Leczenie hipogonadyzmu u mężczyzn w wieku rozrodczym

W ostatnich latach w Stanach Zjednoczonych trzykrotnie wzrosła populacja mężczyzn po 40. roku życia stosujących preparaty testosteronu [1]. Zjawisko to nie jest związane ze wzrostem częstości „klasycznych” przyczyn hipogonadyzmu, ale najczęściej z rozpowszechniającą się, także w Polsce, modą na leczenie hormonalne postępujących wraz z wiekiem niedoborów hormonalnych. Znaczenie ma też szerzący się styl życia narzucający zachowanie wiecznej młodości i zapobieganie nieuchronnym objawom starzenia. Te zjawiska sprawiają, że znaczna część mężczyzn sięgających po leczenie hormonalne nie ma do niego żadnych wskazań, a wręcz przeciwnie – ma przeciwwskazania, bowiem znajduje się w wieku rozrodczym i planuje potomstwo. Wzrasta również wiek, w którym mężczyźni pragną zostać ojcami [2]. Wiele z objawów uważanych za spowodowane niedoborem testosteronu, takich jak: obniżone libido, depresja, zmęczenie czy zaburzenia wzwodu, może być wynikiem innych schorzeń lub mieć podłoże psychologiczne i nie zawsze leczenie testosteronem spowoduje ich ustąpienie. Niestety rośnie również liczba młodych mężczyzn stosujących steroidy androgenno-anaboliczne (anabolic androgenic steroids – AAS) w celu poprawy masy i siły tkanki mięśniowej [3].

Preparaty testosteronu oraz AAS powodują zaburzenia spermatogenezy. Celem tego artykułu jest omówienie potencjalnych możliwości przywrócenia spermatogenezy u pacjentów z zaburzeniami płodności w konsekwencji stosowania preparatów testosteronu lub AAS, a także sposobu postępowania u pacjentów z objawami hipogonadyzmu w wieku rozrodczym.

Hipogonadyzm u mężczyzn w wieku rozrodczym

Obecnie pojęcie wieku rozrodczego u mężczyzn uległo znacznemu wydłużeniu, dlatego w postępowaniu terapeutycznym powinno się uwzględniać ich plany rodzicielskie. Należy podkreślić, że epidemiologia pierwotnego hipogonadyzmu, wynikającego z uszkodzenia czynności gonad, nie zmieniła się w ostatnich latach. Natomiast zwiększyła się nieznacznie częstość hipogonadyzmu wtórnego, wynikającego z uszkodzenia czynności układu podwzgórzowo-przysadkowego, co spowodowane jest wzrostem rozpoznawalności guzów szypuły i przysadki. Te zmiany często są nieczynne hormonalnie, ale podejmowane jest leczenie operacyjne, którego skutkiem może być czynnościowe lub anatomiczne uszkodzenie tych struktur. W ostatnim okresie obserwuje się istotny wzrost częstości tzw. czynnościowego hipogonadyzmu hipogonadotropowego, spowodowanego stresem, nadmiernym wysiłkiem fizycznym, nadwagą lub używkami. Ci chorzy najczęściej nie wymagają leczenia preparatami testosteronu, natomiast konieczna jest zmiana stylu życia i zmniejszenie masy ciała [4].

W ostatnich dwóch dekadach znacznie wzrosło zainteresowanie pacjentów i lekarzy problemem postępującego wraz z wiekiem obniżania się stężenia testosteronu jako odzwierciedlenie postępującego wieku. W badaniu Baltimore Longitudinal Study of Aging [5] wykazano częstość hipogonadyzmu u mężczyzn w wieku 20–45 lat ocenianą na podstawie oznaczeń testosteronu całkowitego i wolnego na 3–8%. Wyniki badania Hypogonadism in Men Study (HIM) wykazały, że odsetek mężczyzn po 45. roku życia ze stężeniem testosteronu całkowitego poniżej 300 ng/dl wynosił 38,7% [6]. Jednak w świetle najnowszych zaleceń obniżenie stężenia androgenów bez towarzyszących klinicznych objawów hipogonadyzmu nie jest wskazaniem do leczenia testosteronem. Tymczasem objawowy hipogonadyzm późny, czyli tzw. late-onset hypogonadism (LOH), definiowany jako kliniczne objawy hipogonadyzmu spowodowane istotnym obniżeniem stężenia testosteronu [7], występuje znacznie rzadziej. Badanie European Male Aging Study (EMAS) [8] wykazało, że jeżeli brano pod uwagę obecność objawów klinicznych dotyczących sfery seksualnej (zaburzenia erekcji, brak porannych erekcji i spadek zainteresowania seksem) oraz stężenie testosteronu całkowitego poniżej 11 nmol/L, to występowanie LOH wynosiło 2,1% u mężczyzn w wieku od 40 do 79 lat (w wieku 40–49 lat: 0,1%, w wieku 50–59 lat: 0,6%, w wieku 60–69 lat: 3,2%, zaś w wieku 70–79 lat: 5,1%). Tak więc stosunkowo niewielka liczba pacjentów ma wskazania do leczenia substytucyjnego [8].

Jednak testosteron stosują nie tylko mężczyźni z hipogonadyzmem, lecz również sportowcy wyczynowi i aktywni fizycznie amatorzy. Najczęściej przyjmują oni steroidy androgenno-anaboliczne, a więc zmodyfikowane cząsteczki testosteronu o działaniu anabolicznym, antyglikokortykoidowym, ale też androgennym. Mają one różne właściwości farmakokinetyczne, powinowactwo do receptorów androgenowych, siłę i czas działania oraz podatność na aromatyzację do estrogenów. Tym niemniej większość z nich wpływa istotnie na oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadową, hamuje syntezę endogennego testosteronu oraz może powodować zaburzenia spermatogenezy [9].

Egzogenny testosteron a spermatogeneza

Synteza testosteronu jest regulowana przez układ podwzgórzowo- przysadkowy. Wyższe piętra ośrodkowego układu nerwowego pobudzają podwzgórze do pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny (GnRH), która stymuluje przysadkę do syntezy i wydziałania gonadotropiny LH, a ta pobudza komórki Leydiga w jądrach do produkcji testosteronu. Wzrastające stężenie testosteronu na zasadzie sprzężenia zwrotnego hamuje wydzielanie GnRH i LH. Preparaty testosteronu również wpływają na ten układ i, zaburzając syntezę oraz wydzielanie GnRH i LH, prowadzą do zahamowania produkcji endogennego testosteronu.

Przed rozpoczęciem leczenia testosteronem u mężczyzn, którzy wyrażają chęć utrzymania płodności, należy wykonać badanie nasienia, aby wykluczyć zaburzenia spermatogenezy, które mogą być do tej pory niezdiagnozowane, ponieważ preparaty testosteronu mogą u niektórych pacjentów całkowicie zahamować spermatogenezę. Egzogenny testosteron hamuje wydzielanie LH i FSH, hormonów tropowych dla nabłonka plemnikotwórczego oraz komórek Leydiga i może powodować atrofię tych komórek, zahamowanie syntezy testosteronu, zmniejszenie objętości jąder, zaburzenia spermatogenezy, a nawet azoospermię już po 10 tygodniach stosowania [10]. U zdrowych mężczyzn po przerwaniu stosowania testosteronu zwykle dochodzi do odwrócenia niekorzystnych działań po upływie 6–18 miesięcy [10], natomiast pacjenci z uszkodzoną spermatogenezą w momencie wdrożenia leczenia testosteronem mogą pozostać niepłodni (trwała azoospermia u 4% do 10% pacjentów) [11].

Należy podkreślić, że niektóre AAS są związkami syntetycznymi o silniejszym hamującym wpływie na oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadową, wskutek czego negatywny wpływ na spermatogenezę jest większy i nie zawsze w pełni odwracalny.

Zapobieganie zaburzeniom płodności u mężczyzn z hipogonadyzmem wymagających leczenia testosteronem

Terapia ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG)

Kluczowym elementem prawidłowej spermatogenezy jest wysokie wewnątrzjądrowe stężenie testosteronu, które jest zwykle obniżone u pacjentów stosujących egzogenny testosteron. Zastosowanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), działającej jak LH i FSH, korzystnie wpływa na stężenie wewnątrzjądrowego testosteronu.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 29 mężczyznom podawano testosteron domięśniowo w dawce 200 mg/tydzień oraz hCG w dawkach 125–500 IU co 2. dzień lub placebo. Wykazano, że wewnątrzjądrowe stężenie testosteronu było obniżone o 94% w grupie placebo, o 25% w grupie otrzymującej 125 IU hCG, o 7% w grupie otrzymującej 250 IU hCG oraz podwyższone o 26% w grupie otrzymującej 250 IU hCG [12]. Tak więc nawet po zastosowaniu suprafizjologicznych dawek testosteronu udało się uzyskać prawidłowe stężenie wewnątrzjądrowego testosteronu po zastosowaniu hCG. Korzyści płynące ze stosowania hCG nie ograniczają się do utrzymania prawidłowego stężenia wewnątrzjądrowego testosteronu, ale hCG również podtrzymuje prawidłową spermatogenezę u pacjentów stosujących substytucyjne leczenie testosteronem. Wykazano, że jednoczasowe stosowanie preparatów testosteronu oraz małych dawek hCG nie wpływało istotnie na spermiogram [13].

Te badania pokazują, że małe dawki hCG mogą wywierać korzystny wpływ na płodność u mężczyzn w wieku rozrodczym wymagających leczenia zastępczego testosteronem. Konieczne są natomiast badania, czy takie postępowanie ma korzystny, długofalowy wpływ na ilościowe i jakościowe parametry nasienia.

Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)

Alternatywą dla hCG mogą być selektywne modulatory receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulators – SERM). Leki te wpływają na receptory estrogenowe, lecz nie są klasycznymi antagonistami lub agonistami tych receptorów, a ich działanie różni się w zależności od tkanki. W ośrodkowym układzie nerwowym SERM mają działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów estrogenowych i hamują oddziaływanie estrogenów na komórki gonadotropowe przysadki.

Cytrynian klomifenu został po raz pierwszy zastosowany w praktyce około 50 lat temu w celu stymulacji owulacji u kobiet, ale stosowano go również do leczenia wtórnego hipogonadyzmu i niepłodności u mężczyzn. Okazało się bowiem, że w sprzężeniu zwrotnym na poziomie osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowej u mężczyzn hormonem istotnie zmniejszającym syntezę GnRH i gonadotropin nie jest testosteron, lecz estradiol powstający z testosteronu w mechanizmie obwodowej aromatyzacji. Działanie klomifenu polega na antagonizowaniu hamującego, zwrotnego działania estradiolu na komórki podwzgórza produkujące GnRH oraz gonadotropy przysadki syntetyzujące gonadotropiny, co zwiększa syntezę LH oraz FSH i w konsekwencji zwiększa produkcję testosteronu.

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność i bezpieczeństwo cytrynianu klomifenu. W badaniu prospektywnym trwającym średnio 19 miesięcy, przeprowadzonym u 86 mężczyzn z klinicznymi objawami hipogonadyzmu w wieku średnio 29 lat wykazano, że cytrynian klomifenu w dawce 25–50 mg co 2. dzień zwiększał istotnie stężenie testosteronu całkowitego z 2,5 do 5,5 ng/ml z jednoczesną poprawą samopoczucia i zmniejszeniem lub ustąpieniem klinicznych objawów hipogonadyzmu, bez istotnych objawów obocznych [14]. W innym badaniu przeprowadzonym u 43 mężczyzn w średnim wieku 44 lat oraz wyjściowym stężeniem testosteronu całkowitego 2,3 ng/ml wykazano skuteczność leczenia podczas 3-letniej prospektywnej obserwacji, ustąpienie objawów hipogonadyzmu i utrzymywanie się stężenia testosteronu całkowitego ponad 5,5 ng/ml [15].

Obecnie prowadzone są badania III fazy klinicznej nad enklomifenem – silniejszym, ale krócej działającym antagonistą receptorów estrogenowych. W opublikowanych dotychczas badaniach wykazano, że u pacjentów stosujących 1% testosteron w żelu enklomifen zwiększa stężenie LH, FSH i testosteronu oraz poprawia parametry nasienia [16]. Obecnie nie wiadomo, czy enklomifen ma przewagę nad klomifenem, brakuje bowiem badań typu head-to-head.

Stosowanie leków z grupy SERM (klomifenu, tamoksifenu) nie jest obecnie zalecane jako postępowanie u pacjentów z niepłodnością idiopatyczną, czyli oligoastenoteratozoospermią (OAT), nie ma bowiem wystarczających dowodów potwierdzonych badaniami spełniającymi kryteria Evidence Based Medicine, że ta terapia istotnie poprawia jakość nasienia [17].

Przywracanie spermatogenezy u pacjentów stosujących testosteron lub AAS

Istnieją obecnie możliwości odwrócenia niekorzystnego wpływu testosteronu i AAS na płodność. Należy odstawić testosteron lub AAS, a następnie przyjmować 3000 IU hCG domięśniowo co 2. dzień przez minimum 3 miesiące. Ten sposób postępowania można połączyć z inhibitorem aromatazy – anastrozolem albo SERM – tamoksifenem lub cytrynianem klomifenu. Ponieważ wyższe dawki hCG mogą hamować wydzielanie FSH, jednoczesne podawanie klomifenu nie tylko zapobiega supresji wydzielania FSH, ale także może dodatkowo zwiększać syntezę gonadotropin. Ten schemat postępowania jest skuteczny u większości mężczyzn z azoospermią wywołaną stosowaniem egzogennego testosteronu. Czas potrzebny na przywrócenie prawidłowej spermatogenezy według obecnych zaleceń WHO [18] zależy jednak od wielu czynników: wieku chorego, czasu stosowania androgenów, rodzaju preparatu i jego dawki oraz indywidualnej podatności i wynosi zwykle minimum 4–6 miesięcy.

Należy zaznaczyć, że czas potrzebny na uzyskanie prawidłowego stężenia testosteronu u pacjentów z hipogonadyzmem spowodowanym zahamowaniem wydzielania LH i FSH na skutek przyjmowania preparatów egzogennego testosteronu lub AAS jest krótszy niż czas potrzebny do uzyskania zadowalających parametrów nasienia. Jednak sukcesem terapeutycznym w tej grupie chorych nie jest osiągnięcie prawidłowego stężenia testosteronu, a nawet poprawa jakości nasienia, lecz ciąża.

Schemat leczenia hipogonadyzmu z zachowaniem płodności

Postępowanie u mężczyzn w wieku rozrodczym z objawami hipogonadyzmu musi uwzględniać pytanie, czy mężczyzna chce utrzymać płodność.

• Jeżeli pacjent nie planuje potomstwa, to aby utrzymać prawidłową wielkość jąder, należy do terapii testosteronem dodać hCG w dawce 1500 IU tygodniowo. Alternatywą jest cykliczne podawanie testosteronu przez 6 miesięcy, a następnie przerwanie terapii na 4 tygodnie i podawanie hCG w dawce 3000 IU co 2. dzień.
• Jeżeli mężczyzna chce utrzymać płodność, konieczne jest wykonanie badania nasienia przed wdrożeniem leczenia testosteronem, a następnie omówienie planu postępowania:
1. Jeżeli pacjent planuje ojcostwo w ciągu następnych 6 miesięcy, należy odstawić leczenie testosteronem i rozpocząć podawanie hCG w dawce 3000 IU co 2. dzień oraz klomifenu 25 mg/dobę i powtarzać badanie nasienia co 2 miesiące. Jeżeli parametry nasienia pozostają suboptymalne i stężenie FSH jest nadal zahamowane, należy dodać do leczenia gonadotropinę menopauzalną hMG (FSH) w dawce 75 IU co 2. dzień.
2. Jeżeli pacjent planuje ojcostwo za 6–12 miesięcy, można kontynuować leczenie testosteronem łącznie z 500 IU hCG co 2. dzień oraz klomifenem 25 mg/dobę.
3. Jeżeli pacjent planuje ojcostwo za więcej niż 12 miesięcy, należy przerywać leczenie testosteronem co 6 miesięcy i przez 4 tygodnie podawać 3000 IU hCG co 2. dzień.

Przedstawiony schemat nie ma wartości uniwersalnych, zależy w dużej mierze od doświadczeń ośrodka, a nawet od osobistego doświadczenia lekarza [19]. Podane dawki leków mają charakter orientacyjny – mogą różnić się u poszczególnych pacjentów i w określonych sytuacjach klinicznych. Należy pamiętać, że zwyczajowo badanie nasienia powtarzamy co 3 miesiące, co wynika z cyklu życiowego plemników. Jednak w przypadku pacjentów z hipogonadyzmem i istotnie zaburzoną spermatogenezą wydaje się zasadne skrócenie tego okresu do 2 miesięcy.

Stymulacja spermatogenezy u pacjentów z hipogonadyzmem jest sytuacją wyjątkową i nie odnoszą się do niej zalecenia EAU dotyczące zakazu stosowania testosteronu u pacjentów z niepłodnością idiopatyczną, czyli oligoastenoteratozoospermią (OAT). Należy pamiętać, że w Polsce preparaty klomifenu, tamoksifemu i anastrozolu nie są zarejestrowane do leczenia mężczyzn. Tak więc zastosowanie ich ma charakter off-label ze wszystkimi tego konsekwencjami prawnymi, finansowymi i formalnymi. Preparaty hCG zarejestrowane są w Polsce do leczenia hipogonadyzmu hipogonadotropowego, opóźnionego dojrzewania wynikającego z niedomogi gonadotropowej przysadki oraz wnętrostwa niewynikającego z przyczyn anatomicznych, nie są natomiast zarejestrowane do wyrównywania niedoboru testosteronu.

Podsumowanie

W ostatnich latach wzrasta niestety liczba mężczyzn w wieku rozrodczym, często bez zaburzeń endokrynologicznych, stosujących testosteron lub doping farmakologiczny. Obecnie dostępne są skuteczne sposoby postępowania w celu zapobiegania niekorzystnemu wpływowi testosteronu i sterydów androgenno-anabolicznych na spermatogenezę, jednak ich skuteczność jest ograniczona w czasie. U mężczyzn z trwałym wrodzonym, jak i nabytym wtórnym hipogonadyzmem wymagającym leczenia substytucyjnego zasadne wydaje się jak najszybsze podjęcie stymulacji spermatogenezy i bankowanie nasienia. Nieuzasadnione względami medycznymi stosowanie preparatów testosteronu i AAS może być przyczyną hipogonadyzmu i istotnych zaburzeń płodności u mężczyzn.

dr n. med. Michał Rabijewski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik kliniki: dr hab. n. med.Paweł Piątkiewicz

Piśmiennictwo:

1. Baillargeon J, Urban RJ, Ottenbacher KJ i wsp.: Trends in androgen prescribing in the United States, 2001 to 2011. JAMA Intern Med 2013; 173: 1465–1466.
2. Kovac JR, Addai J, Smith RP i wsp.: The effects of advanced paternal age on fertility. Asian J Androl 2013; 15: 723–728.
3. Sjöqvist F, Garle M, Rane A: Use of doping agents, particularly anabolic steroids, in sports and society. Lancet 2008; 371: 1872–1882.
4. Silveira LF, Latronico AC: Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1781–1788.
5. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD i wsp.: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 724–731.
6. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC i wsp.: Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006; 60: 762–769.
7. Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M i wsp.: Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men. Aging Male 2015; 18: 5–15.
8. Wu FC, Tajar A, Beynon JM i wsp.: Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010; 363: 123–135.
9. Medraś M, Jóźków P: Use of testosterone and anabolic androgenic steroids in sport. Endokrynol Pol 2009; 60: 204–209.
10. Gu Y, Liang X, Wu W i wsp.: Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1910–1915.
11. Samplaski MK, Loai Y, Wong K i wsp.: Testostrone use in the male infertility population: prescribing patterns and effects on semen and hormonal parameters. Fertil Steril 2014; 101: 64–69.
12. Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ i wsp.: Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2595–2602.
13. Hsieh TC, Pastuszak AW, Hwang K i wsp.: Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy. J Urol 2013; 189: 647–650.
14. Katz DJ, Nabulsi O, Tal R, Mulhall JP: Outcomes of clomiphene citrate treatment in young hypogonadal men. BJU Int 2012; 110: 573–578. Back to cited text no. 15.
15. Moskovic DJ, Katz DJ, Akhavan A i wsp.: Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism. BJU Int 2012; 110: 1524–1528.
16. Kaminetsky J, Werner M, Fontenot G i wsp.: Oral enclomiphene citrate stimulates the endogenous production of testosterone and sperm counts in men with low testosterone: comparison with testosterone gel. J Sex Med 2013; 10: 1628–1635.
17. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H i wsp.: European Association of Urology Working Group on Male Infertility. Eur Urol 2012; 62: 324–332.
18. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th edn. WHO 2010. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility
19. Anawalt BD: Approach to Male Infertility and Induction of Spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3532–3542.