Przegląd Urologiczny 2015/4 (92) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2015/4 (92) > Przegląd wyników badań klinicznych nad...

Przegląd wyników badań klinicznych nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania mirabegronu w leczeniu pacjentów z pęcherzem nadreaktywnym

Opracowano na podstawie: Critical analysis of phase II and III randomized control trials (RCTs) evaluating efficacy and tolerability of a B3-adrenoceptor agonist (Mirabegron) for overactive bladder (OAB). Rossanese M, Novara G, Challacombe B, Iannetti A, Dasgupta P, Ficarra V. BJU International 2015; 115: 32–40.

Pęcherz nadreaktywny (OAB) to zespół chorobowy objawiający się obecnością parć naglących, którym zazwyczaj towarzyszy częstomocz dzienny i/lub nykturia. Dodatkowo wraz z parciami naglącymi może występować nietrzymanie moczu. Uciążliwe objawy występują u dużej części populacji, głównie ludzi starszych, prowadząc do obniżenia jakości życia, ograniczenia aktywności życiowej, izolacji społecznej, depresji.

Standardem terapii u pacjentów z OAB są leki antymuskarynowe (darifenacyna, fesoterodyna, oksybutynina, solifenacyna, tolterodyna, trospium). Mechanizm działania leków tej grupy opiera się na blokadzie receptorów muskarynowych typu M2/M3 w obrębie komórek urotelium, komórek mięśniowych wypieracza i śródmiąższowych, jak i nerwów aferentnych. O ile leki antymuskarynowe charakteryzują się wysoką skutecznością potwierdzoną w licznych badaniach, w tym w metaanalizach, o tyle ponad 60% chorych rezygnuje z leczenia w pierwszych 12 miesiącach terapii wobec niesatysfakcjonującej kontroli objawów chorobowych lub uciążliwych objawów ubocznych (głównie suchość w ustach i zaparcia). Klasyczne leczenie drugiego rzutu obejmuje ostrzyknięcie wypieracza pęcherza moczowego toksyną botulinową, dopęcherzową podaż leków pobudzających receptory waniloidowe, neuromodulację nerwów krzyżowych.

W ostatnich latach do leczenia pacjentów z OAB wprowadzono mirabegron. Mechanizm działania leku polega na relaksacji mięśnia wypieracza pęcherza moczowego na drodze pobudzenia receptorów B3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W Ameryce Północnej dawka początkowa leku to 25 mg raz na dobę, przy czym dawkę w toku leczenia można zwiększyć do 50 mg w zależności od odpowiedzi klinicznej. W Europie lek zarejestrowano z dawką początkową 50 mg raz na dobę, podczas gdy dawka 25 mg zarezerwowana jest dla wybranej grupy pacjentów (przewlekła choroba nerek, niewydolność wątroby).

Mechanizm działania i charakterystyka farmakologiczna

W obrębie komórek ludzkiego mięśnia wypieracza pęcherza moczowego dotąd zidentyfikowano trzy typy receptorów beta-adrenergicznych: B1, B2 i B 3. Gęstość ostatniego z nich jest w tym umiejscowieniu zdecydowanie największa. Badania doświadczalne dowiodły skuteczności agonistów receptora B3-adrenergicznego w ograniczaniu spontanicznej aktywności pęcherza moczowego. Próba wyjaśnienia mechanizmu działania leku na poziomie molekularnym opiera się na dwóch teoriach. Jedna z nich zakłada otwarcie kanałów potasowych zależnych od wapnia, druga aktywację cyklazy adenylowej i w efekcie produkcję cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

Po podaniu doustnym mirabegron szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po około 3 godzinach. Mirabegron jest cząsteczką lipofilną, metabolizowaną w wątrobie za pośrednictwem licznych szlaków enzymatycznych, głównie poprzez cytochrom P450. O ile stosowanie mirabegronu nie wpływa na profil farmakokinetyczny większości leków, w tym często stosowanych (np. doustna antykoncepcja, solifenacyna, warfaryna, metformina, digoksyna), o tyle należy zachować ostrożność w przypadku łączenia leków, których metabolizm podobnie opiera się na cytochromie P450. Dowiedzio no, że jednoczasowo stosowanie mirabegronu i tamsulozyny zwiększa stężenie drugiego z leków w surowicy o 60%. Mirabegron krąży w surowicy w postaci aktywnej, jak i nieaktywnych metabolitów, następnie jest wydalany wraz z moczem oraz częściowo wraz z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania leku wynosi 23–25 godzin.

Wyniki badań drugiej fazy

Dwa badania drugiej fazy zostały opublikowane w 2013 roku przez Chapple‘a i wsp. W pierwszym z nich stosowano mirabegron w dawce 100 mg dwa razy dziennie i 150 mg dwa razy dziennie. Dowiedziono, że mirabegron w porównaniu z placebo:


- ogranicza liczbę mikcji w ciągu doby średnio o 2,2 niezależnie od dawki (vs 1,2);
- zwiększa objętość moczu oddawanego podczas mikcji o 33 ml przy stosowaniu dawki 150 mg dwa razy dziennie (vs 11 ml);
- ogranicza liczbę epizodów nietrzymania moczu w ciągu doby o 2,2 (vs 1), w tym epizodów nietrzymania moczu z parć naglących o 2,1 (vs 1,1) niezależnie od dawki;
- ogranicza liczbę epizodów parć naglących w ciągu doby o 2,3 (vs 1) niezależnie od dawki;
- ogranicza liczbę epizodów nykturii w ciągu doby o 0,6 (vs 0,2) niezależnie od dawki.

Jednocześnie częstość działań niepożądanych mirabegronu i placebo była porównywalna. Suchość w ustach zgłosiło 3,1% pacjentów. U chorych stosujących lek w dawce 150 mg dwa razy dziennie obserwowano klinicznie nieistotny wzrost częstości tętna o 5 uderzeń na minutę.

W drugim badaniu drugiej fazy badano mirabegron stosowany w różnych dawkach podawanych raz na dobę – 25 mg, 50 mg, 100 mg i 200 mg. Wszystkie dawki charakteryzowały się podobną skutecznością w zakresie ograniczania liczby mikcji w ciągu doby (odpowiednio o 1,9, 2,1, 2,1 i 2,2), wyższą od placebo (o 1,4). Podobnie dowiedziono skuteczności leku w zakresie średniej objętości moczu wydalanego podczas jednej mikcji, liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu doby, liczby epizodów nietrzymania moczu z parć naglących w ciągu doby, liczby epizodów parć naglących w ciągu doby, nasilenia parć naglących, jak i liczby epizodów nykturii w ciągu doby. Z uwagi na działania niepożądane mirabegronu w ciągu 12 tygodni z udziału w badaniu zrezygnowało 2,4–5,3% pacjentów, zależnie do stosowanej dawki leku. Wzrost częstości tętna obserwowano w grupach pacjentów otrzymujących lek w dawce 100 mg i 200 mg, nie miał on przy tym znaczenia klinicznego. Na podstawie uzyskanych uzyskanych wyników wnioskowano o najlepszym profilu skuteczności i bezpieczeństwa mirabegronu w dawce 50 mg raz na dobę.

Wyniki badań trzeciej fazy

Wyniki pięciu badań drugiej fazy przedstawiono w tabeli 1. W badaniu Chapple‘a i wsp. z najdłuższym okresem obserwacji działania niepożądane leków obserwowano u około 60% badanych w każdym z ramion badania. Większość z nich miała charakter łagodny lub umiarkowany. Wśród najczęstszych objawów niepożądanych obserwowano:


- nadciśnienie tętnicze (9,2% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg na dobę, 9,8% pacjentów przyjmujących mirabegron w dawce 100 mg na dobę, 9,6% pacjentów przyjmujących tolterodynę w dawce 4 mg);
- zaparcie (odpowiednio 2,8%, 3% i 2,7%);
- ból głowy (odpowiednio 4,1%, 3,2%, 2,5%);
- suchość w ustach (odpowiednio 2,8%, 2,3%, 8,6%).

Z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych leku zrezygnowało odpowiednio 6,4%, 5,9% i 6,0% pacjentów.

Dyskusja

Mirabegron jest pierwszym lekiem z nowej grupy terapeutycznej. Wpływa na czynność pęcherza moczowego niezwiązaną z mikcją, zwiększając zdolność gromadzenia moczu oraz wydłużając odstępy czasowe między kolejnymi epizodami mikcji. Badania kliniczne przeprowadzone w Europie, Australii, Kanadzie, USA i Japonii dowiodły skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.

Podchodząc krytycznie do dostępnych wyników badań klinicznych należy zwrócić uwagę na następujące fakty:

  • W badaniach zbyt mało uwagi poświęcono najważniejszemu objawowi OAB – parciom naglącym, którego ocena stanowiła drugorzędowe punkty końcowe jedynie części badań. Z drugiej strony zbyt duży nacisk położono na liczbę mikcji, epizody nietrzymania moczu, czy objętość moczu wydalanego podczas mikcji, których zaburzenia nie stanowią zazwyczaj istoty skarg zgłaszanych przez pacjentów z OAB.
  • Przedstawione różnice w skuteczności leczenia nie zawsze osiągają znaczenie kliniczne, a w części przypadków wydają się nie tylko nieistotne, ale mogące nie mieć związku z pobudzeniem receptora B3-adrenergicznego.
  • Badania trzeciej fazy prowadzono w grupach pacjentów niestosujących wcześniej farmakoterapii z powodu OAB, jak również w grupach pacjentów, u których leki antymuskarynowe były nieskuteczne lub nietolerowane. Dowiedziono skuteczności mirabegronu w obu sytuacjach klinicznych.
  • Brakuje wyników badania o charakterze non-inferiority lub superiority porównującego mirabegron z lekiem antymuskarynowym, przez co brakuje danych na temat idealnego leczenia farmakologicznego pierwszego rzutu u pacjentów z objawami OAB. Co więcej, dostępne dane dotyczą jedynie porównania mirabegronu z tolterodyną.
  • Nie dysponujemy danymi dotyczącymi kombinacji mirabegronu z lekami antymuskarynowymi (przypis redaktora: W 2015 roku Yamaguchi i wsp. opublikowali wyniki badania MILAI, zaś Abrams i wsp. opublikowali wyniki badania Symphony. W obu badaniach dowiedziono bezpieczeństwa i skuteczności kombinacji solifenacyny z mirabegronem).
Tabela 1
Wyniki badań trzeciej fazy nad skutecznością mirabegronu

bd.-brak danych

Oprac.: dr n. med. Sławomir Poletajew
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawski
Uniwersytet Medyczny

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski