzki
Samodzielne Laboratorium Bakteriofagowe, Instytut Immunologii i Terapii
Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu
Ośrodek Terapii Fagowej Centrum Medycznego Instytutu Immunologii i Terapii
Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu
Zakład Immunologii Klinicznej, Instytut Transplantologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n med. Andrzej Górski
Samodzielne Laboratorium Bakteriofagowe, Instytut Immunologii i Terapii
Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu
Ośrodek Terapii Fagowej Centrum Medycznego Instytutu Immunologii i Terapii
Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu
Zakład Immunologii Klinicznej, Instytut Transplantologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny


Piśmiennictwo:

 

  1. Kalinowski W, Czyż J. Sprawozdanie z epidemji czerwonki w roku 1922. Lekarz Wojskowy 1923, 4, 286-293.
  2. Międzybrodzki R, Borysowski J, Weber-Dąbrowska B, Fortuna W, Letkiewicz S, Szufnarowski K, Pawełczyk Z, Rogóż P, Kłak M, Wojtasik E, Górski A. Clinical aspects of phage therapy. Adv Virus Res 2012, 83, 73-121.
  3. Twort FW. An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses. Lancet 1915, 186, 4814.
  4. d`Herelle F. Sur un microbe invisible antagoniste des bacillus dysentérique. Comptes rendus Acad Sci Paris 1917, 165, 373-375.
  5. Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG Jr. Bacteriophage therapy. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45, 649-659.
  6. Bruynoghe R, Maisin J. Essais de the´rapeutique au moyen du bacteriophage. C R Soc Biol 1921, 85,1120-1121.
  7. Pirnay JP, Verbeken G, Rose Y, Jennes S, Zizi M, Huys I, Lavigne R, Merabishvili M, Vaneechoutte M, Buckling A, De Vos D. Introducing yesterday`s phage therapy in today`s medicine. Future Virology 2012, 7, 379-390.
  8. Carlet J, Collignon P, Goldmann D, Goossens H, Gyssens IC, Harbarth S, Jarlier V, Levy SB, N'Doye B, Pittet D, Richtmann R, Seto WH, van der Meer JW, Voss A. Society's failure to protect a precious resource: antibiotics. Lancet 2011, 378, 369-371.
  9. Renaissance phage. Nat Rev Microbiol 2004, 2, 922.
  10. Abedon ST, Kuhl SJ, Blasdel BG, Kutter EM. Phage treatment of human infections. Bacteriophage. 2011, 1, 66-85.
  11. Sulakvelidze, A, Kutter, E. Phage therapy in humans. W: Kutter E, Sulakvelidze A (red). Bacteriophages: Biology and Applications. Boca Raton (FL): CRC Press, 2005: 381-436.
  12. Eyer L, Pantůček R, Růžičková V, Doškař J. Nové perspektivy fágové terapie. Klin mikrobiol inf lék 2007, 13, 231-235.
  13. Jasieński J. Próby zastosowania bakteriofagji w chirurgji. Polska Gazeta Lekarska 1927, 4, 67-73.
  14. Dąbrowska M. Dzienniki powojenne 1945-65. Czytelnik, 1997.
  15. Lityński M. W sprawie leczenia zakażeń pałeczką okrężnicy przy pomocy bakteriofagów. Przegl Lek, 1950, 6, 13-19.
  16. Witoszka M, Strumiłło B. Próby leczenia zakażonych ran bakteriofagami. Polski Przegląd Chirurgiczny 1963, 35, 1054-1056.
  17. Hirszfeld L. Walka świata niewidzialnego z pozawidzialnym. Państwowy Instytut Wydawniczy, 1948, s. 3-18.
  18. Hirszfeld L. Immunologia ogólna. Czytelnik, Warszawa 1949
  19. Hirszfeld L, Galis-Malejczyk A, Sembrat-Niewiadomska Z, Zwierz C. Bakteriofagi i ich rola w rozpoznawaniu duru brzusznego. Pol Tyg Lek 1948, 14, 417-423.
  20. Mulczyk M, Ślopek S. Antigenic structure of bacterio-phages used for typing S. flexneri bacilli. Arch Immunol Ther Exp 1961, 9, 745-750.
  21. Ślopek S, Krukowska A, Mulczyk M. Phage typing of Shigella sonnei. Arch Immunol Ther Exp 1968, 16, 519-532.
  22. Mulczyk M, Ślopek S, Marcinowska H. Znaczenie swoistego bakteriofaga w zwalczaniu nosicielstwa pałeczek Shigella flexneri. Przegl Epidemiol 1967, 21, 179-182
  23. Kostrzewski J, Mulczyk M, Ślopek S. Próby zapobiegania zakażeniom czerwonkowym w zbiorowiskach ludzi z pomocą wiekowanych bakteriofagów czerwonkowych S. flexneri i S. sonnei. Przegl Epidemiol. 1974;28(4):483-507.
  24. Ślopek S, Kucharewicz-Krukowska A, Weber-Dąbrowska B, Dąbrowski M. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections. V. Evaluation of the results obtained in children. Arch Immunol Ther Exp 1985, 33, 241-259.
  25. Ślopek S, Weber-Dąbrowska B, Dąbrowski M, Kucharewicz-Krukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981-1986. Arch Immunol Ther Exp 1987, 35, 569-583.
  26. Weber-Dąbrowska B, Mulczyk M, Górski A. Bacteriophage therapy of bacterial infections: an update of our Institute`s experience. Arch Immunol Ther Exp 2000; 48, 547-551.
  27. Weber-Dąbrowska B, Mulczyk M, Górski A. Bacteriophages as an efficient therapy for antibiotic-resistant septicemia in man. Transplant Proc 2003, 35, 1385-1386.
  28. Kutter E, Borysowski J, Międzybrodzki R, Górski A, Weber-Dąbrowska B, Kutateladze M, Alavidze Z, Goderdzishvili M, Adamia R: Clinical phage therapy. W: Phage Therapy: Current Research and Applications, Borysowski J, Międzybrodzki R, Górski A (red.). Norfolk: Caister Academic Press, 2014, pp. 257-288.
  29. Górski A, Dąbrowska K, Międzybrodzki R, Weber-Dąbrowska B, Łusiak-Szelachowska M, Jończyk-Matysiak E, Borysowski J. Phages and immunomodulation. Future Microbiol 2017. doi: 10.2217/fmb-2017-0049.
  30. Weber-Dąbrowska B, Jończyk-Matysiak E, Żaczek M, Łobocka M, Łusiak-Szelachowska M, Górski A. Bacteriophage Procurement for Therapeutic Purposes. Front Microbiol 2016, 7, 1177. doi: 10.3389/fmicb.2016.01177.
  31. Górski A, Międzybrodzki R, Weber-Dąbrowska B, Fortuna W, Letkiewicz S, Rogóż P, Jończyk-Matysiak E, Dąbrowska K, Majewska J, Borysowski J. Phage Therapy: Combating Infections with Potential for Evolving from Merely a Treatment for Complications to Targeting Diseases. Front Microbiol 2016, 7, 1515.