Streszczenie

Ciężka posocznica jest chorobą obarczoną dużą śmiertelnością, co może wynikać między innymi ze zbyt późnego ustalenia rozpoznania i opóźnienia leczenia. Przedstawiono leczenie ciężkiej posocznicy u ciężarnej z zastosowaniem drotrecoginu alfa (aktywowanego). Potwierdzonym źródłem zakażenia uogólnionego było zakażone wodonercze. Wytworzono przetokę nerkową, jednoczasowo wykonano nefrektomię i cięcie cesarskie. Chora otrzymała Xigris w 1 dobie leczenia w OIT po wcześniejszym wytworzeniu przetoki nerkowej. Zastosowane leczenie chirurgiczne, antybiotykoterapia i terapia Xigrisem pozwoliły na szybką poprawę stanu chorej i funkcję narządów objętych procesem chorobowym. Należy podkreślić, że w tym wypadku interwencja chirurgiczna (usunięcie źródła zakażenia) ułatwiła leczenie chorej i wpłynęła na pomyślne rokowanie.

Wprowadzenie

Posocznica (sepsis, septiccaemia) i jej następstwa stanowią obecnie znaczącą przyczynę zgonów chorych hospitalizowanych. Postawienie rozpoznania - "ciężka sepsa" w konkretnej sytuacji klinicznej stanowi często trudny problem diagnostyczny. śmiertelność z powodu "ciężkiej sepsy", mimo rutynowego leczenia chorych z "ciężką sepsą" w oddziałach intensywnej terapii, polegającego na stosowaniu celowanej antybiotykoterapii, metod chirurgicznych i metod wspomagających czynność organizmu (leczenie płynami, leki wazopresyjne, wentylacja mechaniczna, małe dawki steroidów, zachowanie normoglikemii), wynosi nadal 30-50% [1].

Wczesne rozpoznanie "ciężkiej sepsy", śledzenie dynamiki choroby oraz zastosowanie drotrecoginu alfa (aktywowanego) (Xigris - Eli Lilly, USA) u wybranych chorych może istotnie poprawić wyniki leczenia i przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności z powodu tego zespołu chorobowego.

W niniejszej pracy pragnę przedstawić własne doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego ludzkiego aktywowanego białka C (rhAPC) u ciężarnej.

Opis przypadku

Chora lat 32 przyjęta do Kliniki Położnictwa i Perinatologii SPSK nr 2 w Szczecinie w 27 tygodniu ciąży z rozpoznaniem ciąży IV, porodu III. Chorą leczono wcześniej w oddziale ginekologiczno-położniczym szpitala rejonowego z powodu bólów w prawej okolicy lędźwiowej, złego samopoczucia, nudności i gorączki do 39,5^oC w przebiegu odmiedniczkowego zapalenia nerek i wodonercza prawostronnego. Dolegliwości pojawiły się u chorej około 7 dni przed przyjęciem do szpitala. Ze względu na pogarszający się stan zdrowia zdecydowano o przekazaniu chorej do ośrodka specjalistycznego w Szczecinie.

U chorej wytworzono przetokę nerkową prawostronną, przez którą ewakuowano 500 ml treści ropnej. Zgodnie z obowiązującym protokołem postępowania zalecono antybiotykoterapię (Amikacyna, Zinacef i Metronidazol). Chora nadal gorączkowała do 40^oC. W ciągu 10 godzin od przyjęcia do szpitala stan chorej uległ pogorszeniu. Wystąpił spadek ciśnienia tętniczego krwi do 80/50 mmHg (10,7/6,7 kPa), a ośrodkowe ciśnienie żylne (OCŻ) wynosiło 20 cm H₂O. Tony serca były głuche, czynność serca miarowa, przyśpieszona do 120/min. Z przetoki nerkowej wypłynęło 2000 ml ropno-krwistej treści. Stwierdzono brak diurezy ze zdrowej nerki. Chora zgłaszała duszność, pojawiły się zaburzenia świadomości. Badanie gazometryczne krwi tętniczej wykazało hipoksemię (PaO₂ 58 mmHg) z hipokapnią (PaCO₂ 26 mmHg) oraz znacznego stopnia kwasicę metaboliczną (pH 7,35, BE minus 10,7 mmol/l). Chorą przekazano w trybie pilnym do oddziału intensywnej terapii. Stan chorej, określony według skal prognostycznych określających jego ciężkość, oceniono odpowiednio: APACHE II 25, APACHE III 102 (tabela 1).

Tabela 1	Ocena niewydolności narządowej (wg. skal powszechnie uzywanych w OIT)

Chora została zaintubowana i wentylowana mechanicznie w trybie sterowanym ciśnieniem (CPAP PCV przy FiO₂ 0,6: PEEP 7 cm H₂O). Pod kontrolą monitorowania hemodynamicznego prowadzono resuscytację płynową oraz leczenie aminami katecholowymi. Chora otrzymywała także hydrokortyzon i pentoksyfilinę; glikemię kontrolowano wlewem insuliny. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej ujawniło cechy zastoju w krążeniu płucnym. Badania laboratoryjne wykazały następujące odchylenia: liczba leukocytów 18,6 G/L, Hb 4,30 mmol/L, Ht 0,21 L/L, E 2,37 T/L, płytki krwi 13 G/L, mocznik 78,3 mmol/L, kreatynina 2,71 mg/dl, CRP 104,9 mg/L. Wyniki badania układu krzepnięcia: czas protrombinowy 18,3 sek., INR 1,86, czas koalinowo-kefalinowy 53,1 sek., D-Dimery 6300 ug/L, fibrynogen 1,35 g/L. Całość obrazu przemawiała za rozwijającym się wstrząsem septycznym. Pobrano materiał do badań mikrobiologicznych i zdecydowano o zastosowaniu "empirycznej terapii deeskalacyjnej" (karbapenem, flukonazol). Wobec nieskuteczności leczenia prowadzonego dotychczas i potrzeby rozszerzenia terapii podjęto decyzję o zastosowaniu aktywowanego białka C (Xigris) w stałym wlewie dożylnym w dawce 24 mcg kg-1h-1, planując jego podawanie na 96 godzin (4 doby). Przetoka nerkowa odprowadzała zwiększającą się ilość treści krwistej (ok. 5000 ml w ciągu 9 godzin pobytu chorej w OIT). Chora anemizowała się mimo masywnych przetoczeń KKCz, osocza świeżo mrożonego, krioprecypitatu i koncentratu krwinek płytkowych. Biorąc pod uwagę obecność zakażenia układu moczowego, dużą ilość treści krwistej wypływającej z przetoki nerkowej oraz szybko pogłębiającą się niewydolność wielonarządową i zagrożenie płodu, chorą zakwalifikowano w trybie pilnym do rozwiązania ciąży cięciem cesarskim, a następnie do usunięcia prawej nerki.
Dwie godziny przed planowanym zabiegiem operacyjnym zamknięto wlew Xigrisu. Ze względu na cechy upośledzenia funkcji układu krzepnięcia, pod koniec zabiegu operacyjnego podawano preparat NovoSeven w dawce 2,4 mg (40 mcg kg-1 mc). Uzyskano zadowalający efekt pod postacią zmniejszenia krwawienia w polu operacyjnym, a także poprawę parametrów hemostazy (tabela 2).

Tabela 2	Wskaźniki krzepnięcia i morfologia krwi w zależności od zastosowania pierwszej dawki r cz VII a

W ciągu 12 godzin po podaniu NovoSeven przetoczono 4 j. KKCz, 10 j. koncentratu krwinek płytkowych oraz 6 j. osocza świeżo mrożonego i ponownie po 12 godzinach włączono wlew Xigrisu. Niestety, po upływie 10 godzin od podania NovoSeven chora ponownie zaczęła się anemizować, a z drenów wypływała wzrastająca ilość treści krwistej, co destabilizowało stan chorej. W 30 godzinie podano drugą dawkę preparatu NovoSeven (2,4 mg). Z powodu postępującej niestabilności stanu chorej i utrzymującego się krwawienia chorą dwukrotnie reoperowano, uzyskując ostatecznie zadowalający efekt hemostatyczny (tabela 3).

Tabela 3	Wskaźniki krzepnięcia i morfologia krwi po zastosowaniu drugiej dawki r FVII a

W ciągu 12 godzin po podaniu drugiej dawki NovoSeven przetoczono 14 j. KKCz, 9 j. osocza świeżo mrożonego, 9 j. koncentratu krwinek płytkowych oraz 12 j. krioprecypitatu. Liczba płytek krwi ustabilizowa ła się na poziomie 198 G/L. W czasie drugiej relaparotomii podjęto decyzję o usunięciu macicy. W polu operacyjnym po usuniętej nerce, w którym wcześniej występowało obfite krwawienie z wielu miejsc, nie stwierdzono krwawienia. Wlew Xigrisu przerywano i wznawiano go, zgodnie z wcześniej ustalonymi procedurami. W drugiej dobie po drugiej dawce NovoSeven zaobserwowano tendencję do normalizacji układu krzepnięcia. Stan chorej ustabilizował się. Poprawa i stabilizacja hemodynamiki pozwoliła na odstąpienie od wlewu amin katecholowych. Nastąpiła wyraźna poprawa wydolności oddechowej, wyrażona wzrostem wskaźnika PaO₂/FiO₂. W szóstej dobie pobytu w OIT chora została rozintubowana, zaś w ósmej dobie zakończono leczenie Xigrisem. Podczas infuzji leku obserwowano poprawę funkcji narządów objętych procesem chorobowym. Na uwagę zasługuje poprawa wydolności nerki lewej. Dobowa objętość moczu wzrosła do 5200 ml w pierwszej dobie infuzji leku po wykonanej wcześniej nefrektomii prawostronnej (diureza z poprzedniej doby - 200 ml). Biochemiczne wskaźniki wydalniczej funkcji nerek (stężenie mocznika i kreatyniny we krwi) uległy normalizacji. W 16 dobie leczenia chorą w dobrym stanie ogólnym przekazano do Kliniki Położnictwa i Ginekologii.

Wielokrotne posiewy krwi wykonywane w czasie pobytu chorej w OIT były ujemne. Posiew moczu pobranego w dobie poprzedzającej przyjęcie chorej do OIT wykazał Escherichia coli 107/1ml. Po 7 dniach leczenia posiewy moczu były ujemne. W BAL-u pobranym w dniu przyjęcia wyhodowano pojedyncze Candida albicans. Zastosowano Flucitozynę. Kontrolne posiewy po 10 dniach były wolne od Candida. W wymazie z gardła pobranym w 4 dobie pobytu chorej w OIT wyhodowano pałeczki Stenotrophomonas maltophilia. Po leczeniu Ciprinolem posiewy z gardła były ujemne w 6 dobie.

Omówienie

Wstrząs septyczny jest szczególnym zagrożeniem życia osób z powikłanym zakażeniem układu moczowego. Czynnikiem najczęściej sprzyjającym rozwinięciu się zakażenia moczowego (urosepsis) jest utrudnienie odpływu moczu związane z obecnością kamicy moczowej. Skuteczne leczenie wstrząsu zależy nie tylko od postępowania przeciwwstrząsowego i zastosowania antybiotykoterapii, ale również od szybkiej "diagnostyki lokalizacyjnej" i usunięcia źródła zakażenia z dróg moczowych. Zastosowanie opisanego postępowania leczniczego z usunięciem nerki było jedynie skuteczne i słuszne. Wobec braku poprawy po wytworzeniu przetoki nerkowej i wystąpienia cech wstrząsu septycznego rozważano więc tylko ostateczne usunięcie źródła zakażenia, jakim niewątpliwie była nerka. Nie było to proste zadanie, ze względu na zagrożenie ciąży i płodu, dlatego w pierwszej kolejności wykonano cięcie cesarskie. Za takim rozwiązaniem przemawiał ponadto obraz kliniczny choroby - wstrząs septyczny z bardzo szybko nasilającymi się zaburzeniami krzepnięcia oraz postępującą niewydolnością wielonarządową.

Postępowanie pooperacyjne miało na celu uzyskanie stabilizacji hemodynamicznej u chorej, opanowanie zaburzeń krzepnięcia krwi oraz wyleczenie zakażenia [2, 3, 4]. Po wykonaniu nefrektomii, uzyskaniu stabilizacji układu krążenia oraz wdrożeniu "szerokospektralnej" antybiotykoterapii i drotrecoginu alfa (aktywowanego) - ludzkiego rekombinowanego aktywowanego białka C (rhAPC) można było oczekiwać poprawy. Niestety, mimo leczenia chora wymagała kolejnej relaparotomii z powodu krwawienia i zaburzeń układu krzepnięcia krwi, wymagających podania preparatu NovoSeven.

Od dawna wiadomo, że proces zapalny wiedzie do aktywacji układu krzepnięcia. Ostry proces zapalny, jako następstwo zakażenia lub urazu, skutkuje systemową aktywacją układu krzepnięcia, czego wykładnikiem jest zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego [5, 6]. Taka koagulopatia we wstrząsie septycznym przyczynia się do niewydolności wielonarządowej i często prowadzi do zgonu [7, 8]. Wynikiem interakcji pomiędzy czynnikiem infekcyjnym, cytokinami prozapalnymi i uruchomionym procesem krzepnięcia jest dysfunkcja śródbłonka naczyń, czego bezpośrednim efektem jest brak aktywowanego białka C w obrębie uszkodzonego mikrokrążenia [9]. Białko to dzięki wielu punktom uchwytu w kaskadzie krzepnięcia działa przeciwzakrzepowo, przeciwzapalnie i profibrynolitycznie [10, 11, 12, 13]. Nie zwalnia to jednak od obowiązku usunięcia źródła zakażenia.

Skuteczność rhAPC w "ciężkiej sepsie" została klinicznie potwierdzona w warunkach międzynarodowego, wieloośrodkowego badania klinicznego PROWESS [14]. Analiza wyników badań prowadzonych w grupie 1690 chorych wykazała zmniejszenie śmiertelności u otrzymujących rhAPC. Różnica była istotna statystycznie i wyniosła 19,4% redukcji względnej. Jako główne działanie niepożądane związane z zastosowaniem rhAPC uznano krwawienie: wystąpiło ono u 3,5% leczonych rhAPC (w grupie placebo 2,0%). Dostępny w kraju preparat aktywowanego białka C jest zarezerwowany do leczenia chorych z "ciężką sepsą" (dysfunkcja co najmniej dwu narządów), a przeciwwskazaniem do jego podawania jest między innymi ryzyko krwawienia (liczba płytek krwi < 30 G/L). U opisanej chorej niski poziom płytek utrzymywał się przez 5 dób, potem uległ normalizacji. Mimo występującego krwawienia nie zaniechano wlewu Xigrisu, a dzięki leczeniu chirurgicznemu i podaniu preparatu NovoSeven uzyskano skuteczną hemostazę.

Wnioski

1. Chirurgiczne usunięcie źródła zakażenia i przyczyny wstrząsu septycznego jest warunkiem wstępnym powodzenia postępowania farmakologicznego.
2. Zastosowanie Xigrisu u chorego spełniającego kryteria jego zastosowania może być skutecznym i bezpiecznym sposobem postępowania w złożonym procesie leczenia wstrząsu septycznego.