Degareliks - antagonista LHRH w terapii zaawansowanego raka stercza

Terapia hormonalna stanowi kanon leczenia zaawansowanego raka stercza od 1941 roku. Obecnie, oprócz chirurgicznego wytrzebienia, stosuje się farmakologiczne metody obniżania stężenia testosteronu w surowicy poniżej tak zwanej wartości kastracyjnej (stosowane są dwie wartości: 50 ng/dl lub 20 ng/dl). Można to osiągnąć poprzez blokowanie osi hormonalnej podwzgórze-przysadka-jądra-stercz na różnych poziomach.

Oś podwzgórze-przysadka-jądra-stercz i metody jej blokowania

Neurony podwzgórza położone w polu przedwzrokowym wydzielają pulsacyjnie gonadoliberynę (gonadotropin releasing hormone - GnRH lub luteinising hormone releasing hormone - LHRH), która systemem naczyń układu wrotnego przysadki dociera bezpośrednio do jej przedniego płata (przysadka gruczołowa). Tu LHRH wiąże się ze swoistym receptorem, co prowadzi do wydzielenia hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH). Uwolnione na obwód hormony tropowe docierają do jąder, gdzie LH aktywuje komórki Leydiga do produkcji i uwalniania testosteronu. Testosteron dociera do stercza, gdzie łączy się z receptorami androgenowymi zlokalizowanymi na błonie komórkowej nabłonka gruczołowego. Kompleksy receptor-ligand przemieszczają się do jądra komórkowego i tam wiążą ze szczególnymi fragmentami DNA, pobudzając transkrypcję genów odpowiedzialnych za aktywność mitotyczną. W tabeli 1 przedstawiono formy terapii hormonalnej stosowane w leczeniu raka stercza oraz wyjaśniono mechanizmy ich działania.

Mechanizm działania antagonistów LHRH

Od połowy lat 90. ubiegłego wieku trwały prace nad zastosowaniem antagonistów LHRH w terapii raka stercza. Ich mechanizm działania jest bardziej zrozumiały niż analogów: wiążąc się kompetycyjnie z receptorami dla gonadoliberyny znajdującymi się w przednim płacie przysadki, niemal natychmiast hamują wydzielanie hormonu luteinizującego (ryc. 1). Tak więc wkrótce po podaniu leku następuje spadek stężenia testosteronu w surowicy do poziomu kastracyjnego. Unika się w ten sposób zjawiska flare up, czyli wzrostu stężenia testosteronu po podaniu agonistów LHRH. W przypadku agonistów konieczne jest czasowe blokowanie receptorów androgenowych np. za pomocą flutamidu lub bikalutamidu. Antagoniści mogą być stosowani od początku jako monoterapia.

Z uwagi na zdolność do szybkiego obniżania stężenia testosteronu antagoniści LHRH mogą mieć szczególne zastosowanie u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem z przerzutami do kości zagrażającymi kompresją rdzenia kręgowego, silnymi dolegliwościami bólowymi czy zatrzymaniem moczu, gdy orchidektomia nie jest wskazana z innych przyczyn.

W Stanach Zjednoczonych zarejestrowane są obecnie następujące leki z tej grupy: abareliks i degareliks w leczeniu zaawansowanego raka stercza oraz cetroreliks i ganireliks do manipulacji hormonalnej stosowanej w zapłodnieniu in vitro. Trwają również badania nad zastosowaniem leków z tej grupy w leczeniu wrażliwego na hormony raka sutka, endometriozy, łagodnego rozrostu stercza i jako środki antykoncepcyjne.

Tabela 1	Miejsca oddziaływania na oś podwzgórze-przysadka-jądra-stercz poszczególnych typów terapii hormonalnej i mechanizmy ich działania

Rycina 1	Mechanizm oddziaływania antagonistów LHRH na ster cz [na podstawie Cancer Manag Res 2010 Jan 25; 2: 39-52]

Reakcje nadwrażliwości

Przez pewien czas zastosowanie antagonistów LHRH było ograniczone ze względu na częste i czasami poważne reakcje anafilaktyczne. Dotyczyło to zwłaszcza leków I i II generacji. Podczas badań klinicznych abareliksu dochodziło do reakcji nadwrażliwości występujących po zastrzyku. Częstość występowania tego objawu wynosiła około 1%, zaś u 0,5% biorących udział w badaniach klinicznych obserwowano cechy wstrząsu anafilaktycznego. Zalecano co najmniej 30-minutową obserwację pacjenta po podaniu leku, a stosowanie leku w Stanach Zjednoczonych ograniczone było koniecznością udziału w specjalnie opracowanym programie szkoleniowo- monitoringowym. Badania nad mechanizmem powstawania tej reakcji potwierdziły, że głównym mediatorem jest histamina. Nie stwierdzono zaburzeń immunologicznych u mężczyzn, u których wystąpiła reakcja. Jednak ryzyko reakcji anafilaktycznej wpłynęło na niewielkie zainteresowanie lekiem i w 2005 roku producent zrezygnował z jego sprzedaży w Stanach Zjednoczonych.

Degareliks

Degareliks (Firmagon^®; Ferring Pharmaceuticals A/S) to nowoczesny antagonista LHRH charakteryzujący się znacznie lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z abareliksem. Lek został zarejestrowany przez amerykańską Food and Drug Administration 24 grudnia 2008 roku do leczenia zaawansowanego raka stercza, a European Medicines Agency wydała zgodę w lutym 2009 roku. Od ponad roku jest dopuszczony do obrotu w Polsce, jednak ze względu na brak refundacji (sierpień 2011) i wysoką cenę dla pacjenta dotychczas nie jest powszechnie stosowany.

Farmakodynamika i farmakokinetyka
W badaniach przedklinicznych potwierdzono wysokie powinowactwo cząsteczki leku do receptora LHRH oraz brak powinowactwa do innych receptorów [1]. Nie stwierdzono również możliwości występowania jakichkolwiek istotnych interakcji z innymi lekami. W kolejnych badaniach stwierdzono dłuższy czas działania w porównaniu z innymi lekami z tej samej grupy. Ponadto badania na zwierzętach wykazały, że degareliks jest znacznie słabszym aktywatorem mastocytów skóry niż abareliks, cetroreliks i ganireliks, a w badaniach klinicznych potwierdzono brak poważnych reakcji anafilaktycznych po podaniu leku [4].

W badaniach I i II fazy stwierdzono, że okres półtrwania leku wynosi między 23 a 61 dni. Degareliks podany podskórnie lub domięśniowo w odpowiednim stężeniu samorzutnie przyjmuje postać depot, z której stopniowo uwalniana jest pewna, zależna od podanej dawki, ilość leku. Stałe stężenie leku w surowicy osiągane jest po 5-6 miesiącach regularnego stosowania w zalecanym obecnie schemacie 240/80 mg. Maksymalne stężenie leku po podaniu pierwszej dawki pojawia się po 40 godzinach. U ludzi lek jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe i wydalany w postaci fragmentów peptydowych w stolcu, część niezmienionego leku wydalana jest z moczem [2].

Skuteczność terapii - wyniki badań klinicznych II i III fazy
Skuteczność i tolerancja leku zostały zbadane w dwóch badaniach II fazy (oceniano w nich dwie dawki leku) [3, 4] oraz w badaniu III fazy: CS21 [5]. Badanie CS21 zaprojektowane zostało w taki sposób, aby sprawdzić, czy degareliks nie jest mniej skuteczny niż analog LHRH - leuprolid (noninferiority trial). Pacjentów ze wskazaniami do terapii hormonalnej podzielono na trzy grupy: 1) otrzymujących degareliks w dawce 240/80 mg/mc (202 pacjentów), 2) degareliks w dawce 240/160 mg/mc (202 pacjentów) i 3) leuprolid 7,5 mg/mc (201 pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących leuprolid badacze mogli stosować antyandrogeny w początkowej fazie kuracji jako ochronę przed flare up. Grupy nie różniły się odpowiedzią na leczenie. Jednak czas do uzyskania kastracyjnych wartości testosteronu był znacząco różny: ponad 95% chorych otrzymujących degareliks osiągnęło poziom kastracyjny w ciągu 3 dni. W tym samym czasie stężenie testosteronu u mężczyzn otrzymujących analog wzrosło o 65%. Od 28. dnia we wszystkich badanych grupach obserwowano podobne odsetki kastracyjnego poziomu testosteronu (w tym przypadku była to wartość < 0,5 ng/ml).

U żadnego mężczyzny otrzymującego degareliks nie stwierdzono istotnego wzrostu stężenia testosteronu (>15% od wartości wyjściowej) w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia kuracji, podczas gdy do takich epizodów dochodziło w 81% przypadków grupy przyjmującej leuprolid, w tym u 17 z 23 pacjentów otrzymujących jednocześnie bikalutamid.

Przejściowy wzrost stężenia testosteronu można sporadycznie obserwować również po podaniu kolejnych dawek analogu LHRH (miniflare, microsurge). W badaniu CS21 oznaczano testosteron pacjentów w 3. i 5. dniu po podaniu dawki leku w 9. miesiącu kuracji. U 2% pacjentów stosujących leuprolid zaobserwowano przejściowe wzrosty stężenia testosteronu o więcej niż 0,5 ng/ml. Tego typu incydentów nie stwierdzono w grupach otrzymujących degareliks.

Obniżenie stężenia PSA następowało wolniej w grupie otrzymującej analog LHRH i dopiero po 2 miesiącach pacjenci z obu grup uzyskiwali podobne wartości PSA. W podgrupach pacjentów z przerzutami lub z PSA >20 ng/ml stwierdzono mniejszy odsetek progresji PSA u osób otrzymujących degareliks (różnica nieznamienna).

Co więcej, po roku leczenia stwierdzono, że częstość występowania progresji PSA lub zgonu była znamiennie wyższa w grupie otrzymującej leuprolid (p=0,05). Podobnie, w podgrupie mężczyzn z PSA >20 ng/ml wyższa była częstość progresji (p=0,04).

Badanie CS21 zostało następnie przedłużone. W niezaślepionym badaniu CS21A wzięli udział pacjenci chcący kontynuować terapię degareliksem [3]. Osoby otrzymujące dotychczas degareliks nadal go przyjmowały w tych samych dawkach, zaś otrzymujący dotychczas leuprolid zostali zrandomizowani do jednej z dwóch dawek degareliksu. Po zarejestrowaniu leku w dawce 240/80 mg u wszystkich pacjentów stosowano tę dawkę leku. Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji. Mediana okresu obserwacji wyniosła 27 miesięcy. W tym czasie zaobserwowano, że u pacjentów, którzy zastąpili leuprolid degareliksem zmniejszyło się znamiennie ryzyko wystąpienia progresji PSA lub zgonu. Korzyść ze stosowania degareliksu w pierwszym roku utrzymała się.

Przytaczane wyniki należy jednak traktować ostrożnie, biorąc pod uwagę, że omawiane badania miały charakter prób niezaślepionych, mających na celu wykazać równoważność (noninferiority), a nie wyższość (superiority) degareliksu oraz że stanowiły wynik analizy post hoc, mogą być więc obarczone błędem. Nie mogą stanowić dowodu na wyższość antagonisty nad agonistą LHRH.

Bezpieczeństwo
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane u pacjentów otrzymujących degareliks w badaniach CS21 i CS21A były typowymi objawami związanymi ze spadkiem stężenia testosteronu: zlewne poty i zwiększenie masy ciała.

Znacznie więcej obserwowano natomiast odczynów miejscowych po podskórnym podaniu degareliksu niż po domięśniowym wstrzyknięciu leuprolidu (40% vs <1%; p <0,001). Odczynowi towarzyszy zwykle ból utrzymujący się 3-5 dni. Objawy te częściej pojawiały się po pierwszym zastrzyku (33%) niż po podaniu dawek podtrzymujących (4%). Zaledwie 1% (5 pacjentów) przerwało leczenie z powodu objawów miejscowych. W grupie degareliksu częściej występowały dreszcze (4% vs 0%), za to rzadziej bóle stawowe (4% vs 9%) i zakażenia układu moczowego (3% vs 9%). Nie zaobserwowano uogólnionych reakcji anafilaktycznych. Nie odnotowano różnic we wpływie porównywanych leków na: stężenie transaminaz, parametrów życiowych, masy ciała i odcinek QT.

Decydując się na rozpoczęcie terapii degareliksem należy jednak pamiętać, że w przytoczonych badaniach klinicznych nie brały udziału następujące grupy pacjentów: z ciężką niewydolnością nerek, z ciężką niewydolnością wątroby, z wydłużonym (>450 ms) skorygowanym odstępem QT, zagrożone wystąpieniem zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes, stosujący leki mogące wydłużyć odstęp QT, z ciężką, nieleczoną astmą, reakcjami anafilaktycznymi, ciężką pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie. Pacjenci ci wymagają szczególnej opieki, niezależnie od wybranej metody terapii hormonalnej.

Dawkowanie
Degareliks jest podawany raz na miesiąc w postaci zastrzyku podskórnego w okolicy brzucha. Początkowa dawka 240 mg jest podawana w dwóch zastrzykach po 3 ml, zaś podtrzymująca dawka 80 mg w jednym, 4 ml zastrzyku. Wymagany jest stosunkowo długi czas do rozpuszczenia liofilizatu. Stwierdzono, że aby rozpuścić 80 mg leku, potrzeba co najmniej 5 minut, a do rozpuszczenia dawki 120 ml ponad 8 minut. Przed podaniem pierwszej dawki należy szczegółowo zapoznać się z ulotką, aby wymieszać lek we właściwy sposób, nie doprowadzając do spienienia.

Podsumowanie

Nowoczesny antagonista LHRH, jakim jest degareliks, może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z zaawansowanym rakiem stercza. Wyjątkowo szybkie tempo obniżania stężenia testosteronu sprawia, że szczególne zastosowanie ma w stanach zagrażających wystąpieniem ciężkich i nieodwracalnych powikłań związanych z obecnością przerzutów lub guza pierwotnego. Ta sama cecha sprawia, że lek może znaleźć zastosowanie w terapii przerywanej, umożliwiając szybką reakcję lekarza na wzrost PSA podczas fazy odstawienia terapii. Nowe badania pokażą, czy istnieją inne, specyficzne zastosowania dla tego leku oraz czy degareliks może stać się elementem spersonalizowanej terapii raka stercza.

dr n. med. Bartosz Dybowski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski

Piśmiennictwo

1. European Medicines Agency Assessment report for Firmagon (Doc. Ref: EMEA/CHMP/635761/2008).http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/firmagon/H-986-en6.pdf ; 2009 April 28.
2. Koechling W: Effect of various GnRH antagonists on histamine release from human skin. 11-2-2005. Ref Type: Personal Communication.
3. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen JK, Olesen TK: A 1-year, open label, randomized phase II dose finding study of degarelix for the treatment of prostate cancer in North America. J Urol 2008 Nov; 180(5): 1986-1992.
4. Van Poppel H, Tombal B, de la Rosette JJ, Persson BE, Jensen JK, Kold OT: Degarelix: a novel gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor blocker--results from a 1-yr, multicentre, randomised, phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008 Oct; 54(4): 805-813.
5. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, et al.: The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008 Dec; 102(11): 1531-1538.
6. Crawford ED, Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schroder F, Shore N, et al.: A Phase III Extension Trial With a 1-Arm Crossover From Leuprolide to Degarelix: Comparison of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist and Antagonist Effect on Prostate Cancer. J Urol 2011 Sep; 186(3): 889-897.