| ||||||||
Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna po przeszczepie nerkiW dniu 26 stycznia 2016 roku minęło 50 lat od pierwszego zabiegu transplantacji nerki przeprowadzonego w Polsce. Niewiele ponad dekadę wcześniej miało miejsce pierwsze w historii udane przeszczepienie nerki na świecie. Poddani pionierskiej operacji transplantacji nerki, w 1954 roku w Bostonie, bracia stali się ikonami transplantologii [1]. Rocznie na świecie przeszczepia się ponad 100 tysięcy narządów. W Polsce w 2015 roku przeprowadzono ponad 1400 przeszczepień [2]. Transplantologia posługuje się obecnie zaawansowanymi metodami diagnostycznymi i nowymi generacjami leków, istotnym problemem w transplantologii pozostaje skuteczne reagowanie na zmiany aktywności układu odpornościowego - osi łączącej wszystkie typy transplantacji narządów unaczynionych (solid organ transplantation - SOT) i szpiku (bone marrow transplantation - BMT). Zaburzenie funkcji układu odpornościowego leży u podstaw trzech grup patologii: odrzucania narządu przeszczepionego, zakażeń po transplantacji i nowotworzenia. Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (post transplant lymphoproliferative disorder/disease - PTLD) należy do rzadkich, lecz poważnych powikłań po przeszczepie i terapii immunosupresyjnej. Termin ten pojawił się po raz pierwszy w publikacji Starzla w 1984 roku [3]. Zaburzenia proliferacji limfocytów związane są z grupą wrodzonych i nabytych schorzeń będących domeną hematoonkologii. Należą do nich między innymi: zespół Wiskotta-Aldricha, zespół ataksja-teleangiektazja, ciężki złożony zespół niedoboru odporności, a wśród zaburzeń nabytych: ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, np. chłoniak Burkitta, histiocytoza X oraz łagodne reaktywne zaburzenia limfoproliferacyjne, w tym PTLD [4, 5]. W przypadku rozwoju PTLD istotną rolę odgrywa nie tylko wywołany immunosupresją brak odpowiedzi na komórki wykazujące ekspresję antygenów nowotworowych, ale, podobnie jak w przebiegu innego chłoniaka - typu Burkitta, zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV) [5, 6, 7]. Częstość występowania PTLDDla rozwoju PTLD istotne znaczenie mają również takie czynniki ryzyka, jak rodzaj przeszczepionego narządu, wiek biorcy w chwili transplantacji, status serologiczny dawcy i biorcy narządu, czas, jaki upłynął od transplantacji i rodzaj zastosowanej immunosupresji [3]. Stąd też wieloletnie, od lat 90. ubiegłego wieku, obserwacje pacjentów po transplantacji wskazują na wyraźny wzrost liczby rejestrowanych przypadków PTLD, co ma bezpośredni związek z zastosowaniem wielolekowej immunosupresji [5]. Do najczęściej przeszczepianych narządów należą te, które zostały pobrane od dawców zmarłych. Wśród nich około 68% stanowią nerki, a 21% wątroba [3]. Jednocześnie są to transplantacje o najniższym ryzyku rozwoju PTLD - odpowiednio 1-2% i 1-5% [4]. W przypadku pobrania fragmentu jelita lub złożonych przeszczepów narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej ryzyko to może wynosić od 2% do 20% [3]. Czas, jaki upływa od transplantacji oraz rodzaj zastosowanej immunosupresji mają istotny wpływ na ryzyko rozwoju choroby nowotworowej u biorcy nerki. Po 10 latach stosowania immunosupresji skumulowane ryzyko ujawnienia się nowotworu może sięgać 40% [6]. U dorosłych biorców nerki najczęściej występują nowotwory skóry (20-40%), na drugim miejscu plasują się chłoniaki nieziarnicze (17%), według innych doniesień rak nerki (12%) [8]. Ryzyko nowotworu de novo po przeszczepie nerki określa się najczęściej za pomocą standaryzowanego wskaźnika SIR (standardise incidence ratio), który może różnić się dla różnych populacji nawet w obrębie tego samego kraju [3, 9]. Nieco inaczej przedstawia się sytuacja biorców pediatrycznych. PTLD jest w tej grupie najczęstszym nowotworem (0,4-10%) [10]. W okresie 5 lat po KTx (kidney transplantation) u 1-2% dzieci rozwija się choroba limfoproliferacyjna [11]. Ujawnia się ona we wczesnym okresie po transplantacji szczególnie w grupie biorców serca (heart transplantation - HTx) i ma bezpośredni związek z przeniesieniem komórek dawcy z obecnym latentnym EBV [12]. Według piśmiennictwa, w krajach rozwiniętych około 50% dzieci do 5. roku życia nie ma wcześniejszego kontaktu z tym onkogennym wirusem [13]. W latach 60. XX wieku wirus Epsteina-Barr został zidentyfikowany w komórkach endemicznego chłoniaka Bukitta, później także powiązano go z rakiem nosogardła i leukoplakią włochatą jamy ustnej u pacjentów z HIV. Należy on do grupy ϒ - herpeswirusów i jest szeroko rozpowszechniony w populacji osób dorosłych [7, 14]. Pierwszy kontakt z EBV u osób immunokompetentnych objawia się zwykle samoograniczającą się infekcją (mononukleoza zakaźna). Wirus replikuje stale w błonie śluzowej nosa, gardła, szyjki macicy oraz narządów płciowych męskich, skąd może być przenoszony dalej [5]. Znajduje się także w prawidłowych limfocytach B. Około 60-80% PTLD związanych jest z obecnością wirusa EB. Dotyczy to przede wszystkim postaci wczesnych choroby [3, 7]. Genom wirusa liczący 100 białek, znajdujący się w glikoproteinowej osłonce, dostaje się do wnętrza limfocytów B przez receptor C21. Obecność wirusa w komórkach skutkować może ich dwoma cyklami życiowymi: rozpadem (cykl lityczny) na skutek wewnątrzkomórkowej replikacji pełnego genomu lub transformacją limfocytu B z obecnością w jego wnętrzu latentnej postaci EBV [7, 14]. W tym drugim przypadku zaktywowany limfocyt podlega ciągłej proliferacji klonalnej. DNA wirusa latentnego ujawniające w łańcuchu ograniczoną do 9 liczbę protein - głównie onkogenów (np. latent membrane protein-1 - LMP-1) - aktywuje proliferację limfocytów B. LMP-1 pobudza między innymi syntezę białek i aktywność kompleksów jądrowych, np. telomerazę odpowiedzialną za wydłużanie końcowych odcinków DNA (telomerów) oraz syntezę cytokin antyapoptotycznych (BCL-2, IL-1), zapewniając klonom limfocytów nieśmiertelność [15]. Limfocyty B w cyklu latentnym nie są jednocześnie skutecznie rozpoznawane przez cytotoksyczne limfocyty T. Liczbę i aktywność tych ostatnich w odpowiedzi komórkowej ograniczają poza tym leki immunosupresyjne zapewniające tolerancję przeszczepionego narządu (graftu) [3, 5, 7]. Nie bez znaczenia pozostaje także stopień nasilenia cyklu litycznego, którego skutkiem jest stały wzrost odsetka zainfekowanych limfocytów B. Manifestacja klinicznaPotransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna może przebiegać jako agresywnie postępująca choroba rozsiana o złym rokowaniu lub powoli rozwijająca się zmiana ogniskowa [7]. Pojawienie się PTLD w pierwszych dwóch latach po przeszczepie nerki - KTx (kidney transplantation) określane jest jako postać wczesna. Średni czas do prezentacji PTLD wynosi od 30 do 46 miesięcy [14]. W pracach opublikowanych przez Penna i wsp. około 87% stanowi PTLD wywodząca się z limfocytów B [5]. Postacie PTLD niezwiązane z obecnością EBV pojawiają się w późnym okresie po transplantacji (50-60 miesięcy) i mają bardziej agresywny przebieg [7]. Najdłuższy zidentyfikowany okres do ujawnienia powikłania zarejestrowany w piśmiennictwie to 20 lat po KTx [4]. Wśród pacjentów, którzy otrzymali przeszczep nerki w Oddziale Urologii i Transplantacji Nerek Szpitala im. M. Pirogowa w Łodzi, okres ten wynosi 11 lat do rozwoju PTLD po przeszczepie nerki od dawcy żyjącego. Ze względu na wielopostaciowość i trudności w powiązaniu obrazu klinicznego z cechami biologiczno-molekularnymi chłoniaków potransplantacyjnych wiele proponowanych podziałów (Nalesnik, Frizzera) nie znalazło ostatecznie zastosowania [16]. W klasyfikacji WHO z 2008 roku wyróżniono 4 podstawowe histologiczne typy: 1 - zmiany wczesne, 2 - polimorficzne PTLD (P-PTLD), 3 - monomorficzne PTLD (M-PTLD) reprezentowane przez nowotwory B- lub T-komórkowe, 4 - klasyczny chłoniak Hodgkina (Hodgkin lymphoma - HL), szpiczak i inne klasyczne postacie [13, 17]. Klasyfikacja ta została w 2009 roku w Sewilli przeanalizowana powtórnie przez multidyscyplinarny panel i rozszerzona o nowe czynniki ryzyka, obrazy kliniczne i zjawiska serologiczne towarzyszące PTLD ery współczesnej immunosupresji [7]. Zmiany wywołane przez PTLD mogą ujawnić się w dowolnej lokalizacji, choć najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego wraz z jego częścią wspólną z układem oddechowym. Powodują dysfagię, zapalenie migdałków podniebiennych z obrazem mononukleozy, zapalenie gardła i nagłośni z obrzękiem, ostrą duszność, zapalenie zatok i ucha, stany gorączkowe, osłabienie [18]. W obrębie przewodu pokarmowego wywołują zaburzenia motoryki jelit do niedrożności włącznie [4]. W przypadku zajęcia węzłów chłonnych, skóry i tkanki podskórnej zmiany lokalizują się głównie w obrębie głowy i szyi, przybierając często obraz zmian martwiczych. Porażenie nerwów czaszkowych, ogniskowe ubytki neurologiczne, zaburzenia mowy, chodu, postrzegania mogą być objawami zajęcia centralnego układu nerwowego (central nervous system PTLD - CNS PTLD) [19]. PTLD w obrębie nerki jest zjawiskiem współczesnym i może przybierać postać masy guzowatej zajmującej przeszczepiony narząd bądź przebiegać jako nietypowe odrzucanie [20, 21, 22]. Lokalizacja w obrębie jamy brzusznej i klatki piersiowej manifestuje się często poprzez szereg objawów pośrednich, wynikających z efektu masy. Stały skrining radiologiczny pacjentów po przeszczepie nerki pozwala ujawnić zmiany PTLD, które - w porównaniu do chłoniaków u osób immunokompetentnych - mają zwykle charakter pozawęzłowy, jednostronny, ogniskowy w obrębie narządów miąższowych (natywnych lub przeszczepionych), a w przypadku zajęcia jelita lokalizują się głównie w obrębie jelita cienkiego. Przy jednoczesnej obecności nacieków limfocytarnych w obrębie szpiku kostnego (bone marrow - BM) przebieg jest zwykle mniej pomyślny. Postać taka częściej występuje u biorców pediatrycznych, u których obserwuje się obecność wielu ognisk narządowych [23]. Do kazuistycznych manifestacji należy PTLD w obrębie spojówki oka [4], moczowodu [24], piersi [25] lub wyłącznie skóry, bez objawów choroby uogólnionej [26]. DiagnostykaRozpoznanie PTLD stanowi problem diagnostyczny. Pojawienie się niespecyficznych objawów klinicznych może nastąpić kilka miesięcy lub kilka lat po KTx. Brak jednolitego obrazu choroby oraz możliwość jednoczasowego występowania odrzucania, oportunistycznych infekcji komplikuje i czasami opóźnia postawienie właściwej diagnozy. W diagnostyce obrazowej zmian w obrębie klatki piersiowej i jamy brzusznej preferowane jest zastosowanie tomografii komputerowej (TK). W przypadku podejrzenia zmian w CNS zastosowanie rezonansu magnetycznego (RM) jest bardziej diagnostyczne [5]. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) umożliwia diagnostykę postaci wieloogniskowej lub rozsianej, a także monitoring po leczeniu. Badanie histopatologiczne bioptatu lub wycinka zajętej tkanki dostarcza informacji o morfologii komórek nacieku, a także o stopniu zajęcia narządu lub tkanki i stopniu zaburzeń jego prawidłowej architektoniki, np. węzła chłonnego czy szpiku [7]. Badania immunohistochemiczne markerów błonowych (CD-19, CD-20, CD-21) [27] lub jądrowych (early region RNA Epstein-Barr - EBER) umożliwiają różnicowanie typu PTLD lub wykluczenie go w przebiegu jednoczasowego odrzucania [4, 28]. Testy serologiczne polegają na określeniu poziomu immunoglobulin IgM i IgG oraz określeniu ilości krążących kopii wirusa [3, 5]. Podobnie jak w przypadku innych chorób potransplantacyjnych w monitoringu diagnostycznym pokłada się nadzieję na wyodrębnienie grupy pacjentów zagrożonych wystąpieniem PTLD. Systematyczne określanie poziomu wiremii EBV u pacjentów po transplantacji nerki nie dało jednak całkowicie przekonujących rezultatów [5]. Udowodniono natomiast, że istnieje ścisła korelacja pomiędzy poziomem EBV-DNA w surowicy a ilością zainfekowanych wirusem komórek krwi obwodowej (periferal blood mononuclear cells - PBMC). Stale podwyższony poziom DNA wirusa jest mniej czułym wskaźnikiem rozwoju PTLD niż jego nagły wzrost [3]. Technika PCR (polymerase chain reaction) umożliwiająca określenie ilości EBV-DNA wykorzystana została w wielu badaniach klinicznych. Nie ustalono jednak dotychczas jednego standardu badania. Część metod opiera się na analizie kopii DNA wirusa w surowicy, inne w limfocytach krwi obwodowej. Różne są także punkty odcięcia uznawane za kluczowe dla rozpoznania PTLD [3]. Monitorowanie odpowiedzi na zastosowaną terapię PTLD za pomocą seryjnie powtarzanych testów PCR jest natomiast skuteczne i wiarygodne. W klinicznej diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia innych, niezwiązanych bezpośrednio z PTLD, objawów i zmian ogniskowych pojawiających się w związku z inwazyjną grzybicą, chorobami pasożytniczymi, chorobą kociego pazura, gruźlicą [5], białaczką, mięsakiem Kaposiego czy pojawieniem się niezależnego nowotworu. TerapiaObecnie nie ma jednolitego schematu leczenia wszystkich możliwych postaci PTLD. Istniejące zalecenia towarzystw naukowych stanowią jedynie podstawę do wdrożenia terapii zindywidualizowanej. Już od lat 80. ubiegłego wieku obserwowano związek rodzaju immunosupresji (dwu-, trójlekowa, z indukcją) z wystąpieniem nowotworów de novo oraz pozytywny wpływ obniżenia dawek konkretnych grup leków w różnych postaciach nowotworów i PTLD po KTx [29]. Obniżenie poziomu immunosupresji jest obecnie działaniem pierwszego rzutu. Kosztem takiego postępowania może być ryzyko rozpoczęcia procesu odrzucania nerki (acute rejection - AR). Protokoły immunosupresji z redukcją lub wyłączeniem inhibitorów kalcyneuryny (calcineurine inhibitor - CI) zawsze wykazują podwyższone ryzyko odrzucania i zgonu pacjenta [30, 31]. Niezwykle istotne jest więc zachowanie równowagi pomiędzy oczekiwanymi efektami terapeutycznymi (supresją i hamowaniem rozwoju PTLD). Wprowadzenie w schematach immunosupresji leczenia indukcyjnego za pomocą globuliny antytymocytarnej (rabbit antithymocyte globulin - rATG ) zrodziło wiele obaw o narażenie pacjentów na wzrost ryzyka rozwoju PTLD ze względu na jej mechanizm działania. Na przestrzeni czasu zmieniły się zalecane dawki rATG i obecnie nie uzyskano jednoznacznej oceny poziomu ryzyka/korzyści jej stosowania. Wyodrębniono grupy pacjentów, u których zagrożenie rozwoju PTLD może stanowić realny problem (biorca EBV-ujemny, przeszczep narządów klatki piersiowej) i opracowano zalecenia ścisłej profilaktyki antywirusowej w celu zminimalizowania prawdopodobieństwa rozwoju PTLD [32, 33]. Ocena wpływu pojedynczego leku na zagrożenie rozwojem PTLD jest wciąż niezwykle utrudniona. Terapią drugiego rzutu jest podanie monoklonalnego przeciwciała przeciw błonowym receptorom CD-20 limfocytów B - rituximabu - ze skutecznością określaną na poziomie 60-70% [5, 16, 34]. Jest ona jednak w Polsce ograniczona i możliwa do zastosowania poza klasycznymi wskazaniami rejestracyjnymi w protokołach badawczych. Leki antywirusowe działają jedynie na komórki limfocytów B w cyklu litycznym, które nie stanowią pierwszoplanowego celu terapii PTLD. Zaburzenie aktywności kinazy tymidynowej limfocytów B zakażonych EBV powoduje brak możliwości konwersji wewnątrzkomórkowej stosowanych leków antywirusowych w postacie aktywne - trifosforanów [16]. Stąd ich niska skuteczność terapeutyczna. Nadal są stosowane jako preparaty uzupełniające. Doświadczenia chemioterapii przeciwnowotworowej klasycznych chorób limfoproliferacyjnych (schemat CHOP - cyclophosphamide, doxorubicine hydrochloride, vincristine, prednisone) znajdują zastosowanie w postaciach PTLD opornych na rituximab lub o typowych cechach choroby nowotworowej (czwarty typ histologiczny). Jednoczesne i ukierunkowane na obniżenie toksyczności zastosowanie wymienionych wyżej metod może pozwolić na zachowanie czynności nerki przeszczepionej i uzyskanie efektu terapeutycznego [5]. Obecnie nadzieję wiąże się z terapią łączącą preparaty anty CD-20, leki schematu CHOP i wlew specyficznych cytotoksycznych dla EBV limfocytów T [3]. Rola profilaktyki rozwoju PTLD opiera się na wnikliwym skriningu biorców wysokiego ryzyka. Istnieją doniesienia o próbach klinicznych ze szczepionkami przeciw EBV u osób immunokompetentnych. Nie opracowano jednak do tej pory ogólnie dostępnej szczepionki przeciw EBV oraz występującego równie często i groźnego dla osób z obniżoną odpornością zakażenia cytomegalowirusem (CMV). W przypadku dorosłych dawców nerki nie oznacza się także rutynowo poziomu EBV. Biorcy CMV ujemni otrzymujący narząd od dawcy CMV pozytywnego otrzymują dodatkowo oprócz terapii immunosupresyjnej gancylkowir [14]. PodsumowaniePotransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna nie jest częstym, lecz zawsze poważnym rozpoznaniem po SOT i BMT. Ze względu na mnogość postaci oraz możliwość jednoczesnego wystąpienia odrzucania czy innej postaci nowotworu jest wyzwaniem dla każdego klinicysty. Najczęściej dotyczy biorców pediatrycznych, szczególnie EBV ujemnych lub po przeszczepie narządów klatki piersiowej. Ujawnia się zwykle we wczesnym okresie po transplantacji jako wynik reaktywacji lub pierwotnej ekspozycji na wirus EB. Odległe w czasie po KTx manifestacje PTLD są jeszcze trudniejsze do zdiagnozowania. PTLD występuje najczęściej w postaci polimorficznej proliferacji limfocytów klasy B. Może ujawnić się jako szybko postępująca postać rozsiana o złym rokowaniu lub wolno rozwijająca się zmiana ograniczona. Związana jest bezpośrednio z zastosowaniem immunosupresji. Nie udało się jednak opracować idealnego schematu leczenia, zapewniającego czynność przeszczepionego narządu i wolnego od potencjalnego wpływu na rozwój PTLD. Wycofanie azatiopryny, modyfikacja dawek cyklosporyny, wprowadzenie leków nowej generacji (mycofenolate mofetil, sirolimus, simulect, inhibitory interleukiny - MMF) pozwala na minimalizowanie ryzyka [5]. Badania obrazowe i immunologiczne wspierają diagnozę, jednak kluczowe pozostaje badanie histopatologiczne tkanek [4]. Nie udało się w pełni zaadaptować Międzynarodowej Skali Prognostycznej chłoniaków nieziarniczych (International Prognostic Index - IPI) do oceny prognozy PTLD. Czynnikami pogarszającymi rokowanie są: postać monomorficzna choroby, postać rozsiana lub wieloogniskowa, postać z komórek limfocytów T i NK natural killer), niezwiązana z infekcją EBV, zlokalizowana w CNS lub szpiku kostnym [7, 35]. Coraz większą uwagę przywiązuje się do możliwości jednoczesnego występowania u biorcy narządu innych infekcji wirusowych, których aktywność jest modyfikowana przebytą transplantacją (cytomegalowirus - CMV, polioma virus - BKV, herpes papilloma virus - HPV, HCV, HIV) [14, 36, 37, 38]. Podstawą leczenia PTLD jest minimalizacja immunosupresji, a w przypadku braku remisji zastosowanie schematów zaadaptowanych z hematologii (anty CD 20, CHOP, limfocyty cytotoksyczne). Wyjątkowo w przypadku zmian zlokalizowanych jedynie narządowo, np. w obrębie nerki przeszczepionej lub nerki własnej, powinno się rozważyć usunięcie zajętego narządu, jeśli inne metody terapeutyczne nie przynoszą efektu lub nie mogą być wzięte pod uwagę [39, 20].
dr n. med. Agnieszka Skrzypek-Mikulska Piśmiennictwo:
|
