Immediate versus deferred chemotherapy after radical
cystectomy in patients with pT3–pT4 or N+ MO
urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994):
an intergroup, open–label, randomised phase 3 trial
Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, Albers P, Fossa SD, Agerbaek M,
Dumez H, de Santis M, Théodore C, Leahy MG, Chester JD, Verbaeys A,
Daugaard G, Wood L, Witjes JA, de Wit R, Geoffrois L, Sengelov L, Thalmann G,
Charpentier D, Rolland F, Mignot L, Sundar S, Symonds P, Graham J, Joly F,
Marreaud S, Collette L, Sylvester R
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito–Urinary
Cancers Group
Groupe d‘Etude des Tumeurs Urogénitales
National Cancer Research Institute Bladder Cancer Study Group
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
German Association of Urologic Oncology
W styczniowym Lancet Oncology opublikowano
jedno z bardziej oczekiwanych badań klinicznych zaawansowanego
raka pęcherza moczowego. Międzynarodowe,
wieloośrodkowe prospektywne randomizowane
badanie kliniczne prowadzone pod kierunkiem
Cory Sternberg miało na celu porównać wyniki odległe
chemioterapii adjuwantowej z leczeniem odroczonym
u chorych z rakiem pęcherza moczowego, którzy w pooperacyjnym
badaniu histopatologicznym mieli cechy
choroby zaawansowanej miejscowo i/lub choroby węzłowej
oraz brak cech mikroskopowych choroby resztkowej.
Rekrutacja prowadzona była od kwietnia 2002 do 14
sierpnia 2008 roku. W badaniu wzięły udział ośrodki
z Kanady i 12 państw europejskich. Do badania włączono
ostatecznie 284 chorych, którzy po radykalnym
usunięciu pęcherza moczowego z obustronną limfadenektomią
przydzielani byli losowo, w sposób otwarty,
do leczenia natychmiastowego (141 chorych) lub leczenia
odroczonego (143 chorych). Leczenie bezpośrednie
stanowiły cztery cykle chemioterapii podawane
bezpośrednio po randomizacji (nie później niż 90
dni od leczenia radykalnego). Stosowano gemcytabinę
z cisplatyną (GC), MVAC (metotreksat, winblastyna,
doksorubicyna i cisplatyna) lub MVAC wysokiej dawki
(high–dose MVAC). Leczenie odroczone stanowiło
sześć cykli chemioterapii podawanych w przypadku
stwierdzenia nawrotu choroby.
Średnia wieku w badanej grupie chorych wynosiła
61 lat. 80% badanych stanowili mężczyźni. 61% chorych
miało stopień zaawansowania miejscowego pT3,
a 17% pT4, 70% chorych miało zajęte węzły chłonne
w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym. Spośród
chorych włączonych do badania 195 otrzymało
leczenie systemowe. Leczenie adjuwantowe otrzymało
128 chorych (91%), wśród których jedynie 28
(22%) nie otrzymało pełnych 4 cykli leczenia. W grupie
chorych przydzielonych do leczenia odroczonego
3 pacjentów (2%) otrzymało leczenie natychmiastowe
na żądanie. W grupie chorych przydzielonych do leczenia
odroczonego otrzymało je 64 osoby (45%),
wśród nich 28 (44%) nie otrzymało zakładanych 6 cykli
leczenia. Pozostałych 76 chorych (53%) w grupie
chemioterapii odroczonej pozostało bez leczenia, przy
czym u większości z nich (70%) było to spowodowane
brakiem nawrotu choroby.
Średni czas obserwacji wyniósł 7 lat (5,2–8,7 roku).
W tym czasie w grupie leczenia natychmiastowego
zmarło 66 chorych (47%), a w grupie leczenia odroczono
82 chorych (57%). Przeżywalność 5–letnia
w obu ramionach badania wyniosła odpowiednio
53,6% (95% CI: 44,5–61,8) oraz 47,7% (95% CI: 39,1–
55,8) z przewagą na korzyść leczenia natychmiastowego.
Jednak przewaga ta nie była istotna statystycznie
– HR=0,78 (95% CI: 0,56–1,08), p=0,13. Wykazano
natomiast istotnie statystycznie lepsze wyniki leczenia
adjuwantowego w odniesieniu do 5–letniej przeżywalności
wolnej od wznowy (odpowiednio 47,6% i 31,8%,
HR=0,54; 95% CI: 0,4–0,73, p<0,0001).
W podsumowaniu badania autorzy wyrazili nadzieję,
że chociaż nie udało się w nim uzyskać istotności
statystycznej w odniesieniu do oceny wpływu leczenia
adjuwantowego na przeżycie całkowite u chorych, to
stanie się ono, wraz z kilkoma podobnymi badaniami
(które miały te same ograniczenia), podstawą do stworzenia
metaanalizy, której wyniki osiągną znamienność
statystyczną.
Ważny jest kontekst tego badania, który sprawił, że
„odbiło się ono szerokim echem” zarówno w środowisku
urologicznym, jak i onkologicznym (poza obszernym
komentarzem w samym Lancet zwrócono na nie
także uwagę zarówno w najnowszym ASCO Post, jak
i w European Urology Today). Środowisko urologiczne
nadal ma trudność z optymalizacją leczenia chorych
z zaawansowanym rakiem pęcherza moczowego.
Chemioterapia neoadjuwantowa, której skuteczność
potwierdzają metaanalizy randomizowanych badań
klinicznych (poziom dowodu: 1A), pozostaje nadal
w znacznym stopniu niewykorzystana. W przypadku
przypadku
leczenia adjuwantowego wciąż brakuje tej jakości
dowodów, które wskazywałyby na jego skuteczność.
Podkreśla się brak dodatkowych czynników rokowniczych,
które pozwoliłyby selekcjonować chorych mających
szansę odnieść największą korzyść z leczenia
uzupełniającego. Co więcej, Galsky, prezentując na tegorocznym
ASCO Genitourinary Cancers Symposium
swoją, największą jak dotąd analizę retrospektywną
porównującą skuteczność leczenia adjuwantowego
z samym leczeniem radykalnym (obejmującą grupę
ponad 4 tys. chorych), podkreślił, że prowadzenie badań
takich prospektywnie jest trudne, a być może nawet
niemożliwe, ponieważ u znacznej części chorych
wcześnie dochodzi do nawrotu choroby i pozostawienie
ich bez interwencji wydaje się wątpliwe etycznie.
Stąd pomysł na porównanie adjuwantu z leczeniem
paliatywnym.
Należy nadmienić, że pierwotny projekt badania zakładał
wykazanie 7% wzrostu odsetka 5–letnich przeżyć
całkowitych na korzyść leczenia adjuwantowego,
przy zakładanej wielkości próby 660 chorych. Gdyby
udało się wypełnić założenia badania, byłoby ono
pierwszym prospektywnym randomizowanym badaniem
klinicznym potwierdzającym skuteczność leczenia
adjuwantowego w zaawansowanym raku pęcherza
moczowego. Niestety, z powodu powolnej rekrutacji
badanie zostało zakończone przedwcześnie po sześciu
latach, w ciągu których udało się zwerbować do badania
jedynie 43% z planowanej liczby chorych. Pomimo
braku istotności statystycznej w odniesieniu
do kluczowego punktu końcowego pokazało ono wyraźny
trend w przełożeniu leczenia adjuwantowego na
poprawę przeżycia całkowitego u chorych. Dodatkowo
w analizie podgrup wykazano istotny statystycznie
wpływ obecności choroby węzłowej na wyniki leczenia.
U chorych, u których nie stwierdzono zajęcia
węzłów chłonnych, 5–letnia przeżywalność całkowita
w grupach leczenia adjuwantowego i odroczonego
wynosiła 79,5% i 59%, HR=0,37, p=0,012, natomiast
u chorych z chorobą węzłową nie stwierdzono istotnego
statystycznie wpływu leczenia adjuwantowego na
przeżycie całkowite. Dodatkowo w tej grupie chorych
siedmiokrotnie częściej obserwowano występowanie
ciężkich powikłań w postaci objawowego zespołu
rozpadu guza (tumor lysis syndrom – TLS) i zespołu
mielodysplastycznego (myelodysplastic syndrome
– MDS). Jednak eksperci z MD Anderson Cancer
Center, których poproszono o komentarz badania, zalecają
ostrożność w interpretacji roli choroby węzłowej
w badanej grupie chorych, ze względu na, ich zdaniem,
niezadowalającą jakość limfadenektomii (61%
chorych w grupie leczenia adjuwantowego i 65% chorych
w grupie leczenia odroczonego miało mniej niż
15 węzłów chłonnych zidentyfikowanych w materiale
pooperacyjnym).
Warto także zwrócić uwagę na jeden szczegół – znakomita
większość chorych (85%) leczona była schematem
GC. Odzwierciedla to światowy trend, albowiem
już od dłuższego czasu jest to najpopularniejsza forma
chemioterapii w raku pęcherza moczowego. I to
nie tylko w przypadku leczenia paliatywnego choroby
uogólnionej, gdzie mamy, opublikowane w 2000 roku
przez Von der Maase i wsp., bezpośrednie randomizowane
badanie kliniczne 3 fazy potwierdzające, że schemat
GC ma porównywalną skuteczność (przy znacznie
korzystniejszym profilu toksyczności) co MVAC – najskuteczniejszy
jak dotąd schemat chemioterapii w raku
pęcherza moczowego, uznawany przez dziesiątki lat za
standard postępowania. GC jest także najczęściej wybieranym
schematem chemioterapii w przypadku leczenia
neoadjuwantowego i adjuwantowego.
Oprac.: lek. Jacek Jakubowski
