Przegląd Urologiczny 2013/1 (77) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/1 (77) > Posocznica moczowa, urosepsa

Posocznica moczowa, urosepsa


Streszczenie
Urosepsę definiuje się jako wystąpienie zespołu uogólnionej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrom − SIRS) w reakcji na zakażenie układu moczowego. Zwiększenie ciepłoty ciała, przyspieszenie czynności serca i oddechu, skargi na ból i złe samopoczucie mogą stanowić pierwsze widoczne symptomy sepsy. Badania laboratoryjne oprócz panelu septycznego (morfologia, CRP, poziom prokalcytoniny, mleczanów i kreatyniny, gazometria tętnicza, posiew moczu oraz posiew krwi) powinny objąć badanie ogólne moczu, koagulogram z d−dimerami, oznaczenie jonów Na, K, Mg, Ca oraz poziom transaminaz, bilirubiny, mocznika i glukozy w surowicy. W zależności od sytuacji klinicznej diagnostykę można rozszerzyć o USG, TRUS, TK lub MRI. Leczenie urosepsy obejmuje antybiotykoterapię, leczenie objawowe (przeciwgorączkowe, przeciwbólowe, tlenoterapia), leczenie wspomagające (katecholaminy, sterydy, przetoczenie płynów, diuretyki), organozastępcze (np. hemodializa) oraz odprowadzenie moczu w przypadku obecności przeszkody w drogach moczowych. Wczesne stwierdzenie sepsy pozwala wdrożyć lub zmodyfikować antybiotykoterapię oraz zastosować postępowanie pozwalające zachować homeostazę organizmu, ograniczając skutki reakcji septycznej, chroniąc przed nieodwracalnymi uszkodzeniami narządów oraz zmniejszając ryzyko zgonu.

Zakażenie układu moczowego (ZUM) jest jednym z najczęściej występujących typów zakażeń w populacji, a w urologii istotną przyczyną konsultacji i hospitalizacji. Spośród wszystkich zakażeń wewnątrzszpitalnych 40% dotyczy dróg moczowych i ma zwykle związek z cewnikowaniem. Zakażenie układu moczowego może współistnieć z innymi schorzeniami układu moczowego utrudniając ich leczenie, bądź stanowi powikłanie interwencji urologa. Wyróżniamy trzy kategorie zakażeń układu moczowego: niepowikłane ZUM, powikłane ZUM i posocznicę (sepsę) [1].

Zakażenie niepowikłane
Zakażenie niepowikłane to zapalenie pęcherza moczowego lub odmiedniczkowe zapalenie nerek występujące bez towarzyszących wad, chorób lub zaburzeń czynności układu moczowego oraz bez innych ogólnoustrojowych chorób, które mogłyby mieć wpływ na przebieg zakażenia.

Zakażenie powikłane
O zakażeniu powikłanym można mówić między innymi w przypadkach:
  • złogów w drogach moczowych;
  • obecności cewnika lub ciał obcych w drogach moczowych;
  • zalegania powyżej 100 ml moczu po mikcji;
  • obecności przeszkody podpęcherzowej;
  • odpływu pęcherzowo−moczowodowego;
  • rekonstrukcji dróg moczowych z użyciem jelita;
  • popromiennego lub chemicznego uszkodzenia dróg moczowych;
  • zakażenia w okresie okołooperacyjnym;
  • niewydolności nerek i stanu po przeszczepieniu narządu, cukrzycy lub innego rodzaju niedoboru odporności [1].

Sepsa
Najcięższym rodzajem zakażenia jest sepsa. Jeśli przyczyną jej wystąpienia jest zakażenie układu moczowego, może być określana jako urosepsa (urosepsis). Sepsa oznacza wystąpienie zespołu uogólnionej reak− Urologia − nauka i praktyka cji zapalnej (systemic inflammatory response syndrom − SIRS) w reakcji na zakażenie, w odróżnieniu od SIRS wywołanego innymi czynnikami, np. oparzeniem, zapaleniem trzustki czy rozległymi urazami. Do jej rozpoznania potrzebne jest więc potwierdzenie ZUM (znamienna bakteriuria) oraz obecność objawów zespołu SIRS, do których należą: gorączka lub hipotermia, tachykardia, tachypnoe, leukocytoza lub leukopenia i inne (tab. 1). Biorąc powyższe pod uwagę oczywiste staje się, że wiele, jeśli nie większość przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerek spełnia warunki dla rozpoznania posocznicy (sepsy).

Polskie określenie „posocznica”, dawniej synonim sepsy, jest coraz rzadziej używane. Dzieje się tak prawdopodobnie ze względu na węższe znaczenie, dotychczas oznaczało bowiem ciężkie zakażenie krwi, a więc obecnie moglibyśmy mówić o posocznicy w przypadku dodatniego wyniku posiewu moczu i ciężkiego przebiegu (z niewydolnością narządową lub układową). Obecna definicja sepsy nie wymaga stwierdzenia bakteriemii ani niewydolności narządowej.

Zgodnie z konsensusem z roku 1992 [2] stan septyczny może przyjmować trzy formy nasilenia określane jako sepsa, ciężka sepsa i wstrząs septyczny. Najlżejszą postać sepsy rozpoznaje się w przypadku SIRS zależnego od zakażenia po wykluczeniu niewydolności narządów i przy zachowanym wydolnym krążeniu. W 2001 roku podczas reewaluacji kryteriów z 1992 roku opracowano znacznie bardziej obszerny katalog objawów SIRS, który zaprezentowano w tabeli 1.

Tabela 1
Parametry kliniczne wraz z rekomendowanymi wartościami granicznymi służące rozpoznaniu SIRS3

Mieszczą się w nim zarówno kryteria sepsy, jak i kryteria rozpoznania niewydolności narządów i układów. Nie określono jednoznacznie, jakie i ile kryteriów musi zostać spełnionych, aby rozpoznać SIRS. Miało to na celu pozostawienie większej swobody lekarzowi dokonującemu oceny stanu pacjenta. W praktyce klinicznej często rozpoznaje się SIRS w obecności co najmniej dwóch kryteriów. Wymogi badań klinicznych powodują, że często stosuje się bardziej złożone sposoby rozpoznania sepsy. Ciężką sepsę definiuje się wystąpieniem dysfunkcji na poziomie narządowym i towarzyszącym spadkiem perfuzji tkankowej lub ciśnienia tętniczego [2, 3].

Wstrząs septyczny manifestuje się okresowym niedociśnieniem, prowadzącym do niedotlenienia tkanek. Spadek ciśnienia jest wynikiem działania toksyn bakteryjnych na mięśniówkę naczyń krwionośnych, co powoduje ich rozkurcz i zachodzi bez spadku ilości krwi w łożysku naczyniowym. Wstrząs trwający dłużej niż godzinę, niewykazujący reakcji na leczenie farmakologiczne ani podanie płynów, określa się jako oporny (refractory septic shock) [2, 3]. Podstawowe znaczenie dla rozpoznania zakażenia układu moczowego ma stwierdzenie znamiennej bakteriurii. Nie w każdej sytuacji klinicznej ta sama liczba bakterii wykryta w moczu oznacza zakażenie.

  • Powszechnie stosowana wartość ≥105 kolonii/ml ma zastosowanie dla próbki pobranej ze środkowego strumienia u kobiet w przypadku zakażenia powikłanego.
  • ≥104 kolonii/ml w przypadku zakażenia powikłanego w odniesieniu do moczu ze środkowego strumienia u mężczyzn oraz u kobiet w odniesieniu do moczu pobranego przez cewnik, a także w przypadku niepowikłanego odmiedniczkowego zapalenia nerek u kobiet (środkowy strumień).
  • ≥103 kolonii/ml w moczu ze środkowego strumienia u kobiet z niepowikłanym zapaleniem pęcherza moczowego.
  • Każda ilość bakterii wyhodowana z moczu pobranego za pomocą punkcji nadłonowej.

Epidemiologia
Ocenia się, że mniej więcej jedna czwarta ogółu przypadków sepsy jest następstwem zakażenia układu moczowego, co stanowi jednocześnie około 12% tych infekcji [4]. Najwięcej przypadków ciężkiej sepsy odnotowuje się w przebiegu zakażeń płucnych (50%) i zakażeń jamy brzusznej (24%), natomiast jedynie około 5% przypada na zakażenia układu moczowego [5].

Etiologia
Czynnikami etiologicznymi urosepsy są najczęściej Gram−ujemne Enterobacteriaceae (Escherichia, Proteus, Enterobacter, Klebsiella spp.), ponadto bakterie niefermentujące (Pseudomonas spp.), bakterie Gramdodatnie, rzadko grzyby [6]. Mimo często trudnych do wyodrębnienia wyraźnych praktycznych granic definicji urosepsy, łatwo scharakteryzować jej czynniki ryzyka. Głównymi czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu urosepsy są zaburzenia odpływu moczu w przebiegu kamicy, guzów, ciąży, łagodnego rozrostu stercza (BPH), dysfunkcji neurogennej pęcherza, zwężeń górnych bądź dolnych dróg moczowych. W 17% przypadków urosepsa rozwija się jako powikłanie zabiegów w drogach moczowych (najczęściej endoskopowych) [6]. Do grupy podwyższonego ryzyka należą osoby z niedoborami odporności, cukrzycą, chorzy przyjmujący leki immunosupresyjne oraz ludzie starsi [6].

Wytworzenie przezskórnej nefrostomii bądź wprowadzenie cewnika podwójnie zagiętego to rutynowe interwencje podejmowane w celu odbarczenia górnych dróg moczowych, jednak działania te mogą również sprowokować załamanie stanu pacjenta poprzez wysiew kolejnej porcji bakterii lub ich toksyn do krwi.

Urosepsa jako kaskadowy proces niszczący
Z molekularnego punktu widzenia sepsa jest nadmierną, niekontrolowaną i kaskadową reakcją uwalniania cytokin w odpowiedzi na bakteryjny czynnik infekcyjny. W przypadku bakterii Gram−ujemnych jest to lipopolisacharyd (LPS), a w szczególności jego komponent A, czyli endotoksyna. Bakterie Gram−dodatnie oddziałują na organizm gospodarza za pośrednictwem kwasu tejchojowego, lipotejchojowego i peptydoglikanu. Antygeny te pobudzają receptory TLR4 i TLR2 ( toll−like receptor) obecne na neutrofilach i makrofagach [5, 7−9]. Równowaga pomiędzy działaniem prozapalnym i antyzapalnym ulega w sepsie zachwianiu. Po wstępnej fazie pobudzenia odpowiedzi odpornościowej dochodzi do reakcji immunodepresyjnej. W okresie prozapalnym kluczową rolę odgrywają interleukiny zapalne IL−1, IL−6, IL−12, chemoatraktant neutrofili i makrofagów − IL−8, TNF α oraz czynnik aktywujący płytki (PAF) [5, 7−9].

Wykładnikami tej fazy urosepsy są:
  • leukocytoza;
  • wzrost prokalcytoniny − propeptydu kalcytoniny komórek C tarczycy w warunkach septycznych produkowanego w innym mechanizmie (podczas sepsy transkrypcja genów dla prokalcytoniny zachodzi choćby w nerkach, wątrobie czy płucach) [10, 11];
  • wzrost produkcji białek ostrej fazy w wątrobie pod wpływem cytokin prozapalnych − białka C−reaktywnego (CRP), −1 antytrypsyny, białka dopełniacza.

Po fazie prozapalnej następuje często faza immunodepresyjna, której mediatorami są TGF ß, IL−4, IL−10 [5, 7−9], a głównym obserwowanym objawem jest leukopenia. W wyniku postępu kaskady septycznej dochodzi do spadku ciśnienia (w związku z produkcją TNF α i ß, NO, leukotrienów przez makrofagi, a także PAF i prostaglandyn przez śródbłonek naczyń obwodowych), co z kolei prowadzi do wstrząsu normowolemicznego i niedotlenienia tkanek [5, 7−9]. Wykładnikiem biochemicznym tych procesów jest wzrost stężenia mleczanów w surowicy. Stężenie mleczanów w surowicy odznacza się dużą wartością rokowniczą. U pacjentów ze stężeniem w zakresie 2−4 mmol/l śmiertelność jest dwukrotnie wyższa w porównaniu do grupy ze stężeniem nieprzekraczającym 2 mmol/l. Konsekwencją rozwinięcia wstrząsu może być zespół ogólnoustrojowego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), znajdujący odzwierciedlenie w zaburzeniach krzepnięcia fibrynogenu oraz gwałtownie postępującej trombocytopenii [5, 7−9].

Wczesne stwierdzenie sepsy pozwala wdrożyć lub zmodyfikować antybiotykoterapię oraz zastosować postępowanie pozwalające zachować homeostazę organizmu ograniczając skutki reakcji septycznej, chroniąc przed nieodwracalnymi uszkodzeniami narządów oraz zmniejszając ryzyko zgonu [12].

Rozpoznanie
Zwiększenie ciepłoty ciała, przyspieszenie czynności serca i oddechu, skargi na ból i złe samopoczucie mogą być pierwszymi zauważalnymi symptomami sepsy. W takim przypadku konieczne jest wykonanie badań pozwalających na potwierdzenie rozpoznania, określenie stopnia zagrożenia oraz kontrolę przebiegu leczenia (tab. 2). Wybór badań obrazowych uzależniony jest od sytuacji klinicznej.

Tabela 2
Badania służące do rozpoznania sepsy oraz określenia jej przyczyny i nasilenia

Zapobieganie i leczenie
Zapobieganie sepsie nie różni się niczym od postępowania wobec innych szpitalnych infekcji, obejmuje głównie zapobieganie rozwojowi infekcji szpitalnych [13, 14]:

  • Izolację pacjentów zakażonych drobnoustrojami opornymi.
  • Stosowanie antybiotyków w profilaktyce i leczeniu tylko wówczas, gdy to niezbędne, najlepiej zgodnie z antybiogramem lub na podstawie wiedzy o florze bakteryjnej dominującej w ośrodku.
  • Ograniczenie pobytu w szpitalu do minimum.
  • Jak najszybsze usuwanie cewników moczowych.
  • Przestrzeganie zasad aseptyki, włączając w to używanie rękawiczek, dezynfekcję rąk i działania mające na celu ograniczenie infekcji krzyżowych.

Szczególne znaczenie dla prewencji SIRS ma znajomość pełnego wyniku posiewu moczu z antybiogramem i wdrożenie leczenia bądź profilaktyki antybiotykowej przed interwencją chirurgiczną.

Podanie antybiotyków i antyseptyków do cewnika lub do układu drenującego ma dyskusyjną efektywność, podobnie jak używanie cewników pokrywanych antybiotykami lub srebrem [13, 14].

Nie zaleca się [14, 15]:
  • Przeprowadzania częstych lub sporadycznych płukanek pęcherza przy użyciu roztworów antybiotyków lub antyseptyków, gdyż grozi to wykształceniem opornej linii bakterii.
  • Rutynowego podawania leków antybakteryjnych pacjentom z cewnikiem, gdyż hamuje to bakteriomocz tylko w ciągu kilku dni, a stwarza zagrożenie zakażenia bakteriami wieloopornymi; ewentualne podanie leków antybakteryjnych można rozważać u pacjentów wykazujących osłabioną odpowiedź immunologiczną.

Leczenie urosepsy
Leczenie urosepsy wymaga skojarzenia antybiotykoterapii i leczenia objawowego (przeciwgorączkowe, przeciwbólowe, nawodnienie, tlen). W razie wystąpienia niewydolności narządowej wprowadza się właściwe leczenie wspomagające (np. katecholaminy, diuretyki) lub organozastępcze (np. hemodializa). Jeżeli istnieje przeszkoda w drogach moczowych, konieczne jest odprowadzenie moczu znad przeszkody. Usunięcie przeszkody zwykle należy zaplanować na okres po ustąpieniu SIRS.

W momencie rozpoznania ciężkiej sepsy obowiązuje postępowanie zgodne z zasadami prowadzenia resuscytacji (ABC). Należy zapewnić dostęp żylny do szybkiego przetaczania płynów (co najmniej dwa wenflony 18 G) oraz pobrać krew do badań laboratoryjnych. Krew, mocz i ewentualnie inne płyny zabezpieczyć do badania mikrobiologicznego. W przypadku hipowolemii szybko przetoczyć pierwszą porcję płynów. Szybkość zastosowania antybiotyku ma olbrzymie znaczenie dla wyniku leczenia. Więcej niż godzinne opóźnienie może spowodować wzrost śmiertelności z 20% do 33% [16]. Każda godzina opóźnienia powyżej 6 godzin wiąże się z 8% wzrostem śmiertelności. W terapii empirycznej stosuje się antybiotyki o szerokim spektrum w wysokich dawkach z uwagi na zwykle zwiększoną objętość dystrybucji (zatrzymywanie wody w organizmie) i zwiększony klirens niektórych antybiotyków. Polecane są cefalosporyny III generacji, piperacylina z inhibitorem beta−laktamazy oraz karbapenemy. W środowisku odznaczającym się występowaniem dużego odsetka bakterii ESBL−dodatnich zalecane może być zastosowanie karbapenemu jako leku pierwszego rzutu [17].

Ciężka sepsa i wstrząs septyczny są wskazaniem do przeniesienia pacjenta na oddział intensywnej terapii. Zanim jednak do tego dojdzie należy prowadzić stałe monitorowanie funkcji życiowych, diurezę godzinową, wdrożyć płynoterapię i rozważyć włączenie katecholamin, podanie sterydów oraz kontrolować glikemię w przypadku stwierdzenia hiperglikemii.

  • Spośród wazopresorów w pierwszym rzędzie stosuje się dopaminę (200 mg w 50 ml; V= 5−10 ml/h) lub noradrenalinę (5 mg w 50 ml; V=1−10 ml/h). Badania porównawcze wykazały zbliżoną śmiertelność − 52,5% (dopamina) vs 48,5% (noradrenalina); p=0,1 − oraz większą częstość zaburzeń rytmu serca po zastosowaniu dopaminy (24,1% vs 12,4%; p<0,001).
  • Istnieją wyniki badań wskazujące, że bardzo wczesne zastosowanie sterydów (w ciągu trzech godzin) może zmniejszyć czas zależności od katecholamin i zmniejszyć śmiertelność [18]. Sterydy stosuje się również w przypadkach opornych na stosowane wazopresory (suplementacja upośledzonej funkcji nadnerczy).
  • W przypadku hiperglikemii należy dążyć do utrzymania wartości glikemii poniżej 210 mg%.
  • Aktywne białko C zostało ostatnio wycofane z zaleceń dotyczących leczenia sepsy po tym, jak w badaniach klinicznych udowodniono brak korzyści oraz zwiększone ryzyko krwawienia u pacjentów, którzy otrzymali tę substancję [19].

Brak jest prospektywnych badań potwierdzających wartość odprowadzenia zakażonego moczu znad przeszkody. Ostatnio opublikowana retrospektywna praca pokazuje wprawdzie, iż wśród pacjentów z kamicą moczowodową i sepsą śmiertelność była niższa, gdy zastosowano odprowadzenie moczu (19,2% vs 8,8%; p<0,001), jednak z pracy nie wynika, jakie były przyczyny rezygnacji z odprowadzenia moczu. Brak również danych literaturowych pozwalających określić optymalny czas wykonania zabiegu i sposób przygotowania pacjenta. Z pewnością niezmiernie istotne jest unikanie podawania kontrastu lub innego płynu do układu wypełnionego zakażonym moczem, ponieważ prowadzi to do wzrostu ciśnienia i przedostawania się bakterii wraz z toksynami do krwiobiegu.

Podsumowanie
Skuteczne leczenie urosepsy opiera się na szybkim rozpoznaniu tego stanu, szybkim wdrożeniu antybiotykoterapii i leczenia objawowego. Niezbędne jest również rozpoznanie ogniska zakażenia i rozważenie przeprowadzenia interwencji odbarczającej drogi moczowe, opróżnienie ropnia lub innego zbiornika zakażonej treści. Nadal nie potrafimy przewidzieć przebiegu sepsy ani ustalić optymalnego czasu na przeprowadzenie interwencji w zakresie dróg moczowych. Do tej pory nie opracowano metody skutecznego przerwania łańcucha zdarzeń prowadzących do niewydolności narządów i wstrząsu. Pełne wdrożenie zaleceń dotyczących zakażeń układu moczowego opracowanych przez EAU pozwala jednak zmniejszyć zapadalność na nie.



student medycyny Piotr Zapała
dr n. med. Bartosz Dybowski
prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik katedry i kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski


Literatura:
  1. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H., Wullt B., Çek M., Naber K.G., Pickard R.S., Tenke P., Wagenlehner F. EAU Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology. 2012
  2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/ SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992 Jun;101(6):1644-55.
  3. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003 Apr;31(4):1250-6.
  4. Bjerklund Johansen TE, Cek M, Naber K, Stratchounski L, Svendsen MV, Tenke P. Prevalence of hospital-acquired urinary tract infections in urology departments. Eur Urol 2007;51:1100− 12.
  5. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003 Jan;348(2): 138-50.
  6. Wagenlehner FM, Pilatz A, Weidner W. Urosepsis--from the view of the urologist. Int J Antimicrob Agents. 2011;38 Suppl:51-7.
  7. Van Amersfoort ES, Van Berkel TJ, Kuiper J. Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock. Clin Microbiol Rev 2003;16:379− 414.
  8. Russell JA. Management of sepsis. N Engl JMed 2006;355:1699− 713.
  9. Gogos CA, Drosou E, Bassaris HP, Skoutelis A. Pro- versus anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. J Infect Dis 2000;181:176− 80.
  10. Brunkhorst FM, Wegscheider K, Forycki ZF, Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2000 Mar;26, Suppl.2:S148-52 .
  11. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE, Vadas L, Pugin J; Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001 Aug;164(3):396-402.
  12. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368− 77.
  13. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003 Apr;348(16):1546-54.
  14. Gorelov S, Zedan F, Startsev V. The choice of urinary drainage in patients with ureteral calculi of solitary kidneys. Arch Ital Urol Androl 2004;76:56− 8.
  15. Vahlensieck W. In: Facharztwissen Urologie, Schmelz HU, Sparwasser C, Weidner W, editors. Infizierte Harnstauungsniere und Pyonephrose. Heidelberg: Springer; 2006. p. 24.
  16. Carlet J, Dumay MF, Gottot S, Gouin F, Pappo M. (Guideliness for prevention of nosocomial infections in intensive care unit.) Arnette Ed Paris 1994:41-53. [article in French]
  17. Persky L, Liesen D, Yangco B. Reduced urosepsis in a veterans hospital. Urology 1992;39(5):443-5.
  18. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA i wsp. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med. 2010 38(4):1045-1053.
  19. Wagenlehner FME, Pilatz A, Weidner W. Urosepsis from the view of the urologist. Int J Antimicrob Agents 2011; 38S:51− 57.
  20. Annane D, Sébille V, Charpentier C. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002 Aug 21;288(7):862-71.
  21. Martí-Carvajal AJ, Sola I, Gluud C, Lathyris D, Cardona AF. Human recombinant protein C for severe sepsis and septic shock in adult and paediatric patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012; Dec 12.