Przegląd Urologiczny 2016/2 (96) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2016/2 (96) > Przegląd systematyczny poddanych metaanalizie...

Przegląd systematyczny poddanych metaanalizie randomizowanych badań z uwzględnieniem indywidualnych danych pacjentów (IPD) porównujących natychmiastową pojedynczą instylację chemioterapeutyku po przezcewkowej resekcji z samą przezcewkową resekcją u pacjentów z rakiem urotelialnym pęcherza moczowego pTa-pT1. Którzy pacjenci odnoszą korzyści z instylacji?

Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation?

Sylvester RJ1, Oosterlinck W2, Holmang S3, Sydes MR4, Birtle A1, Gudjonsson S5, De Nunzio C2, Okamura K6, Kaasinen E7, Solsona E8, Ali-El-Dein B9, Tatar CA10, Inman BA11, N'Dow J1, Oddens JR5, Babjuk M12

1DEORTC Headquarters, Department of Biostatistics, Brussels, Belgium. Electronic address: richard.sylvester@skynet.be.
2Ghent University Hospital, Department of Urology, Ghent, Belgium
3University of Gothenburg, Department of Urology, Gothenburg, Sweden
4Medical Research Council Clinical Trials Unit at University College London Department of Cancer and Other Non-Infectious Diseases, London, UK
5Royal Preston Hospital, Rosemere Cancer Centre, Preston, UK
6Skane University Hospital, Department of Urology, Malmo, Sweden
7Ospedale Sant'Andrea, University ''La Sapienza'', Department of Urology, Rome, Italy
8Higashi Nagoya Hospital, Department of Urology, Nagoya, Japan
9Hyvinkaa Hospital, Department of Urology, Hyvinkaa, Finland
10Valencia Oncology Institute, Department of Urology, Valencia, Spain
11Urology and Nephrology Center, Mansoura University, Department of Urology, Mansoura, Egypt
12Turkiye Yuksek Ihtisas Education and Research Hospital, Department of Urology, Ankara, Turkey
13Duke University Medical Center, Division of Urology, Durham, NC, USA
14University of Aberdeen, Academic Urology Unit, Aberdeen, UK
15Jeroen Bosch Hospital, Department of Urology, 's-Hertogenbosch, The Netherlands
16Hospital Motol and Second Faculty of Medicine, Charles University, Department of Urology, Prague, Czech Republic

U pacjentów z niskim i pośrednim ryzykiem nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego (NMIBC) Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EAU) zaleca natychmiastową pojedynczą instylację chemioterapeutyku po przezcewkowej resekcji guza pęcherza. Zalecenie to pojawiło się w 2004 roku na podstawie metaanalizy siedmiu randomizowanych badań oceniających wpływ pojedynczej instylacji chemioterapeutyku na zmniejszenie ryzyka nawrotu raka po resekcji. Metaanaliza potwierdziła zmniejszenie ryzyka nawrotu raka (iloraz szans: 0,61; 95% przedział ufności [CI] 0,49-0,75; p <0,0001; liczba osób wymagających leczenia [NNT]: 8,5). Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (AUA) również zaleca natychmiastową instylację chemioterapeutyku u pacjentów z małym guzem pęcherza moczowego, niskim stopniem złośliwości histologicznej (LG) oraz ograniczonego do błony śluzowej (pTa). Pomimo tych zaleceń, procedura ta nie jest powszechnie stosowana w codziennej praktyce klinicznej. Kilka randomizowanych badań oceniających skuteczność natychmiastowej instylacji chemioterapeutyku po przezcewkowej resekcji, opublikowanych po metaanalizie z 2004 roku, podważa jej skuteczność zwłaszcza u pacjentów z pośrednim ryzykiem nawrotu. Metaanaliza miała swe ograniczenia, ponieważ nie uwzględniała indywidualnych danych pacjentów (IPD- czasu do nawrotu, czynników prognostycznych, a analiza podgrup nie była przeprowadzona w celu określenia, którzy pacjenci będą korzystać z instylacji. Dwie ostatnie metaanalizy również nie mogły właściwie odpowiedzieć na to pytanie.

W celu identyfikacji, którzy pacjenci skorzystają z natychmiastowej instylacji chemioterapeutyku, autorzy przedstawianego doniesienia przeprowadzili nowy przegląd systematyczny i metaanalizę badań z użyciem IPD. Przy opracowaniu metaanalizy autorzy wykorzystali opublikowane badania kontrolowane randomizacją (RCT) zawierające indywidualne dane o pacjentach (IPD), porównujące pojedynczą natychmiastową instylację chemioterapeutyku po TURBT z samym TURBT u pacjentów z pojedynczym lub mnogim, pierwotnym lub nawrotowym rakiem urotelialnym pęcherza w stopniu zaawansowania Ta-T1. Carcinoma in situ (CIS) i/lub pooperacyjne płukanie pęcherza nie były kryteriami wykluczenia.

Autorzy zidentyfikowali 13 spełniających te kryteria badań. Indywidualne dane o pacjentach (IPD) uzyskano dla 11 randomizowanych badań obejmujących 2278 chorych przydzielonych do dwóch grup, 1161 leczonych TURBT oraz 1117 poddanych pojedynczej instylacji chemioterapeutyku (mitomycyna C, epirubicyna, pirarubicyna lub tiotepa). Mediana wieku pacjentów wyniosła 64 lata. 73,3% chorych stanowili mężczyźni - u 81,4% był to pierwszorazowy guz pęcherza, a w 77,3% pojedyncza zmiana. Średnia wielkość guza wyniosła 2 cm. W 74,3% pTa, w 55,8% G1, w 6,6% G3. Wśród 1620 pacjentów ryzyko nawrotu raka pęcherza moczowego według EORTC wyniosło odpowiednio: u 37,6% chorych 0 punktów, u 48,7% 1-4 punktów, u 13,7% 5-11 punktów. Wśród 1865 pacjentów, dla których można było obliczyć ryzyko progresji raka pęcherza moczowego według EORTC, wyniosło odpowiednio dla 47,1% 0 punktów, dla 37,5% pacjentów 2-6 punktów oraz dla 15,3% 7-17 punktów.

Epirubicyna została użyta w 5 badaniach, mitomycyna C w 4, pirarubicyna w 1 oraz tiotepa w 1. Dokładny czas wlewu chemioterapeutyku do pęcherza był znany u 837 chorych: u 335 (40%) instylacja do 2 godzin od zabiegu, u 467 (5,8%) pomiędzy 3 a 12 godzinami oraz u 35 (4,2%) powyżej 12 godzin. Pooperacyjne płukanie pęcherza (nierandomizowani) przeprowadzono u 898 pacjentów (56,4%), 694 nie poddano irygacji. Całkowita liczba wznów nowotworu wystąpiła u 1128 (49,5%) z 2278 pacjentów: 475 (42,5%) odnotowano w grupie chorych poddanych TURBT+ instylacja, a 653 (56,2%) w grupie z TURBT. Autorzy metaanalizy wykazali, że różnica w czasie wystąpienia nawrotu raka pęcherza jest istotna statystycznie na korzyść natychmiastowej instylacji chemioterapeutyku, ze zmniejszeniem o 35% ryzyka względnego nawrotu. Współczynnik ryzyka [HR]: 0,65; 95% przedział ufności [CI] 0,58-0,74; p <0,001 i 5-letnia częstość nawrotów od 58,8% do 44,8%. Czas do progresji był znany w ośmiu badaniach u 1765 pacjentów. W sumie progresja choroby wystąpiła u 108 chorych (6,15%) - u 57 (6,6%) z 866 pacjentów otrzymujących wlew chemioterapeutyku i u 51 ( 57%) z 899 po TURBT. Różnice w czasie wystąpienia progresji nie były istotne statystycznie - HR: 1,21; 95% CI 0,83-1,78; p = 0,32. Pięcioletni wskaźnik progresji wyniósł 5,6% (95% CI 3,8-7,4) dla pacjentów leczonych instylacją chemioterapeutyku oraz 4,8% (95% CI 3,2-6,5) poddanych wyłącznie TURBT. Dane dotyczące przeżycia były dostępne w siedmiu badaniach z 1509 pacjentów. Okres obserwacji był podobny w obu grupach ze średnią 9 lat u chorych leczonych chemioterapią dopęcherzową oraz 8,9 lat leczonych TURBT. Odnotowano 460 (30,5%) zgonów ? 242 (32,8%) z 737 pacjentów poddanych pojedynczej instylacji chemioterapeutyku i 218 (28,2%) z 772 leczonych tylko TURBT. W sumie 59 (3,9%) zmarło z powodu raka pęcherza, 75 (5,0%) z powodu innej choroby nowotworowej i 282 (18,7%) w związku z chorobami przewlekłymi.

Autorzy metaanalizy z uwzględnieniem IPD podkreślają skuteczność pojedynczej natychmiastowej instylacji dopęcherzowej chemioterapeutyku. Skuteczność działania przeciwnowotworowego takiego postępowania tłumaczą niszczeniem komórek guza pływających w płynie płuczącym oraz w moczu po zabiegu TURBT, a także efektem ablacyjnym resztkowych komórek nowotworowych w miejscu resekcji oraz małych guzów pomijanych w trakcie zabiegu. Twórcy uważają, że wyniki te mogą pomóc w opracowaniu bardziej precyzyjnychprecyzyjnych zaleceń stosowanych w praktyce klinicznej. Decyzja włączenia wczesnej chemioterapii dopęcherzowej powinna być oparta na informacjach dostępnych w czasie TURBT: częstość nawrotów, wielkość i liczba guzów. Natomiast dokładny stopień zaawansowania i złośliwości histologicznej nie jest znany w trakcie zabiegu. Wczesna instylacja chemioterapeutyku jest zalecana u chorych, u których występuje:

  • pojedyncza lub mnoga (maks. 7 guzów) pierwszorazowa zmiana <3 cm wielkości;
  • pojedyncza pierwszorazowa zmiana >3 cm;
  • pojedyncza <3 cm wznowa raka brodawczakowatego z okresem wznowy >1 roku.

Natomiast chorzy ze zmianą mnogą, z czego chociaż jedna jest >3 cm, mają wynik ryzyka nawrotu według EORTC 6, więc natychmiastowa instylacja nie jest zalecana w tej grupie pacjentów. W oparciu o nierandomizowane porównanie autorzy sugerują przeprowadzenie instylacji chemioterapeutyku do 2 godzin od zabiegu TURBT. Wczesna instylacja była nieskuteczna z wykorzystaniem tiotepy. Natomiast obniżenie ryzyka względnego było podobne z wykorzystaniem pozostałych trzech chemioterapeutyków. Gdy stopień zaawansowania i złośliwości histologicznej jest znany, dalsze leczenie powinno być zaplanowane w zależności od wyniku obliczonego ryzyka. Korzyść z wczesnej instylacji jest najbardziej widoczna u chorych z niskim ryzykiem, u których nie zaleca się dalszego leczenia przed nawrotem. U pacjentów z pośrednim ryzykiem, u których ryzyko 5-letniego nawrotu wynosi prawie 40%, pojedyncza instylacja chemioterapeutyku jest niewystarczająca, więc powinna być kontynuowana w postaci kolejnych wlewek chemioterapeutyku. Wznowa u pacjentów z niskim ryzykiem charakteryzuje się niskim stopniem zaawansowania (pTa) oraz niskim stopniem złośliwości histologicznej (LG).

Naukowcy podkreślają fakt, iż średnia wielkość wznowy wyniosła 3 mm. Teoretycznie małe wznowy mogą być leczone fulguracją z użyciem znieczulenia miejscowego bez istotnego obciążania chorego. Brak jest jednak prospektywnych, randomizowanych porównań skuteczności takiej procedury. Metaanaliza dostarcza nierandomizowanych dowodów, że zastosowanie irygacji pęcherza moczowego po zabiegu TURBT zmniejsza częstość nawrotów. Autorzy podejrzewają, iż jest to związane z wypłukaniem krążących komórek nowotworowych, a przez to zapobieganiem ich implantacji w miejscu resekcji. Wyniki te należy jednak traktować z ostrożnością, ponieważ dane na temat czasu płukania oraz używanego płynu nie są dostępne w przypadku wszystkich pacjentów. U chorych z częstymi wznowami raka oraz z wynikiem ≥5 według EORTC, pojedyncza natychmiastowa instylacja chemioterapeutyku nie wydłuża czasu do progresji lub śmierci z powodu raka pęcherza moczowego. Ponadto instylacje chemioterapeutyku mogą zwiększać ryzyko zgonu u pacjentów wysokiego ryzyka, w tej grupie chorych takie postępowanie nie jest efektywne ani zalecane.

Podsumowując, chociaż pojedyncza natychmiastowa instylacja chemioterapeutyku dopęcherzowo zmniejsza względne ryzyko nawrotu choroby o 35% i 5-letnie ryzyko nawrotów o 14%, to nie jest skuteczna u pacjentów z więcej niż jedną wznową raka pęcherza moczowego rocznie lub ryzykiem nawrotu według EORTC ≥5. W tej grupie pacjentów postępowanie takie nie przedłuża czasu do progresji lub śmierci z powodu raka pęcherza i nie jest skuteczne ani zalecane. Twórcy analizy sugerują, że instylacje mogą być związane ze zwiększeniem ryzyka zgonów u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka. Nierandomizowane dowody wskazują, że stosowanie irygacji pooperacyjnej może również zmniejszać częstość nawrotów.


Oprac.: lek. Tomasz Penar