Ocena stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego

Opracowano na podstawie: „Staging and Staging Errors in Bladder Cancer” P.J. Bostrom, B.W.G. van Rhijn, N. Fleshner, A. Finelli, M. Jewett, J. Thoms, S. Hanna, C. Kuk, A.R. Zlotta European Urology Supplements 2010; 9: 2-9

Prawidłowa ocena stopnia zaawansowania (staging) raka pęcherza moczowego ma podstawowe znaczenie dla wyboru optymalnej metody leczenia chorych. Jednocześnie proces diagnostyczny ustalający stopień zaawansowania stanowi wyzwanie dla lekarzy i stosunkowo często prowadzi do błędnych wniosków. Badania porównujące stopień kliniczny z patologicznym wskazują, że urolodzy zawyżają (upstaging) lub zaniżają (downstaging) stopień zaawansowania choroby w odpowiednio 22% i 42% przypadków raka naciekającego mięśniówkę pęcherza moczowego. Co więcej, w ostatnich 25 latach dokładność rozpoznania stopnia klinicznego nie tylko nie poprawiła się, ale być może nawet uległa pogorszeniu. Największą trudność sprawia prawidłowa ocena stopnia guzów T1 oraz guzów naciekających mięśniówkę w toku kwalifikacji do cystektomii radykalnej, szczególnie w przypadkach, gdy rozważa się chemioterapię neoadjuwantową. Istotnym problemem jest także ocena zaawansowania lokoregionalnego, w tym wykluczenie mikroprzerzutów do węzłów chłonnych, których obecność ma bezpośredni wpływ na przeżycie chorych.

Ocena stopnia zróżnicowania raka pęcherza moczowego

Zróżnicowanie histologiczne raka stanowi najważniejszy czynnik ryzyka progresji raka nienaciekającego mięśniówki. Dla oceny stopnia zróżnicowania najczęściej stosowana jest klasyfikacja Międzynarodowego Towarzystwa Uropatologów (ISUP) z 2004 roku lub starsza klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1973 roku. Obie klasyfikacje obejmują trzy stopnie zróżnicowania, przy czym kolejne stopnie nie są równocenne pomiędzy klasyfikacjami (tab. 1). Stopień 1 w klasyfikacji WHO może odpowiadać w klasyfikacji ISUP zarówno nowotworowi urotelialnemu o niskim potencjale zezłośliwienia, jak i rakowi o niskiej złośliwości. Z kolei stopień 2 może odpowiadać zarówno rakowi o niskiej, jak i o wysokiej złośliwości.

Przeprowadzone w ostatnich latach badania dowiodły istotnych różnic w ocenie tych samych preparatów przez różnych patologów (interobserver variability), jak i przez tego samego patologa w różnych punktach czasowych (intraobserver variability), przy czym zjawiska te stwierdzano nieznacznie rzadziej przy zastosowaniu klasyfikacji ISUP. Ciekawym odkryciem jest również obecność indywidualnych skłonności patologów do częstszego rozpoznawania jednych stopni zróżnicowania i rzadszego rozpoznawania innych. Mając na uwadze wymienione powyżej ograniczenia stosowanych klasyfikacji zróżnicowania histologicznego, eksperci opracowujący wytyczne EAU zalecają stosowanie obu klasyfikacji jednocześnie.

Ocena stopnia zaawansowania choroby

Ocena stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego opiera się najczęściej na klasyfikacji TNM (tab. 2). Pomimo szerokiego stosowania tej klasyfikacji, wciąż toczą się dyskusje na temat niektórych jej kategorii. Stopień T1 określa guzy stanowiące największe wyzwanie dla urologów, charakteryzujące się zmiennym rokowaniem dla chorych. Dla ułatwienia podejmowania decyzji leczniczych zaproponowano podział stopnia T1 na podstopnie, zależnie od głębokości naciekania w stosunku do warstwy mięśniowej błony śluzowej, głębokości naciekania mierzonej w milimetrach czy rozległości naciekania podścieliska (ogniskowo vs rozlegle). Inna dyskusja dotyczy zasadności wyróżniania w obrębie stopnia T2 podstopni T2a i T2b, gdyż oba charakteryzują się podobnym rokowaniem dla chorych. Podobne zastrzeżenia dotyczą stopni T3a i T3b.

Tabela 1	Niestosunek kolejnych stopni zróżnicowania komórek nowotworowych pomiędzy klasyfikacjami ISUP i WHO

Tabela 2	Klasyfikacja TNM (Tumor Nodes Metastases) raka pęcherza moczowego, rewizja z 2009 roku

W ocenie cechy N pod uwagę bierze się liczbę i rozmiar dodatnich węzłów chłonnych. Mimo to w literaturze najczęściej stan węzłów chłonnych ocenia się jedynie jako dodatnie lub ujemne, bez precyzowania stopnia zaawansowania w klasyfikacji TNM. Innym istotnym ograniczeniem klasyfikacji TNM w zakresie cechy N jest jej niezależność od liczby węzłów chłonnych wyciętych podczas cystektomii. Rozwiązaniem tego problemu jest propozycja wprowadzenia parametru gęstości węzłów chłonnych (node density), będącego ilorazem liczby dodatnich węzłów chłonnych i liczby wszystkich wyciętych węzłów chłonnych. Pojedyncze doniesienia dowodzą wyższej dokładności gęstości węzłów chłonnych w porównaniu z klasyczną oceną cechy N w kontekście oceny ryzyka wznowy. Innym proponowanym udoskonaleniem jest wprowadzenie parametru sumy wymiarów dodatnich węzłów chłonnych (aggregate metastatic lymph node diameter), który w jednym z badań okazał się niezależnym czynnikiem prognostycznym wznowy.

Przezcewkowa elektroresekcja guza pęcherza moczowego (TURBT)

Celami zabiegu TURBT są: (1) usunięcie guza w całości, jeśli to technicznie możliwe, oraz (2) uzyskanie dobrej jakości materiału do mikroskopowej oceny zróżnicowania i głębokości naciekania komórek nowotworowych. Niezbędnymi warunkami dla osiągnięcia tych celów jest odpowiednie znieczulenie chorego oraz skrupulatna inspekcja cewki moczowej i pęcherza moczowego, poprzedzająca resekcję. Oto podstawowe zasady zabiegu:

• Małe guzy ( <1 cm ) usuwa się en bloc.
• Większe zmiany usuwa się fragmentami, zaś preparaty części egzofitycznej i podstawy guza wraz ze zdrowymi tkankami wysyła się do badania histologicznego w oddzielnych pojemnikach.
• Guzy mnogie należy wysyłać do badania histologicznego w oddzielnych pojemnikach.
• Resekcje powinny obejmować błonę mięśniową pęcherza moczowego, z wyłączeniem przypadków guzów o oczywistej morfologii guzów nienaciekających mięśniówki.
• Zastosowanie elektrokoagulacji należy ograniczyć do minimum, aby zapewnić możliwie najwyższą jakość materiału pobranego do badania histologicznego.
• Należy wykonywać biopsję wszystkich podejrzanych obszarów śluzówki pęcherza moczowego; biopsje mappingowe śluzówki o prawidłowej morfologii mają ograniczoną wartość.
• Wycinki ze stercza należy pobierać w przypadku podejrzenia choroby w obrębie cewki sterczowej lub w przypadku podejrzenia obecności raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę, którego metodą leczenia może być cystektomia radykalna.
• Badanie dwuręczne powinno być wykonane po każdej resekcji. W przypadku, gdy po resekcji guz jest wyczuwalny, należy rozpoznać stopień zaawansowania cT3; w przypadku nieruchomego pęcherza moczowego cT4.

W ostatnich latach zaproponowano szereg nowych technik cystoskopii i TURBT. W terapii fotodynamicznej wykorzystuje się zjawisko fluorescencji komórek nowotworowych, uczulonych uprzednio kwasem 5-aminolewulinowym lub jego estrem. Cystoskopia fluoroscencyjna zwiększa wykrywalność zmian w obrębie śluzówki pęcherza moczowego, szczególnie zmian o typie raka przedinwazyjnego (Cis), oraz pomaga w osiągnięciu doszczętności zabiegu TURBT. Do innych technik, uważanych obecnie za eksperymentalne, należą: tomografia optyczna, technika NBI (narrow band imaging), laserowa endomikroskopia konfokalna.

Ponowny zabieg elektroresekcji przezcewkowej (re-TURBT)

W 20-78% przypadków resekcji guzów Ta/T1 pierwotny zabieg nie jest doszczętny. Dodatkowo w 2-33% badań histologicznych guza usuniętego podczas ponownego zabiegu TURBT (re-TURBT) patolodzy stwierdzają wyższy stopień zaawansowania choroby w porównaniu z badaniem guza usuniętego podczas resekcji pierwotnej. Ostatecznie, chorzy poddani re-TURBT charakteryzują się niższym ryzykiem wznowy i lepszą odpowiedzią na immunoterapię dopęcherzową BCG. Wobec powyższych faktów, wykonywanie zabiegu re-TURBT jest uzasadnione u wybranych chorych.

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Urologicznego, re-TURBT powinno być rozważone: (1) u wszystkich chorych z guzami nisko zróżnicowanymi (G3 lub high grade) bądź guzami T1, (2) w przypadkach, gdy w preparacie operacyjnym z resekcji pierwotnej nie ma błony mięśniowej pęcherza, (3) w przypadkach niedoszczętnej resekcji pierwotnej. Re-TURBT wykonywana jest zazwyczaj 2-6 tygodni po resekcji pierwotnej. Zabieg obejmuje resekcję loży po guzie pierwotnym oraz wszystkich podejrzanych miejsc, należy także rozważyć pobranie wycinka ze stercza.

Obrazowanie

Prawidłowo wykonana TURBT (lub TURBT i re-TURBT) pozwala rozpoznać raka pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania Ta, T1 lub raka naciekającego mięśniówkę. Dokładna kliniczna ocena stopnia zaawansowania raka naciekającego mięśniówkę opiera się na badaniach obrazowych. Najczęściej stosowanym w tym celu badaniem jest tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy (TK). Niestety, badanie to (podobnie do jądrowego rezonansu magnetycznego - MRI) nie daje możliwości różnicowania poszczególnych warstw pęcherza moczowego, a tym samym nie pozwala różnicować guzów cT1 od cT2 oraz od cT3a. Stopień cT3b niejednokrotnie udaje się rozpoznać na podstawie obrazu nieregularnej, grudkowanej ściany pęcherza moczowego. Rozpoznanie stopni T4a i T4b bywa stosunkowo łatwe w przypadku dużych guzów, ale naciekanie stercza, pęcherzyków nasiennych, pochwy czy macicy może pozostać niezauważone. Istotnym ograniczeniem metod obrazowania jest ponadto trudność w różnicowaniu guza z obszarami tkanek zmienionych zapalnie po TURBT.

MRI odznacza się wyższą dokładnością w ocenie stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego (62-85%) w porównaniu z TK (35-55%). Obie te metody prowadzą jednak w znacznej części przypadków do błędnych wniosków, to jest zaniżania lub zawyżania stopnia zaawansowania. Nie można wykluczyć, że aparaty TK i MRI nowej generacji pozwolą poprawić wyniki diagnostyki obrazowej raka pęcherza moczowego.

Badania obrazowe pozwalają dodatkowo ocenić morfologię i czynność (faza urograficzna) górnych dróg moczowych. W przypadkach wysoko zróżnicowanych guzów nienaciekających mięśniówki pęcherza moczowego ryzyko współistnienia raka urotelialnego w obrębie górnych dróg moczowych nie przekracza 2%. W tych razach obrazowanie górnych dróg moczowych nie jest konieczne. Obecność wodonercza świadczy najczęściej o stopniu zaawansowania co najmniej T2 i może mieć wpływ na sposób dalszego postępowania.

Ocena węzłów chłonnych

Standardowo ocena węzłów chłonnych opiera się na ich wielkości i kształcie. Zarówno TK, jak i MRI charakteryzują się niesatysfakcjonującą czułością. TK pozwala prawidłowo ocenić cechę N w 70-97% przypadkach, podczas gdy MRI osiąga wartości 73-98%. Celem poprawy tych wyników w ostatnich latach zaproponowano kilka interesujących technik.

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) uwidacznia aktywność metaboliczną tkanek. Połączenie PET z TK (PET-TK) pozwala więc z jednej strony wskazać obszary wzmożonego metabolizmu, z drugiej zaś daje szczegółowe informacje anatomiczne. Wydaje się, że zastosowanie PET-TK pozwala zwiększyć dokładność obrazowania w porównaniu z tradycyjną TK lub MRI. Ostatecznie wartość PET- -TK nie została określona.

MRI z zastosowaniem środka kontrastowego USPIO (ultrasmall superparamagnetic iron oxide) teoretycznie pozwala wykryć obecność komórek nowotworowych w niepowiększonych węzłach chłonnych. Zasada badania opiera się na użyciu cząstek pochłanianych przez makrofagi obecne w prawidłowych węzłach chłonnych. W przypadku węzłów z przerzutami nowotworu cząstki nie są zagęszczane, co prowadzi do wysokiej intensywności sygnału. Dotychczasowe badania nad wartością USPIO-MRI u chorych na raka pęcherza moczowego dowiodły, że daje on lepsze wyniki w porównaniu z klasycznymi metodami obrazowania. Poważnymi ograniczeniami metody są: koszt, wysoki stopień skomplikowania oraz czas potrzebny na wykonanie badania.

Wykonanie limfoscyntygrafii i TK z kontrastem przed operacją pozwala zwiększyć szansę prawidłowej śródoperacyjnej identyfikacji węzła wartowniczego. Pojedyncze doniesienia dowodzą wyższej przydatności tej metody w porównaniu z konwencjonalną limfoscyntygrafią, ale wciąż pozostaje ona metodą eksperymentalną.

Ocena przerzutów odległych

Do najczęstszych umiejscowień przerzutów raka pęcherza moczowego należą: węzły chłonne (inne niż okoliczne), wątroba i płuca. Standardowo ocenie tych struktur służą: TK lub MRI jamy brzusznej i miednicy oraz TK lub zdjęcie RTG klatki piersiowej. Według wytycznych EAU, u chorych z potwierdzonym rakiem pęcherza moczowego naciekającym mięśniówkę zaleca się wykonanie TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Przerzuty do mózgowia oraz kości są stwierdzane stosunkowo rzadko, stąd ich obrazowanie nie jest zalecane rutynowo. W uzasadnionych przypadkach (ból, wzrost stężenia fosfatazy zasadowej) metodą obrazowania kośćca jest MRI, podczas gdy scyntygrafia pozostaje metodą drugiego wyboru.

Inne czynniki prognostyczne i nomogramy

Rokowanie chorych na raka pęcherza moczowego zależy głównie od stopnia zaawansowania choroby, jednak istnieją także inne czynniki prognostyczne o istotnym znaczeniu. Należą do nich:
- obecność wodonercza,
- naciekanie struktur naczyń limfatycznych i krwionośnych (lymphovascular invasion).

Z uwagi na niedoskonałość oceny stopnia klinicznego zaproponowano nomogramy i inne modele stratyfikacji ryzyka. Karakiewicz i wsp. opracowali nomogram opierający się na wieku chorego, stopniu zaawansowania i zróżnicowania guza usuniętego na etapie TURBT oraz obecności raka przedinwazyjnego (Cis). Zastosowanie nomogramu pozwala prawidłowo ocenić ryzyko obecności przerzutów węzłowych w 63% oraz ryzyko obecności zaawansowania regionalnego w 76%. Margel i wsp. opracowali model oparty na stopniu zaawansowania choroby, obecności wodonercza, obecności raka przedinwazyjnego, rozmiarach guza oraz badaniach laboratoryjnych: stężeniu antygenu karcinoembrionalnego, antygenu Ca 125, antygenu Ca 19-9. Zastosowanie modelu pozwala prawidłowo określić prawdopodobieństwo obecności choroby ograniczonej do pęcherza moczowego w 85% przypadków.

Wnioski

• Jedną z przyczyn braku poprawy wyników leczenia chorych na raka pęcherza moczowego jest niedokładność stopnia klinicznego. Tym samym konieczna staje się współpraca urologów z radiologami, której celem jest opracowanie metod obrazowania pozwalających prawidłowo kwalifikować chorych do leczenia.
• Proces diagnostyczny zaczyna się na etapie zabiegu TURBT, stąd urolodzy powinni docenić trudność tego zabiegu, a preparaty usuniętego guza powinny być oceniane przez dedykowanych uropatologów.
• Zabieg re-TURBT w wybranych przypadkach jest uzasadniony, pozwala przyspieszyć rozpoznanie raka naciekającego mięśniówkę i poprawić odpowiedź na terapię dopęcherzową.
• Obecnie stosowane metody obrazowania mają ograniczoną wartość, głównym problemem pozostaje stosunkowo częste zaniżenie stopnia zaawansowania choroby. Istnieje paląca potrzeba udoskonalenia metod obrazowania, jak i opracowania nowych metod poprawiających dokładność stopnia klinicznego zaawansowania.

Oprac.: lek. med. Sławomir Poletajew
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski