Przegląd Urologiczny 2011/1 (65) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2011/1 (65) > Układ kostny a leczenie antyandrogenowe

Układ kostny a leczenie antyandrogenowe

Obniżenie poziomu męskich hormonów płciowych (hipogonadyzm leczniczy) jest kluczowym elementem w terapii przeciwnowotworowej wielu postaci klinicznych rozsianego raka stercza. Leczenie to obejmuje stosowanie preparatów hamujących wydzielanie męskich hormonów płciowych poprzez wpływ na oś podwzgórze-przysadka-gonady. Nie zalicza się tutaj izolowanej terapii powodującej zablokowanie jedynie receptorów androgenowych, które nie wywołuje hipogonadyzmu [1]. Rak stercza (prostate cancer - PCa) jest chorobą mężczyzn starszych i w średnim wieku. Około 75% z nich ma 65 i więcej lat [2, 3].

Rak stercza jest chorobą przewlekłą

Dla wielu mężczyzn rak stercza jest chorobą przewlekłą, przewlekle leczoną wytworzeniem stanu hipogonadyzmu terapeutycznego (ADT). Leczenie to ma wiele skutków ubocznych, które nakładają się na podobne objawy, charakterystyczne dla chorób okresu starzenia się organizmu. Zalicza się tutaj takie choroby, jak cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia i osteoporoza [4-9]. Wytworzenie stanu hipogonadyzmu wiąże się z występowaniem licznych skutków ubocznych często zgłaszanych przez chorych. Należą do nich: utrata popędu seksualnego, zaburzenia wzwodu prącia, uderzenia gorąca, otyłość, ginekomastia, utrata siły mięśniowej, zanik narządów płciowych, zmiany owłosienia, odczucie zmęczenia, brak energii i depresja. Z drugiej strony często występujące efekty stosowania leczenia obniżającego poziom androgenów są niezauważalne przez chorego i dlatego nie są zgłaszane lekarzowi. Skutki te są nie mniej istotne niż te zauważalne, a może przez to bardziej niebezpieczne, bo pozostają na drugim planie i często nie są uwzględniane w planowaniu leczenia chorego na PCa. Zalicza się do nich anemię, pogorszenie kontroli nad glikemią, nadciśnieniem, zmiany w profilulipidów i utratę masy kostnej. Kliniczne znaczenie niezauważalnych działań ubocznych związanych z wytworzeniem hipogonadyzmu leczniczego jest kluczowe, gdyż wywołuje zaburzenia miejscowe i ogólnoustrojowe mogące doprowadzić nawet do zgonu pacjenta. W artykule tym zostanie omówiony wpływ hipogonadyzmu leczniczego na metabolizm tkanki kostnej.

Homeostaza w obrębie tkanki kostnej, czyli zależność między jej tworzeniem a degradacją

Tkanka kostna tak jak inne tkanki organizmu ulega ciągłej przebudowie, zwanej remodelowaniem (remodeling) [10]. Przebudowa ta jest wynikiem stałej proliferacji komórek, jak i ich usuwania na drodze apoptozy. Tkanka zachowuje swoje właściwe parametry tylko wówczas, gdy istnieje równowaga pomiędzy komórkami proliferującymi a umierającymi. Homeostaza ta w przypadku tkanki kostnej warunkuje odpowiednią jej gęstość i wytrzymałość na urazy mechaniczne. Równowaga liczby komórek w tkance kostnej zapewniana jest dzięki dwóm populacjom komórek: komórkom kościotwórczym - osteoblastom i komórkom kościogubnym - osteoklastom. Osteoblasty odpowiadają za tworzenie tkanki kostnej, zaś osteoklasty degradują tkankę kostną (resorpcja kości). Obie te populacje komórek mają zupełnie inne pochodzenie. Osteoblasty wywodzą się z linii mezenchymalnych komórek macierzystych, zaś osteoklasty są komórkami pochodzącymi z pnia komórek hematopoetycznych i są wyspecjalizowanymi makrofagami. W przypadku zaburzeń równowagi przebiegających w kierunku utraty komórek kościotwórczych lub nasilenia proliferacji komórek kościogubnych dochodzi do zmniejszenia wytrzymałości kości na siły działające z zewnątrz i w przypadku działania sił o małej energii mogą powstać złamania zwane niskoenergetycznymi lub patologicznymi, w odróżnieniu od złamań powstałych w wyniku działania wysokich energii.

Białka należące do rodziny czynnika martwicy nowotworu regulują metabolizm tkanki kostnej

Rodzina białek czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor - TNF) obejmuje zarówno białka receptorowe powierzchniowe, błonowe, jak i ligandy. W rodzinie tej znajduje się wiele białek często wpływających przeciwstawnie na różne funkcje w komórce, takie jak metabolizm, przyleganie, dojrzewanie komórek, ich proliferacja, jak też apoptoza [11-12]. Białka te działają często przeciwstawnie; ich szlaki metaboliczne mogą się aktywować lub wzajemnie hamować. Dlatego trudno jest przewidzieć efekt działania białka receptorowego czy też liganda na funkcje komórki. Wobec tego ważne stało się odkrycie, że różnicowanie i działanie komórek resorbujących tkankę kostną jest ściśle związane z działaniem czynnika transkrypcyjnego NF-κB i kinazy c-Jun aktywowanych przez białko (ligand) RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB). Wiedza ta dała w krótkim czasie podstawy do opracowania racjonalnego leczenia demineralizacji tkanki kostnej [13-15].

Czynnik transkrypcyjny jest białkiem, którego aktywacja bezpośrednio działa na DNA, zwiększając lub zmniejszając ekspresję określonych genów, co prowadzi do uruchomienia określonych szlaków metabolicznych w komórce i zmiany jej oddziaływania na otoczenie. RANKL po połączeniu z receptorem RANK powoduje jego trimeryzację. Trimeryzacja jest zjawiskiem powszechnym wśród receptorów rodziny białek TNF. Polega na połączeniu cząsteczek receptora, który dopiero wówczas jest zdolny do aktywowania szlaków wewnątrzkomórkowych. Podobnie aktywacja przebiega w przypadku czynnika transkrypcyjnego NF-κB (ryc. 1) [12]. Nadmierna aktywacja tego szlaku w komórkach pnia odpowiedzialnych za powstawanie linii monocytarnej hematopoezy powoduje proliferację, a potem specjalizację komórek żernych kości (osteoklastów). Zjawisko to zaburza równowagę między osteoblastami a osteoklastami na korzyść tych ostatnich, co prowadzi do nadmiernej destrukcji kości, a w rezultacie do zrzeszotnienia i złamań patologicznych (ryc. 2).

Rycina 1
Białko RANKL łączy się z receptorem RANK i aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-KB
Rycina 2
Za przebudowę tkanki kostnej odpowiedzialny jest układ aktywujący receptor RANK należący do grupy białek czynnika martwicy nowotworów (TNF)

Wszystkie układy biologiczne funkcjonują zgodnie z zasadą ujemnych sprzężeń zwrotnych, gdyż tylko dzięki takim regulacjom możliwe jest utrzymanie równowagi. W tym przypadku dzieje się podobnie. Dostępność liganda RANKL jest również regulowana. Ligand ten ma swój receptor pułapkę. Receptor pułapka to taki receptor, który łączy się z ligandem, ale połączenie tego receptora z ligandem nie pobudza szlaków metabolicznych wewnątrz komórki. Połączenie to ma jedynie ograniczyć dostęp danego liganda do receptora w przypadku jego nadmiaru. Receptorem pułapką dla liganda RANKL jest osteoprotegeryna (OPG). Dzięki połączeniu RANKL-OPG nie następuje nadmierna aktywacja osteoklastów, co daje przewagę komórkom budującym kość (ryc. 2). Sztucznie przygotowane przeciwciało skierowane przeciwko RANKL, np. denosumab, również może pełnić funkcję receptora pułapki, dzięki czemu można je z powodzeniem stosować do leczenia zrzeszotnienia kości [16, 17].

Hipogonadyzm terapeutyczny nasila degradację kości. Zablokowanie białka RANKL odwraca to zjawisko

Kluczowe znaczenie dla prawidłowego metabolizmu tkanki kostnej mają estrogeny. Metabolizm estrogenów jest ściśle związany z metabolizmem androgenów, które są substratem dla estrogenów. Estrogeny utrzymują równowagę między osteoblastami i osteoklastami, dzięki ograniczeniu ekspresji liganda RANK (RANKL) produkowanego przez komórki kościotwórcze. Estrogeny nasilają produkcję osteoprotegeryny (OPG), która jest naturalnym białkiem blokującym dostęp RANKL do receptora RANK na powierzchni osteoklastów, co zapobiega ich nadmiernemu dojrzewaniu. Hipogonadyzm leczniczy, poprzez zmniejszenie stężenia androgenów w osoczu, przyczynia się do zmniejszenia poziomu estrogenów, a to z kolei powoduje mniejszą ekspresję osteoprotegeryny (OPG), co skutkuje większą dostępnością RANKL. RANKL łączy się z dużą liczbą receptorów RANK, a to nasila dojrzewanie osteoklastów (ryc. 2). Zablokowanie liganda RANKL za pomocą przeciwciała przywraca równowagę w tym układzie, bez konieczności regulowania poziomu hormonów, co może być niewskazane w przypadku leczenia PCa.

Istnieje wiele klinicznych dowodów na to, że leczenie powodujące zmniejszenie produkcji androgenów jest przyczyną zrzeszotnienia kości. Shahinian i wsp. [18] wykazali na bardzo dużej populacji (50 613) chorych cierpiących z powodu PCa i leczonych metodą wytworzenia hipogonadyzmu, że ryzyko złamania kości rośnie wraz z czasem trwania tego leczenia. Serpa Neto i wsp. [19] na podstawie metaanalizy obejmującej 32 badania (łącznie 116 119 chorych) wykazali zwiększone ryzyko złamań u osób leczonych metodą hipogonadyzmu. Ryzyko osteoporozy u chorych poddanych leczeniu prowadzącemu do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy (androgen deprivation therapy - ADT; hipogonadyzm terapeutyczny) jest większe niż u nieleczonych. Nie ma różnic w występowaniu osteoporozy u chorych na PCa niepoddanych ADT i u osób zdrowych, ale ryzyko wystąpienia złamań u chorych poddanych ADT w porównaniu do nieleczonych jest większe [19]. Zauważono, że u chorych leczonych całkowitą blokadą androgenową (complete androgen blockade - CAB) przez 6 miesięcy przed radioterapią radykalną (CAB neoadjuwantowa) dochodzi do utraty masy kostnej już w tym krótkim okresie leczenia. Utrata tkanki kostnej jest 5-10 razy większa niż u nieleczonych i u osób zdrowych. Największą utratę stwierdza się w pierwszym roku leczenia.

Podczas hormonalnego leczenia PCa dochodzi również do zaburzeń w obrębie innych hormonów regulujących metabolizm tkanki kostnej, takich jak hormon wzrostu, insulinopodobny czynnik wzrostu i parathormon [20, 21]. Potwierdzono to u chorych na PCa, których poddano terapii obniżającej androgeny. Stwierdzono u nich wzrost wymienionych hormonów, jak również wzrost ilości markerów rozpadu tkanki kostnej, takich jak fosfor, wapń, fosfataza zasadowa i pochodne kolagenu kostnego. Agoniści i antagoniści gonadoliberyn (GNRH - LHRH) obniżają gęstość tkanki kostnej u chorych na PCa podczas stosowania tych leków, a ze względu na często zaawansowany wiek tych chorych leczenie to nakłada się na naturalnie występującą utratę masy kości [6, 22-24]. Etiologia złamań kości u mężczyzn chorujących na PCa i leczonych ADT obejmuje naturalną osteoporozę związaną z wiekiem, hipogonadyzm terapeutyczny oraz przerzuty do kości [25, 26].

Wnioski

  1. Cząsteczki liganda RANKL odpowiadają za utrzymanie równowagi między osteoblastami i osteoklastami.
  2. Hipogonadyzm terapeutyczny będący następstwem leczenia przeciwandrogenowego (ADT) prowadzi do nadmiernego pobudzenia szlaku RANKL/RANK, co skutkuje degradacją tkanki kostnej już w pierwszym roku leczenia.
  3. Zablokowanie liganda RANKL (np. przez przeciwciało) powoduje zaburzenie równowagi między populacjami osteoklastów i osteoblastów i zahamowanie degradacji tkanki kostnej.
  4. Osteoporoza indukowana przez leczenie powodujące hipogonadyzm terapeutyczny oraz osteoporoza związana ze starszym wiekiem przyczyniają się do zwiększenia ryzyka złamań kości u chorych na raka stercza.

dr hab. n. med. Tomasz Drewa, FEBU
Oddział Kliniczny Urologii Onkologicznej, Centrum Onkologii w Bydgoszczy
Zakład Inżynierii Tkankowej, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Piśmiennictwo:

  1. Heinlein CA, Chang C. Androgen receptor in prostate cancer. Endocr Rev 2004; 25: 276-308.
  2. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581-92.
  3. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer 2001; 37 Suppl 8: S4-66.
  4. Agarwal MM, Khandelwal N, Mandal AK, Rana SV, Gupta V, Chandra Mohan V, Kishore GV. Factors affecting bone mineral density in patients with prostate carcinoma before and after orchidectomy. Cancer 2005; 103: 2042-2052.
  5. Nishiyama T, Ishizaki F, Anraku T, Shimura H, Takahashi K. The influence of androgen deprivation therapy on metabolism in patients with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 657-660.
  6. Saad F, Adachi JD, Brown JP, Canning LA, Gelmon KA, Josse RG, Pritchard KI.Cancer treatment-induced bone loss in breast and prostate cancer. J Clin Oncol 2008 Nov 20; 26(33): 5465-5476.
  7. Saylor PJ, Keating NL, Smith MR. Prostate cancer survivorship: prevention and treatment of the adverse effects of androgen deprivation therapy. J Gen Intern Med 2009 Nov; 24 Suppl 2: S389-394.
  8. Taylor LG, Canfield SE, Du XL. Review of major adverse effects of androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. Cancer 2009; 115: 2388-2399.
  9. Drewa T, Styczynski J. Can conception of prostate cancer stem cells influence treatment dedicated to patients with disseminated disease? Med Hypotheses 2008; 71: 694-699.
  10. Drewa T, Sir J, Czajkowski R, Wozniak A. Scaffold seeded with cells is essential in urothelium regeneration and tissue remodeling in vivo after bladder augmentation using in vitro engineered graft. Transplant Proc 2006; 38: 133-135.
  11. Drewa T, Wolski Z, Skok Z, Czajkowski R, Wiśniewska H.The FAS-related apoptosis signaling pathway in the prostate intraepithelial neoplasia and cancer lesions. Acta Pol Pharm 2006; 63: 311-315.
  12. Drewa T, Wolski Z, Misterek B, Debski R, Styczynski J.The influence of alpha1-antagonist on the expression pattern of TNF receptor family in primary culture of prostate epithelial cells from BPH patients. Prostate Cancer Prostatic Dis 2008; 11: 88-93.
  13. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Yamaguchi K, Kinosaki M, Mochizuki S, Tomoyasu A, Yano K, Goto M, Murakami A, Tsuda E, Morinaga T, Higashio K, Udagawa N, Takahashi N, Suda T. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3597-3602.
  14. Takahashi N, Udagawa N, Suda T. A new member of tumor necrosis factor ligand family, ODF/ OPGL/ TRANCE/ RANKL, regulates osteoclast differentiation and function. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256: 449-455.
  15. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337-342.
  16. Wada T, Nakashima T, Hiroshi N, Penninger JM. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006 Jan; 12(1): 17-25.
  17. Ogasawara T, Katagiri M, Yamamoto A, Hoshi K, Takato T, Nakamura K, Tanaka S, Okayama H, Kawaguchi H.Osteoclast differentiation by RANKL requires NF-kB-mediated downregulation of cyclin-dependent kinase 6 (Cdk6). J Bone Miner Res 2004; v19: v1128-1136.
  18. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 154-164.
  19. Serpa Neto A, Tobias-Machado M, Esteves MA, Senra MD, Wroclawski ML, Fonseca FL, dos Reis RB, Pompeo AC, Del Giglio A. A systematic review and meta-analysis of bone metabolism in prostate adenocarcinoma. BMC Urol 2010 May 19; 10: 9.
  20. Greenspan SL, Coates P, Sereika SM, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Bone loss after initiation of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6410-6417.
  21. Isahaya E, Hara N, Nishiyama T, Hoshii T, Takizawa I, Takahashi K.Bone metabolic disorder in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy (ADT): impact of ADT on the growth hormone/insulin-like growth factor-1/parathyroid hormone axis. Prostate 2010; 70: 155-161.
  22. Higano CS. Androgen-deprivation-therapy-induced fractures in men with nonmetastatic prostate cancer: what do we really know? Nat Clin Pract Urol 2008 Jan; 5(1): 24-34.
  23. Maillefert JF, Sibilia J, Michel F, Saussine C, Javier RM, Tavernier C. Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J Urol 1999; 161: 1219-1222.
  24. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3306-3311.
  25. Krupski TL, Smith MR, Lee WC, Pashos CL, Brandman J, Wang Q, Botteman M, Litwin MS. Natural history of bone complications in men with prostate carcinoma initiating androgen deprivation therapy. Cancer 2004 Aug 1; 101(3): 541-549.
  26. Smith MR, Lee WC, Brandman J, Wang Q, Botteman M, Pashos CL. Gonadotropin-releasing hormone agonists and fracture risk: a claims-based cohort study of men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005 Nov 1; 23(31): 7897-7903.