Przegląd Urologiczny 2011/5 (69) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2011/5 (69) > Postępowanie zachowawcze w leczeniu raka...

Postępowanie zachowawcze w leczeniu raka gruczołu krokowego

Terapia antyandrogenowa (androgen deprivation therapy - ADT) jest standardowym leczeniem pierwszego rzutu w chorobie przerzutowej raka gruczołu krokowego, powszechnie stosowanym od ponad 40 lat. Początkowo stosowana kastracja chirurgiczna została, po opisaniu struktury LHRH przez Schallego i współpracowników, w latach 80. ubiegłego wieku, zastąpiona przez farmakologiczną terapię agonistami LHRH, przy spodziewanej odpowiedzi klinicznej ponad 85%. Analogi GnRH są powszechnie preferowaną przez pacjentów formą ablacji hormonalnej [1]. Dzięki możliwości przywrócenia prawidłowego poziomu testosteronu po zaprzestaniu terapii, znalazły zastosowanie w leczeniu adjuwantowym i uzupełniającym przy radioterapii raka stercza. Wskazaniem do ablacji hormonalnej są również:

  1. adjuwantowa terapia po radykalnej prostatektomii z dodatnimi węzłami chłonnymi;
  2. wznowa biochemiczna po terapii radykalnej u pacjentów z wysokim stopniem Gleasona i niskim PSA DT (czasem podwojenia PSA);
  3. lokalnie zaawansowany rak gruczołu krokowego, niekwalifikujący się do leczenia radykalnego, o wysokim stopniu Gleasona i niskim PSA DT.

Chirurgiczna lub farmakologiczna kastracja jest wysoce skuteczna w zmniejszaniu objętości guza, obniżaniu poziomu PSA, poprawie jakości życia i długości przeżycia. Jednakże u większości pacjentów nieunikniona jest w ciągu 12-24 miesięcy progresja i pojawienie się nowotworu opornego na kastracyjne poziomy testosteronu (castration resistant prostate cancer - CRPC) [2]. Według EAU Guidelines tzw. kastracyjne stężenie testosteronu nie powinno przekraczać 50 ng/dl, bowiem ten poziom był użyty do akceptacji pierwszego agonisty LHRH [3]. Wraz z rozwojem bardziej czułych metod oznaczania testosteronu pojawiło się sporo doniesień naukowych wskazujących na stężenie testosteronu >20 ng/ml jako najbardziej zbliżone do stężenia uzyskiwanego po obustronnej orchidektomii. Do dzisiaj nie zostało udowodnione, czy uzyskanie najniższego poziomu testosteronu przekłada się jednoznacznie na uzyskanie najwyższych korzyści dla chorego. W retrospektywnej pracy opublikowanej w 2007 roku przez Morote i współpracowników średni czas wolny od progresji był znamiennie wyższy dla pacjentów z poziomem testosteronu niższym niż 32 ng/dl [4]. Doniesienie to, chociaż dotyczyło obserwacji relatywnie małej grupy pacjentów, po raz pierwszy wskazuje na korzyść, jaką odnosiliby pacjenci po uzyskaniu stężenia testosteronu poniżej wskazanej przez EAU Guidelines wartości kastracyjnej. Tak więc staranne monitorowanie poziomu testosteronu ma istotne znaczenie w terapii antyandrogenowej, zwłaszcza że aż 12,5% pacjentów stosujących tradycyjne analogi LHRH nie osiąga poziomu testosteronu Anna Kołodziej niższego niż 50 ng/dl, a 13-37% poniżej 20 ng/dl, co wynika z przeglądu wyników ostatnich badań opublikowanego w 2008 roku [5]. Wprowadzony ostatnio do leczenia nowy agonista LHRH - histrelin - w formie stabilnie uwalnianego z implantu leku (przez 6-12 miesięcy) dzięki swojej innowacyjnej budowie przestrzennej znacznie zwiększył powinowactwo do receptora androgenowego. Uzyskano więc nie tylko efekt ograniczenia objawów, tzw. miniflares (podwyższenia poziomu testosteronu po każdorazowej iniekcji analogu), ale też zwiększenie odsetka pacjentów uzyskujących właściwą wartość poziomu testosteronu. Podobne warunki spełniają również antagoniści LHRH - degareliks i abareliks, jednakże istniejące w chwili obecnej formy leku w postaci comiesięcznej iniekcji, jak też wysoka cena ograniczają ich powszechne zastosowanie.

Terapia antyandrogenowa nie jest wolna od objawów ubocznych. Do niedawna większość badań koncentrowała się na objawach typowych związanych z niedoborem testosteronu, jak „uderzenia gorąca” (hot flushes), spadek libido, niestabilność emocjonalna i uczucie zmęczenia. Wyniki badań epidemiologicznych z ostatnich lat wskazują jednak na mniej oczywiste, a jednak poważne skutki metaboliczne długotrwałej deprywacji testosteronowej, jak otyłość z zanikiem tkanki mięśniowej (sarkopenia), wzrost ryzyka chorób układu krążenia i osteoporoza [7, 8, 9, 10, 11, 12].

Biorąc pod uwagę te dane nasuwa się pytanie, kiedy należy wdrożyć leczenie antyandrogenowe, czy należy stosować wczesną, czy odroczoną terapię, zyskując nie tylko opóźnienie pojawienia się objawów ubocznych, ale również obniżając wysokie koszty terapii. Należy podkreślić, że w erze PSA za wczesne wdrożenie terapii uznajemy zastosowanie jej w sytuacji, gdy mamy do czynienia z progresją jedynie biochemiczną, zaś terapii odroczonej wówczas, gdy mamy do czynienia z progresją kliniczną. Niestety, do dnia dzisiejszego wyniki wielu badań dotyczących tego tematu pozostają kontrowersyjne. Po analizie badań spełniających współcześnie wymagane kryteria panel ekspertów, który zebrał się w Londynie w 2009 roku, ustalił aktualne kryteria dotyczące czasu wdrożenia terapii antyandrogenowej w poszczególnych sytuacjach klinicznych [12]:

  • Objawowy i bezobjawowy rak przerzutowy (M+) - wdrożenie natychmiastowej (wczesnej) terapii antyandrogenowej pozwala na złagodzenie objawów choroby, obniża ryzyko poważnych komplikacji oraz opóźnia pojawienie się objawów klinicznych choroby.
  • Pacjenci z przerzutami do węzłów chłonnych (pN+) - wczesne wdrożenie ADT po radykalnej prostatektomii przedłuża przeżycie i czas wolny od progresji (PFS). Opóźnienie terapii może być rozważane u pacjentów z niskim lub stabilnym poziomem PSA pooperacyjnym.
  • Pacjenci z rakiem wysokiego ryzyka i Mo niekwalifikujący się do leczenia radykalnego - natychmiastowe wdrożenie ADT jest opcją dla tej grupy pacjentów, szczególnie korzystną dla tych z poziomem PSA >50 ng/ml lub czasem podwojenia PSA <12 miesięcy.
  • Rak ograniczony do narządu/ miejscowo zaawansowany zakwalifikowany do radioterapii - ADT jako terapia adjuwantowa - wczesna adjuwantowa ADT jest lepsza od terapii odroczonej, dowody wskazują na korzyść długotrwałej trzyletniej terapii.
  • Pacjenci z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonym do narządu, po prostatektomii - wczesna adjuwantowa ADT może być rozważana u pacjentów z wysokim stopniem Gleasona, badalnym PSA lub dodatnim marginesem chirurgicznym.
  • Wznowa biochemiczna po leczeniu definitywnym - ADT może być rozważana przy wzroście PSA.

Próbą ograniczenia toksyczności terapii antyandrogenowej jak i obniżenia jej kosztów jest wprowadzenie terapii antyandrogenowej przerywanej (intermittent ADT). Istnieją również przesłanki z badań nad zwierzętami, że terapia ta może opóźniać rozwój hormononiezależnej postaci nowotworu. Biorąc pod uwagę ostatnie wyniki trzech randomizowanych, prospektywnych badań przeprowadzonych w Europie, jak i badania The Southwest Oncology Group trial 9346, w których nie wykazano, aby przerywana terapia antyandrogenowa miała negatywny wpływ na czas wolny od progresji i przeżycie całkowite, EAU Guidelines przestało wskazywać terapię przerywaną jako eksperymentalną i zaleca stosowanie jej w wybranej grupie pacjentów [2, 12]. Pacjenci kwalifikujący się do tej terapii nie powinni mieć klinicznych objawów progresji w czasie indukcji terapii ablacyjnej, powinni osiągnąć adekwatną odpowiedź PSA (<4 ng/ml dla pacjentów z M+, i <0,5 ng/ml we wznowie po prostatektomii). Terapia przerywana jest zalecana tylko dla dobrze poinformowanych pacjentów akceptujących ścisły nadzór w trakcie terapii. Niestety, szereg nierozwiązanych kwestii dotyczących tego sposobu leczenia oczekuje odpowiedzi. Pamiętając o empirycznie ustalonych wartościach progowych PSA (10-20 ng/ml dla raka z przerzutami i 6-15 ng/ml dla miejscowo zaawansowanego), nadal do określenia pozostaje szczegółowy plan tej terapii, uwzględniający długość terapii indukcyjnej czy czas trwania przerwy terapeutycznej.

Nowotwór oporny na kastracyjne poziomy testosteronu jest wciąż jeszcze podatny na inne hormonalne manipulacje, chociaż liczba ich pozostaje ograniczona. Po stosunkowo krótkim czasie odpowiedzi klinicznej pojawia się hormonooporny rak stercza (hormone refractory prostate cancer - HRCP) wymagający zmiany postępowania terapeutycznego na chemioterapię [2].

Mechanizm powstawania oporności jest zróżnicowany i nie do końca poznany, jednak punktem wspólnym jest zmiana dotycząca sygnalizacji w receptorze androgenowym (androgen receptor - AR). Najbardziej znaczącym mechanizmem jest mutacja lub amplifikacja genu receptora, aktywacja liganda niezależnego od receptora [6]. Jedną z propozycji na pojawienie się tego rodzaju oporności jest zastosowanie dużych dawek antyandrogenu, np. bikalutamid 150 mg/dobę. Dużą wagę przywiązuje się również do koncepcji aktywacji receptora androgenowego przez alternatywne androgeny, a w szczególności androgeny nadnerczowe. Uważa się, że u mężczyzn poddanych kastracji ponad 10% znajdującego się w surowicy testosteronu to ten powstały w wyniku konwersji androgenów nadnerczowych. Czynniki blokujące konwersję androgenów nadnerczowych są używane już od dawna w terapii raka opornego na kastrację. Suplementacyjne dawki hydrokortyzonu blokujące oś przysadka- -nadnercze to często stosowana manipulacja hormonalna w CRPC. Aminoglutetymid, rzadko stosowany ze względu na swoją toksyczność, blokuje powstawanie pregnenolonu z cholesterolu i hamuje nadnerczową 11-beta hydroksylazę i aromatazę. Ketokonazol wstrzymuje działanie licznych enzymów cytochromu P450 zaangażowanych w syntezę androgenów nadnerczowych. Przeprowadzone prospektywne badanie III fazy na losowo wybranych 260 pacjentach z kastracyjnie opornym rakiem stercza otrzymujących duże dawki ketokonazolu (1200 mg/dobę z suplementacją hydrokortyzonu) wykazało 60% odpowiedzi klinicznych [13]. Powszechne użycie ketokonazolu w praktyce klinicznej ograniczone jest przez kilka czynników. Niezbędna w czasie terapii substytucja kortykosteroidów, wysoki poziom interreakcji z innymi lekami (blokuje wiele enzymów cytochromu P450!) oraz zmienny stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego to tylko kilka z nich. Wynikiem poszukiwań inhibitora cytochromu P450 bardziej selektywnego, a więc pozbawionego niedogodności wiążących się z zastosowaniem ketokonazolu jest abirateron. Octan abirateronu jest inhibitorem 17-alfa hydroksylazy oraz C17, 20-liazy z powyższego cytochromu, enzymów ze szlaku syntezy androgenów w nadnerczach, a także syntezy wewnątrzkomórkowej testosteronu w komórkach raka stercza. W modelach laboratoryjnych wykazywał siedmiokrotnie większą zdolność do blokowania syntezy androgenów od ketokonazolu [14]. Działania uboczne związane ze stosowaniem abirateronu wynikają z pobudzenia produkcji mineralokortykoidów przez nadnercza, są to nadciśnienie, obrzęki, hipokaliemia. W celu redukcji tych objawów podaje się małe dawki kortykosteroidów, aby zablokować pobudzenie ACTH. Wyniki badań II fazy klinicznej opublikowane ostatnio demonstrowały 50-60% odpowiedzi klinicznych zarówno u pacjentów poddanych uprzednio chemioterapii, jak i w grupie bez chemioterapii [15]. W tym roku opublikowano wyniki badania klinicznego III fazy prowadzonego u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby mimo chemioterapii opartej na docetakselu [16]. Planowa analiza pośrednia przeprowadzona po okresie kontrolnym, którego mediana wynosiła 12,8 miesiąca wykazała, że leczenie abirateronem w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem dawało 35% zmniejszenie ryzyka zgonu (14,8 miesiąca wobec 10,9 miesiąca [wskaźnik ryzyka (HR) = 0,65; przedział ufności 95%: 0,54, 0,77; p <0,001] i wydłużenie o 3,9 miesiąca mediany ogólnego przeżycia , w porównaniu z grupą przyjmującą placebo plus prednizon lub prednizolon. Na podstawie wyników badania lek został zarejestrowany w USA i Europie do leczenia zaawansowanego, przerzutowego raka stercza opornego na kastrację u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem. Trwa dalsze badanie fazy III (COU-AA-302), w którym badane jest zastosowanie abirateronu u pacjentów z bezobjawowym lub dającym umiarkowane objawy przerzutowym, opornym na kastrację rakiem stercza, którzy jeszcze nie przyjmowali chemioterapii.

W hormonoopornym raku stercza cytotoksyczna chemioterapia jest jedyną formą leczenia, która poprawia przeżycie chorych. W przypadku HRCP dużą aktywność wykazują leki działające na wrzeciono mitotyczne, jak stosowane wcześniej estramustyna i winorelbina czy aktualnie taksoidy.

p>

Pierwszym cytostatykiem zarejestrowanym przez FDA (Food and Drug Administration) w 1996 roku jako lek, którego skuteczność w raku stercza wykazano w badaniach III fazy, był Mitoxantron [18]. Wykazywał on paliatywną skuteczność u 29% pacjentów w porównaniu z grupą 12% pacjentów leczonych tylko sterydami. Kolejnym lekiem, który przeszedł badania III fazy klinicznej i został zarejestrowany przez FDA w 2004 roku i EMA (European Medicines Agency) w 2005 jako standardowy lek I rzutu w HRPC był docetaksel (Taxotere). W badaniach SWOG 9916 i TAX 327 docetaksel, podawany razem z prednizonem co 3 tygodnie, wykazywał w porównaniu z Mitoxantronem i prednizonem wydłużenie czasu przeżycia oraz korzystny wpływ na jakość życia [18, 19]. Niestety, wydłużenie czasu przeżycia w obu badaniach nie było dłuższe niż 3 miesiące w porównaniu do grupy leczonej Mitoxantronem, a większość pacjentów doświadczyła progresji po upływie 7 miesięcy. Objawy toksyczne leczenia docetakselem są miernie wyrażone: u około 1/3 pacjentów występuje neutropenia ( jednakże gorączki neutropeniczne obserwuje się u mniej niż 3% pacjentów), niedokrwistość i uczucie zmęczenia u mniej niż 5% pacjentów [18, 19]. Biorąc pod uwagę dane z tych prób klinicznych, EAU Guidelines zaleca stosowanie docetakselu u pacjentów z objawowym, przerzutowym rakiem stercza [3], na równi z Mitoxantronem. Nadal dyskusyjne pozostaje stosowanie chemioterapii u pacjentów bez objawów klinicznych. Uważa się, że PSA DT <2 miesięcy może być wskazaniem do zastosowania u takich pacjentów cytostatyków [2]. Komórkowa oporność na taksany nabywana jest między innymi przez alteracje w mikrotubulach wrzeciona mitotycznego lub przez pośredniczącą w wielolekowej oporności P-glikoproteinę. Warto podkreślić fakt, że nabycie klinicznej oporności na jeden rodzaj taksanów nie wyklucza wrażliwości na inne. W dodatku u pacjentów, którzy przestali odpowiadać na docetaksel, może pojawić się ponowna na niego wrażliwość przy późniejszej próbie wprowadzenia tego leczenia [20]. Stąd też EAU rekomenduje ponowienie leczenia docetakselem przy pojawieniu się kolejnej progresji, a jako lek drugiego rzutu po terapii docetakselem proponuje kabazytaksel. Kabazytaksel jest wiążącym tubulinę lekiem z grupy taksoidów, o tak samo silnym działaniu jak docetaksel w liniach komórkowych, a ponadto odznacza się działaniem przeciwnowotworowym w modelach opornych na paklitaksel i docetaksel. W badaniu III fazy dotyczącym kabazytakselu w porównaniu z Mitoxantronem (oba leki podawano wraz z prednizonem) wykazano znaczący 2,4-miesięczny zysk w medianie czasu przeżycia całkowitego na korzyść kabazytakselu u mężczyzn z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem stercza, z progresją choroby po terapiach docetakselem [20]. Wydaje się, że na podstawie prezentowanych wyników kabazytaksel stanie się standardem leczniczym w terapii raka stercza w opisanych okolicznościach chorobowych. Neutropenia (III stopnia u ponad 50% pacjentów) jest powszechnym skutkiem toksycznym stosowania tego leku. Ze względu na niebezpieczeństwo gorączki neutropenicznej u 5% pacjentów środek ten należy podawać z należytą ostrożnością i w warunkach odpowiedniego monitoringu.

Jedną z obiecujących form terapii HRPC jest immunoterapia. Stosowany w niej Sipuleucel-T jest formą komórkowej immunoterapii składającej się z autologicznych komórek dendrytycznych izolowanych przez leukoforezę z monocytów i aktywowanych in vivo czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów - GM-CSF. Trzy badania III fazy klinicznej zostały przeprowadzone u pacjentów z asymptomatycznym lub minimalnie objawowym przerzutowym rakiem stercza [22-24]. Wszystkie z badań wykazały korzyść w postaci poprawy przeżycia, co spowodowało, że w 2010 roku FDA zaaprobowało ten środek w terapii raka gruczołu krokowego. Niestety do dzisiaj środek ten nie jest dostępny w Europie.

Istotnym elementem pogarszającym jakość życia chorych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego są powikłania kostne (skeletal related events - SRE). Do 2010 roku terapia bifosfonianami, w szczególności kwasem zoledronowym (Zometa), była zalecana w prewencji powikłań kostnych, działały one poprzez zahamowanie resorpcji kostnej przez osteoklasty. W badaniu III fazy klinicznej przeprowadzanym na 643 pacjentach z przerzutowym CRPC bez objawów klinicznych lub z minimalnymi objawami kwas zoledronowy, podawany co 3 tygodnie w dawce 4 mg, zapobiegł SRE u 33% pacjentów w porównaniu do 44,2% otrzymujących placebo, a także znamiennie przedłużył czas do pojawienia się pierwszych SRE [25]. Od 2010 roku FDA i EMC zaaprobowały na podstawie wyników badań III fazy prób klinicznych do użytku w zapobieganiu SRE denosumab. Denosumab to monoklonalne przeciwciało blokujące aktywację osteoklastów poprzez proteinę RANKL (receptor activator of nuclear factor-KB ligand) promującą resorpcję kośćca. Badania III fazy porównujące denosumab (120 mg podskórnie co 4 tygodnie) z kwasem zoledronowym wykazały większą skuteczność denosumabu w zapobieganiu powikłaniom kostnym [26].

W terapii raka opornego na kastracyjne poziomy testosteronu - CRPC, jak i hormonoopornego raka stercza - HRCP dysponujemy obecnie dużym wachlarzem środków leczniczych. Wprowadzone ostatnio do terapii nowe cytostatyki, jak taksany, czy leki służące terapii hormonalnej, jak abirateron, lub objawowej - denosumab, pozwalają zaoferować pacjentowi z rakiem przerzutowym szereg rozwiązań poprawiających zarówno jakość, jak i długość przeżycia.

dr hab. n. med. Anna Kołodziej, FEBU
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu
kierownik katedry i kliniki: prof. dr hab. n. med. Romuald Zdrojowy

Piśmiennictwo

  1. Shahinian VB.,Kuo YF.,Freeman JL.,Orihuela E.,Goodwin JS.: Increasing use of gonadotropin-releaising hormone agonist for the treatment of localized prostate carcinoma. Cancer 2005;103:1658-62.
  2. DeVita VT.,Lawrence T., Rosenberg S.: Hellman, and Rosenberg’s cancer: principle aqnd practice of oncology. Ed 9.Philadelphia,PA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams &Wilkins;2011
  3. European Association of Urology. Guidelines on prostate cancer 2010. http://www.uroweb.org/ncprofesional-resources/guidelines/online/. Accessed December 2010
  4. Morote J, Planas J, Salvador C, Ravento CX, Catalan R, Reventos J.:Individual variations of serum testosterone in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int 2009; 103:332-5.
  5. Tombal B, Berges R. Optimal control of testosterone: A clinical case-based approach of modern androgen deprivation therapy. Eur Urol Suppl 2008;7:15-21.
  6. Edwards J, Krishna NS, Grigor KM, Bartlett JM. Androgen receptor gene amplification and protein expression in hormone refractory prostate cancer.Br J Cancer 2003; 89:552-556.
  7. Satariano WA, Ragland KE, Van Den Eeden SK. Cause of death in men diagnosed with prostate carcinoma. Cancer 1998;83:1180-8.
  8. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110:1493-500.
  9. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006;24:3979-83.
  10. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:154-64.
  11. Smith MR, Boyce SP,Moyneur E, Duh MS, Raut MK, Brandman J. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 2006;175:136-9
  12. Schulman C.,Irani J., Morote J. et al.:Androgen -deprivation therapy in prostate cancer: A European Expert Panel Review. Eur Urol.Suppl., 9, 2010,675-691
  13. Small EJ, Halabi S, Dawson NA, et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol 2004; 22:1025-1033.
  14. O’Donnell A, Judson I, Dowsett M, et al. Hormonal impact of the 17alphahydroxylase/C(17, 20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004; 90:2317-2325.
  15. Danila DC, Rathkopf D, Fleisher M, et al. Preliminary phase II results of abiraterone acetate in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer after failure of docetaxel-based chemotherapy. In: 2008 ASCO Annual Meeting. Chicago, Illinois; 2008.
  16. de Bono JS et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): 1995-2005
  17. Kelly WK, Scher HI. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal: the flutamide withdrawal syndrome. J Urol 1993; 149:607-609.
  18. Suzuki H, Okihara K, Miyake H, et al. Alternative nonsteroidal antiandrogen therapy for advanced prostate cancer that relapsed after initial maximum androgen blockade. J Urol 2008; 180:921-927.
  19. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-64.
  20. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N EnglJ Med 2004;351:1502-12.
  21. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.
  22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. The interval from the last cycle of docetaxel-based chemotherapy to progression is associated with the efficacy of subsequent docetaxel in patients with prostate cancer. Eur J Cancer 2010;46:1770-2.
  23. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised openlabel trial. Lancet 2010;376:1147-54.
  24. Kantoff PW, Higano CS, ShoreND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363:411-22.
  25. Small EJ, Schellhammer PF, Higano CS, et al. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24:3089-94.
  26. Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, et al. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer 2009;115:3670-9.
  27. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.
  28. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377:813-22.