Badania przesiewowe w kierunku raka gruczołu
krokowego z wykorzystaniem oceny stężenia swoistego
antygenu sterczowego - przegląd literatury
Streszczenie
Artykuł przedstawia aktualne wytyczne najważniejszych
towarzystw naukowych zajmujących się tworzeniem
schematów diagnostycznych dotyczących raka gruczołu
krokowego. W analizie uwzględniono również informacje
zawarte w aktualnych podręcznikach z rozdziałów
traktujących o diagnostyce i wczesnym wykrywaniu raka
gruczołu krokowego. Jako dodatkowe źródło informacji
wykorzystano artykuły znajdujące się w bazie Medline
publikowane w języku angielskim oraz w latach 2012-
-2013, które znaleziono przy użyciu haseł: prostate
cancer, early diagnosis, screening, guidelines, recommendations.
Rozpoznanie raka gruczołu krokowego (prostate cancer
- PCa) jest oparte na, stanowiącej obecnie złoty
standard, biopsji gruczołu krokowego. Aktualnymi
wskazaniami do biopsji są wykryte zmiany w badaniu
gruczołu krokowego palcem przez odbytnicę (digital
rectal examination - DRE) oraz podwyższone stężenie
swoistego antygenu sterczowego (prostate specific
antigen - PSA) w surowicy krwi. Oznaczanie stężenia
PSA cechuje się niską swoistością (25-40%) w zakresie
4-10 ng/ml, a jego szerokie stosowanie skutkuje
wykrywaniem dużej ilości PCa nieistotnych klinicznie
(overdiagnosis). Biorąc pod uwagę inwazyjność procedury
diagnostycznej, jak również ryzyko powikłań
leczenia chorych, którzy klinicznie nie odnoszą korzyści
z takiego postępowania (overtreatment) oraz
wysokie koszty, jakie ponosi w takiej sytuacji system
opieki zdrowotnej, jasny staje się fakt, że udoskonalenie
obecnych metod diagnostyki o możliwość wykrywania,
a następnie kwalifikowania do leczenia chorych,
którzy tego rzeczywiście wymagają, powinno być jednym
z głównych celów aktualnie prowadzonych badań.
Zapadalność i umieralność na PCa w skali całego świata
są na tyle zróżnicowane, iż nie ma możliwości opracowania
ujednoliconych standardów postępowania
dla całej populacji. Różnice te wynikają między innymi
z wpływu odmiennych czynników środowisko-
Urologia - nauka i praktyka
wych, diety, stylu życia, ekspozycji na promieniowanie
ultrafioletowe, czynników genetycznych, struktury demograficznej
danej populacji itp.
Metoda
Przeanalizowano obowiązujące obecnie wytyczne najważniejszych
towarzystw naukowych opracowujących schematy diagnostyki PCa oraz rozdziały z aktualnych
podręczników opisujących między innymi zagadnienia diagnostyki i wczesnego wykrywania PCa. Dodatkowo
przeprowadzono wybiórczą analizę anglojęzycznych publikacji
z bazy Medline, Cochrane z lat 2012-2013, do
wyszukania których użyto fraz: prostate cancer, early
diagnosis, screening, guidelines, recommendations.
Wyniki
Poniżej przedstawiono wyniki analizy w postaci omówienia
podstawowych zagadnień badań przesiewowych
w kierunku PCa z wykorzystaniem oznaczania
stężenia PSA.
Badania przesiewowe. Celem badania przesiewowego
(skrining) jest rozpoznanie choroby na takim
etapie, aby możliwe było zastosowanie leczenia, które
zapobiegnie śmierci chorego lub jego cierpieniu związanemu
z tą chorobą.
W przypadku PCa skrining powinien ograniczać liczbę
przypadków choroby zaawansowanej miejscowo
oraz będącej na etapie przerzutów odległych, poprzez
umożliwienie wykrywania, a następnie leczenia przypadków
PCa na wczesnym etapie jego rozwoju. W sytuacji
optymalnej skrining PCa powinien wykrywać
tylko te przypadki, które mają potencjał dalszej progresji
do stadium zagrażającego życiu chorego. Tak
scharakteryzowane badanie pozwala uniknąć zjawisk
overtreatment, overdiagnosis i, co za tym idzie, niepotrzebnych
kosztów obciążających system opieki
zdrowotnej.
Przed wprowadzeniem oznaczania stężenia PSA
dwóch z trzech chorych na PCa umierało z powodu
choroby nowotworowej. Współczesne dane donoszą,
że w krajach, w których stężenie PSA nie jest często
oznaczane, odsetek rozpoznań PCa na etapie choroby
przerzutowej jest wciąż bardzo wysoki (Japonia - 60-
-70%), w przeciwieństwie do krajów, gdzie taka praktyka
jest znacznie częściej stosowana (USA - 4%).
W Europie, mimo znacznego wzrostu wykrywalności
PCa, który przypisuje się szerokiemu wprowadzeniu
oznaczania stężenia PSA, liczba zgonów związanych
z PCa utrzymuje się od lat na stałym poziomie.>/p>
Badania kliniczne. Współcześnie wytyczne na temat
badań przesiewowych PCa z użyciem oznaczenia
stężenia PSA są formułowane po wnikliwej analizie
wyników randomizowanych badań klinicznych (randomized
controlled trials - RCT). Do najważniejszych
należą:
-
PLCO (Prostate Lung Colorectal and Ovary screening
trial). Badanie rozpoczęte w 1993 roku, jego
fragment
zajmujący się zagadnieniem PCa obejmuje
76 693 mężczyzn w wieku 55-74 lat, randomizowanych
w 10 ośrodkach w USA. W badaniu PLCO
dyskwalifikowano chorych, u których stwierdzono
PCa jeszcze przed randomizacją. Pierwotnie porównywano
mężczyzn poddanych badaniu przesiewowemu
z wykorzystaniem oznaczania stężenia PSA
vs ramię kontrolne, w którym takiego badania
nie wykonywano. Schemat przesiewowy obejmował
coroczne badanie DRE oraz oznaczanie stężenia
PSA przez okres 4 lat, a następnie przez kolejne
2 lata z wykorzystaniem wyłącznie oznaczania
stężenia PSA. Nieprawidłowości wykryte w DRE
lub oznaczenie stężenia PSA większego bądź równego
4 ng/ml było wskazaniem do wykonania biopsji
gruczołu krokowego (decyzja była każdorazowo
podejmowana przez lekarza prowadzącego, a nie
odgórnie). Badanie wykazało brak statystycznie znamiennej
różnicy w śmiertelności związanej z PCa
między obiema grupami badanych chorych. Z uwagi
na obecność mężczyzn w ramieniu kontrolnym
badania, u których oznaczono przynajmniej raz stężenie
PSA przed rozpoczęciem badania, wyniki te
budzą spore kontrowersje (90% przypadków PCa
stwierdzonych w ramieniu kontrolnym było w stadium
T1 lub T2). Autorzy badania ostatecznie określili je
jako porównanie badania przesiewowego corocznego
w kierunku PCa vs wczesne wykrywanie PCa według
schematu indywidualnie ustalonego przez lekarza
prowadzącego (skrining oportunistyczny).
- ERSPC (The European Randomized Study of Screening
for Prostate Cancer). Badanie obejmujące
267 994 mężczyzn w wieku 55-74 lat w 8 europejskich
krajach, również rozpoczęte w 1993 roku.
Badanie porównuje grupę pacjentów, w której
prowadzono badanie przesiewowe z oznaczeniem
stężenia PSA co 4 lata (w Szwecji oznaczenie wykonywano
co 2 lata) vs grupa bez badania przesiewowego.
Wskazaniem do biopsji było stężenie PSA
równe bądź większe niż 3 ng/ml. Biopsję wykonywano
z założenia ściśle według wskazań protokołu
badania, a nie na podstawie indywidualnej decyzji,
jak w badaniu PLCO. W 9-letniej obserwacji
redukcja śmiertelności wśród chorych poddanych
badaniu przesiewowemu wyniosła 20%,
a po uwzględnieniu i usunięciu danych fałszujących
wynik końcowy związanych z nieprzestrzeganiem
protokołu badania wartość ta zwiększyła się
do 29-31%. W badaniu wykazano, że uniknięcie
1 zgonu z powodu PCa wymaga przeprowadzenia
skriningu (number needed to screen - NNS) wśród
1410 osób, a następnie leczenia (number needed
to treat - NNT) 48 osób z tej grupy. Ponadto
opublikowano, że dodatnia wartość predykcyjna
(positive predictive value - PPV) biopsji, do której
wskazaniem było stężenie PSA większe bądź równe
3 ng/ml wynosi tylko 24%. Opublikowane wyniki
z części badania ERSPC Göteborg wskazują na
zmniejszenie śmiertelności o 44% w obserwacji
14-letniej, NNT na poziomie 12 osób celem uniknięcia
1 zgonu związanego z PCa oraz zmniejszenie
odsetka chorych z chorobą przerzutową w momencie
pierwotnej diagnozy o 48,9%. W świeżo opublikowanych
wynikach badania ERSPC Rotterdam
w 13-letniej obserwacji zanotowano 32% zmniejszenie
ryzyka zgonu z powodu PCa na korzyść chorych
z ramienia skriningowego.
Markery przydatne w diagnostyce PCa
- PSA. Jest to glikoproteinowy enzym będący proteazą
serynową z rodziny kalikrein (KLK3), która
występuje niemal wyłącznie w komórkach nabłonkowych
gruczołu krokowego. PSA jako marker nowotworowy
w diagnostyce PCa został zatwierdzony
przez FDA w 1994 roku. Fizjologicznie rolą PSA
jest upłynnianie nasienia. PSA nie jest markerem
specyficznym dla PCa. W zdrowym narządzie komórki
oraz błona podstawna tworzą barierę, przez
którą PSA przedostaje się do krwi w bardzo ograniczonej
ilości. Zwiększony poziom PSA we krwi obserwujemy
w stanach zwiększenia jego produkcji,
jakie następuje np. w łagodnym rozroście gruczołu
krokowego (BPH) lub w sytuacji, kiedy dochodzi
do uszkodzenia wspomnianej bariery - np. w zapaleniu
gruczołu krokowego, w raku gruczołu krokowego.
Na wartość stężenia PSA mają dodatkowo
wpływ rasa (mężczyźni czarnoskórzy mają wyjściowo
wyższy poziom PSA), przyjmowanie leków z grupy
inhibitorów 5 alfa reduktazy (5ARI) (obniżenie
stężenia PSA nawet do 50% po 6-12 miesiącach
leczenia) i inne. Poziom PSA, przy którym istnieją
wskazania do wykonania biopsji gruczołu krokowego,
jest wciąż dyskusyjny, powszechnie praktykuje
się wykonywanie wspomnianej biopsji przy
stężeniu wyższym niż 4 ng/ml. Dla takiej wartości
PPV wykrycia PCa to zaledwie 37%, ale za to ujemna
wartość predykcyjna (NPV) testu wynosi aż 91%.
U chorych z PSA w zakresie 4-10 ng/ml 75% mężczyzn
poddanych biopsji gruczołu krokowego
nie choruje na PCa. Poziom PSA we krwi poniżej
4 ng/ml nie wyklucza co prawda możliwości istnienia
PCa, ale dostępne badania wykazały, że obniżenie
wartości PSA stanowiącej wskazanie do biopsji
poniżej 4 ng/ml w odległej obserwacji nie wydłuża
czasu życia chorych z PCa, a co więcej naraża ich
na wykrycie choroby nieistotnej klinicznie.
Wartości pochodne stężenia PSA
- PSAD, czyli gęstość PSA obliczana przez podzielenie
całkowitego stężenia PSA przez objętość gruczołu
krokowego w ml. Wynik wyższy niż 0,15 ng/ml/g
jest uważany za nieprawidłowy. Przydatność PSAD
jest dyskusyjna.
- Szybkość narastania oraz czas podwojenia stężenia
PSA. Mimo licznych badań przydatność tych wartości
na etapie skriningu jest ograniczona z uwagi
na sprzeczne wyniki różnych badań klinicznych.
- PSA występuje we krwi zarówno w formie wolnej
(free PSA - fPSA), jak również w formie związanej
z białkami (complexed PSA), co pozwala obliczyć
stosunek fPSA do całkowitego PSA (total PSA - tPSA).
Wartość ta koreluje ze zwiększonym ryzykiem
zdiagnozowania PCa w biopsji. FDA zatwierdziło
wykorzystanie tego parametru jako markera przydatnego
przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych
dla wartości całkowitego PSA w zakresie
4-10 ng/ml przy założeniu, że poziom powyżej 25%
świadczy o niskim prawdopodobieństwie wykrycia
PCa w biopsji. PSA w postaci wolnej występuje
w postaci kilku izoform, między innymi pro-PSA,
PSA związane z BPH (BPSA) oraz intact free PSA.
W kilku badaniach u chorych z PCa obserwowano
zmniejszony poziom BPSA, intact free PSA oraz
zwiększony poziom pro-PSA, co czyni go bardziej
swoistym markerem.
Pozostałe markery obecnie badane
- Markery obecne we krwi:
- Mikro RNA (miRNA) - małe endogenne odcinki
niekodującego RNA regulujące ekspresję genów
na etapie posttranskrypcyjnym. Istnieją doniesienia
o istotnej roli miRNA w inicjacji procesu nowotworzenia
oraz sterowaniu progresją chorób
nowotworowych. Ich dokładna rola w PCa jest
obecnie badana.
- Ludzka kalikreina 2 (human kallikrein 2 - hK2)
- enzym podobny do PSA, ale o odmiennej aktywności.
Oznaczanie hK2 może być czynnikiem
poprawiającym wartości predykcyjne testów
z użyciem tPSA i fPSA.
- Markery obecne w moczu:
- Prostate Cancer Antigen 3 (PCA3) - gen, którego
produktem jest niekodująca cząsteczka RNA.
Jego ekspresja w guzach związanych z PCa
jest średnio 70-80-krotnie wyższa niż w tkance
związanej z BPH. Nie obserwuje się jej w innych
tkankach poza gruczołem krokowym. Opracowano
metodę oznaczania PCA3 mRNA w osadzie moczu
po badaniu DRE. Komercyjnie dostępny test
o nazwie Progensa PCA3 został dopuszczony do
użycia na terenie Unii Europejskiej od 2006 roku,
badania nad dopuszczeniem tej metody przez FDA
nadal trwają (FDA aktualnie dopuszcza użycie
testu w celu podjęcia decyzji o wykonaniu powtórnej
biopsji gruczołu krokowego). Wynik badania podawany
jest jako stosunek mRNA PCA3 do mRNA
PSA pomnożony przez 1000. Istnieje wiele naukowych
dowodów na to, że test PCA3 może być wykorzystany
jako czynnik predykcyjny wykrycia raka
gruczołu krokowego zarówno przy pierwszej,
jak i przy kolejnych biopsjach stercza. Jako punkt
odcięcia wyniku testu PCA3 aktualnie proponuje
się wartość 35 (35 i więcej - zwiększone ryzyko
wykrycia PCa w biopsji), z czułością na poziomie
47-69% oraz swoistością na poziomie 72-79%.
Dokładniejsze ustalenie wspomnianej wartości,
jak również wykorzystanie testu jako między innymi
czynnika ryzyka rozwoju, oceny stopnia zaawansowania
oraz agresywności choroby nowotworowej
są przedmiotem prowadzonych obecnie
badań.
- Fuzja genowa TMPRSS2-ERG - ocena produktu
białkowego tej fuzji w osadzie moczu zebranego
po badaniu DRE. Czułość i specyficzność przy
wykorzystaniu takiego testu w celu przewidywania
wykrycia PCa w biopsji wynoszą odpowiednio 37%
oraz 93%. Przeprowadzono badanie, które wykazało,
że wykorzystanie wspomnianej fuzji z testem PCA3
zwiększa czułość o około 10% przy swoistości
na podobnym poziomie samego testu PCA3.
Badanie palcem przez odbytnicę
(digital rectal examination - DRE)
DRE jest badaniem stosowanym w diagnostyce PCa
na długo przed erą PSA i jako takie w opinii większości
lekarzy stanowi bezwzględne wskazanie do biopsji
gruczołu krokowego w przypadku jego pozytywnego
wyniku niezależnie od stężenia PSA. Badanie DRE
wymaga dużego doświadczenia badającego, jest mało
powtarzalne oraz cechuje się niską czułością w wykrywaniu
PCa. Na podstawie wyników wieloośrodkowych
randomizowanych badań uważa się, że przy niskich
wartościach stężenia PSA przydatność badania DRE
jako narzędzia pomocnego w diagnostyce PCa jest
ograniczona. PPV dla biopsji, której wskazaniem był
dodatni wynik badania DRE, wynosi 10%, 41% i 69%
odpowiednio dla stężeń PSA <4 ng/ml, 4-10 ng/ml
oraz >10 ng/ml u mężczyzn po 50. roku życia.
Aktualne wytyczne oraz rekomendacje
Wytyczne Europejskiego Towarzystwa
Urologicznego (EAU)
- Nie zaleca się prowadzenia badania skriningowego
w kierunku PCa w skali całej populacji, wczesne
wykrywanie PCa powinno być proponowane po dokładnym
poinformowaniu pacjenta o istocie takiego
badania oraz jego zaletach i wadach.
- Sugeruje się, aby pierwsze oznaczenie stężenia PSA
wykonać w wieku 40 lat i na podstawie uzyskanego
wyniku zadecydować o odstępach czasowych kolejnych
oznaczeń stężenia PSA.
- U mężczyzn z początkowym stężeniem PSA <1 ng/ml
kolejne oznaczenie można wykonać po 8 latach.
- Oznaczanie stężenia PSA u pacjentów po 75. roku
życia nie jest zalecane, gdyż wiąże się z bardzo
dużym ryzykiem wykrycia choroby nieistotnej
klinicznie i wszelkimi tego konsekwencjami.
Rekomendacje EAU 2013
- Wczesne wykrywanie PCa zmniejsza śmiertelność
związaną z PCa w zakresie od 21% do 44%, ale efekt
ten można uzyskać w czasie obserwacji dłuższym
niż 10 lat. Skrining PSA po 70. roku życia nie jest
zalecany. W celu zmniejszenia negatywnego efektu
overtreatment w aspekcie badań z wykorzystaniem
oznaczania stężenia PSA należy indywidualnie określać
ryzyko progresji PCa, mając na uwadze, że duża
grupa chorych po zdiagnozowaniu PCa może zostać
poddana aktywnej obserwacji.
- Wczesne wykrywanie PCa zmniejsza ryzyko
zdiagnozowania lub progresji na etapie choroby
zaawansowanej i przerzutowej. Ryzyko to zmniejsza
się w zakresie od 30% do 48,9% według badania
ERSPC i Göteborg w obserwacji odpowiednio
12-letniej oraz 10-letniej.
- Pierwsze oznaczenie stężenia PSA należy wykonać
w wieku 40-45 lat. Stężenia wyższe bądź równe
1 ng/ml oraz 2 ng/ml odpowiednio dla 45. i 60. roku
życia oznaczają znamiennie większe ryzyko rozwinięcia
choroby zaawansowanej, przerzutowej oraz
śmierci związanej z PCa w okresie przekraczającym
nawet 25 lat od pierwotnego oznaczenia stężenia PSA.
- Okresy między kolejnymi oznaczeniami stężenia
PSA powinny być określone na podstawie wartości
pierwszego oznaczenia. Dla wartości powyżej
1 ng/ml z pierwszego oznaczenia w wielu 45-59 lat
kolejne oznaczenia powinno się wykonywać z częstością
co 2-4 lat. Poniżej tej wartości może być to
odstęp nawet do 8 lat. Wydłużenie okresu pomiędzy
kolejnymi oznaczeniami ma pomóc w zmniejszeniu
zjawiska overdiagnosis.
- Skrining PSA powinien być proponowany pacjentom
ze spodziewanym co najmniej 10-letnim czasem
przeżycia.
- W przyszłości zaleca się wykorzystanie w schemacie
diagnostycznym PCa wieloczynnikowych metod
analizy ryzyka.
Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa
Urologicznego (AUA)
- Nie zaleca się skriningu u mężczyzn poniżej
40. roku życia.
Nie zaleca się rutynowego oznaczania stężenia PSA
u mężczyzn w wieku 40-54 lat, a w przypadku grup
wysokiego ryzyka (wywiad rodzinny w kierunku
PCa, Afroamerykanie) należy podejmować indywidualne
decyzje wspólnie z pacjentem.
- Pacjentom w wieku 55-69 lat decyzję o rozpoczęciu
skriningu z wykorzystaniem oznaczania stężenia
PSA zaleca się podjąć wspólnie z lekarzem,
po dokładnym
przedyskutowaniu argumentów
za i przeciw.
- W przypadku decyzji o rozpoczęciu skriningu kolejne
oznaczenia stężenia PSA powinny być wykonywane
co 2 lata, a nie co roku. Takie postępowanie
częściowo zmniejsza ryzyko wykrycia PCa nieistotnego
klinicznie. Dodatkowo okres między oznaczeniami
można indywidualnie dopasować w oparciu
o wartość stężenia przy pierwszym oznaczeniu.
- Nie zaleca się prowadzenia skriningu z oznaczaniem
stężenia PSA u mężczyzn po 70. roku życia oraz
u mężczyzn, u których spodziewany czas przeżycia
jest krótszy niż 10-15 lat. U mężczyzn po 70. roku
życia skrining PSA można rozważyć w przypadku
bardzo dobrego stanu zdrowia.
Wytyczne National Comprehensive Cancer
Network
- Pierwszorazowe badanie DRE oraz oznaczenie
stężenia PSA należy wykonać w wieku 40 lat.
- Przy stężeniu PSA w pierwszym oznaczeniu niższym
niż 1 ng/ml kolejne oznaczenie PSA oraz DRE
należy wykonać w 45. roku życia. Jeżeli jest ono
wyższe niż 1 ng/ml, kolejne oznaczenia oraz DRE
należy wykonywać co roku, jeżeli zaś niższe bądź równe 1 ng/ml, kolejne oznaczenie oraz DRE
wykonuje się w wieku 50 lat.
- U chorych, którzy w wieku 40 lat mają PSA większe
lub równe 1 ng/ml, będących Afroamerykanami,
mających dodatni wywiad rodzinny w kierunku
PCa, przyjmujących leki z grupy inhibitorów 5-ARI,
kolejne badanie należy wykonać po roku i w razie
utrzymywania się stężenia PSA powyżej 1 ng/ml
kolejne oznaczenia wykonywać co roku. W przeciwnym
razie w 45. roku, a następnie w 50.
- Po 50. roku życia badanie DRE oraz stężenie PSA
oznacza się co roku. Po 75. roku życia decyzja
o kontynuacji skriningu powinna być podejmowana
indywidualnie.
- Zaproponowany schemat jest konsensusem osiągniętym
na podstawie analizy własnych doświadczeń
klinicznych panelu ekspertów NCCN.
Rekomendacja U.S. Preventive Services Task
Force (USPSTF)
USPSTF nie zaleca stosowania badań przesiewowych
w kierunku PCa z uwagi na bardzo niekorzystny stosunek
zysku oraz ryzyka dla osób objętych takim badaniem.
Mimo krytycznych komentarzy zarzucających
oparcie rekomendacji wyłącznie o nieprawidłową interpretację
wyników badania PLCO, USPSTF do dzisiejszego
dnia utrzymuje swoje stanowisko.
Kalkulatory ryzyka
Kalkulator The Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)
dostępny jest pod adresem http://deb.uthscsa.edu/
URORiskCalc/Pages/calcs.jsp (fot. 1).
|
|
 |
Kalkulator PCPT bazuje na wynikach biopsji ramienia
kontrolnego badania PCPT, ocenia ryzyko dodatniego
oraz ujemnego wyniku biopsji, w tym obecności PCa
wysokiego i niskiego ryzyka. Pod uwagę brane są takie
parametry, jak: rasa, wiek, stężenie PSA, wywiad
rodzinny,wynik badania DRE.
Nowsza wersja tego kalkulatora, tj. Sunnybrook nomogram, dostępna pod
adresem
http://sunnybrook.ca/content/?page=occ-
-prostatecalc, cechuje się większą dokładnością oraz
dodatkowymi parametrami.
Kalkulator ryzyka PCa ERSPC dostępny jest pod adresem
http://kalkulatorprostaty.pl/assess-your-risk-
-of-prostate-cancer (fot. 2). Dostępna jest wersja zarówno
obejmująca stężenie PSA, jak i wersja bez jego
oznaczania. Jest to obecnie najlepsze dostępne narzędzie
określające ryzyko PCa.
lek. Michał Swolkień
Oddział Urologii, Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie
dr n. med. Paweł Pilch
Oddział Urologii, Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie
dr n. med. Kajetan Juszczak
Oddział Urologii, Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie
Katedra Patofizjologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
w Krakowie
dr n. med. Tomasz Drewniak
Oddział Urologii, Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie
dr n. med. Piotr Maciukiewicz
Oddział Urologii, Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie
Piśmiennictwo
- Prostate Cancer - Gerald Andriole, Manfred Wirth. Société Internationale d'Urologie (SIU), International Consultation on Urological Diseases (ICUD).
- Alan J. Wein, Campbell-Walsh Urology, 10th Edition
- Heidenreich, Guidelines on Prostate Cancer, European Association of Urology 2013
- Wolf AM, American Cancer Society guideline for the early detection of prostate cancer: update 2010, CA Cancer J Clin. 2010 Mar-Apr;60(2):70-98
- Joseph C. Presti et al Prostate Cancer Early Detection - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 2.2012.
- Roobol MJ, Rotterdam study group. Screening for prostate cancer: results of the rotterdam section of the European randomized study of screening for prostate cancer. Eur Urol. 2013 Oct;64(4):530-9.
- USPSTF Screening of prostate cancer.
- Heidenreich A, Early detection of prostate cancer: European association of urology recommendation. Eur Urol. 2013; 64: 347-354
- H. Ballentine, Early detection of prostate cancer: AUA Guideline
komentarze
Good day przeglad-urologiczny.pl
Money Robot Submitter is the most powerful SEO automation tool.
Designed to publishing your content and backlinks to thousands of websites.
Read More: https://www.moneyrobot.com/Axyy
Howdy przeglad-urologiczny.pl
* With us, you get all the marketing tips and tools you need to:
- Driving Traffic to your Website, Product or Project !
- Find your audience, build a relationship and sell your products !
* We value your privacy and would never spam you: https://forms.aweber.com/form/30/1755761130.htm
|