Postępowanie wobec pacjentów z problemami kostnymi w przebiegu terapii antyandrogenowej

W końcu sierpnia ubiegłego roku odbyło się w Warszawie interesujące spotkanie poświęcone omówieniu wpływu leczenia hormonalnego w raku stercza na układ kostny. Spotkanie, przeprowadzone pod patronatem Polskiego Towarzystwa Urologicznego, zorganizował zespół firmy AMGEN, producenta Prolii ® (denosumabu), nowego leku przeznaczonego do zapobiegania zrzeszotnieniu kości (osteoporosis) i jego leczenia u chorych poddanych ablacji androgenowej (androgen deprivation therapy - ADT) z powodu raka stercza. W spotkaniu uczestniczyło 21 urologów, znawców zagadnienia, w tym badacze, którzy prowadzili w Polsce wieloośrodkową, międzynarodową próbę kliniczną mającą na celu dokonanie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania denosumabu u chorych na raka stercza, objętych ADT.

Wstęp do dyskusji stanowiły wykłady wygłoszone przez utalentowanych i znakomicie przygotowanych mówców. Doktor med. Waldemar Misiorowski wygłosił wykład pt. "Osteoporoza - definicja, rozpoznanie i znaczenie kliniczne", dr hab. Tomasz Drewa, FEBU, wykład "Układ kostny wobec leczenia antyandrogenowego", a dr med. Jakub Dobruch, FEBU, wykład pt. "Nowe spojrzenie na postępowanie wobec chorych z problemami kostnymi związanymi z leczeniem antyandrogenowym". Cykl tych wykładów przedstawiony jest w postaci artykułów w tym numerze "Przeglądu Urologicznego". Miałem zaszczyt i przyjemność prowadzić to spotkanie. W imieniu wszystkich jego uczestników pragnę podziękować organizatorom za zaproszenie i stworzenie możliwości udziału w prawdziwie inspirującym spotkaniu naukowym.

Fotografia 1

Jak wspomniałem, głównym tematem spotkania była patogeneza ubytku masy kostnej, jego rozpoznanie oraz zapobieganie temu powikłaniu i jego leczenie u chorych na raka stercza (PCa) objętych postępowaniem mającym na celu zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy (androgen deprivation therapy - ADT). Już teraz chcę odróżnić ADT, którą nazywam również "leczeniem przeciwandrogenowym", od leczenia polegającego na zablokowaniu receptorów dla dihydrotestosteronu (DHT) powodowanym przez leki zwane antyandrogenami - leczenie tego rodzaju określam mianem "leczenia antyandrogenowego".

Okazuje się, że utrata masy kostnej jest niestety nadal w pełni niedocenianym przez urologów powikłaniem ADT. Jest ona mierzona przez porównanie wielkości oznaczonej przed leczeniem i w toku leczenia szczególnego miernika. Miernikiem tym jest gęstość mineralna kości (bone mineral density - BMD) określająca ilość masy mineralnej przypadającą na 1 cm2 kości w badanym obszarze. Czynnikiem sprzyjającym zmniejszeniu BMD u chorych objętych ADT jest ich wiek - tak więc na BMD w przypadku leczenia tych chorych wpływa niekorzystnie szereg różnych przyczyn, a wśród nich: wiek w momencie podjęcia leczenia PCa i jego zaawansowanie w toku leczenia, a także sama ADT (ryc. 1).

Rycina 1	Niekorzystny wpływ leczenia przeciwandrogenowego na układ kostny

Tabela 1

Rycina 2	Aparat do pomiaru gęstości mineralnej kości (BMD) metodą DXA (d. DEXA)

BMD ocenia się na podstawie różnych badań (tab. 1), przy czym badanie zalecane obecnie, określane akronimem DXA (dawniej DEXA) (ryc. 2), polega na pomiarze stopnia pochłonięcia przez kość promieniowania rentgenowskiego zawartego w dwóch wiązkach o zróżnicowanej energii. Oznaczenie BMD metodą DXA jest proste do wykonania, mimo wykorzystania doń skomplikowanej technologii, i w Polsce jest dostępne.

BMD mierzona metodą DXA przedstawiana jest w postaci współczynnika zwanego "T-score" - jest on wynikiem porównania BMD osoby badanej z BMD 30-letniej osoby zdrowej takiej samej płci i takiej samej rasy. Innym miernikiem BMD oznaczanej metodą DXA jest współczynnik "Z-score" - stanowi go liczba odchyleń standardowych BMD osoby badanej w stosunku do BMD osoby zdrowej takiej samej płci, wieku i pochodzenia etnicznego. "Z-score" ma zastosowanie do oceny BMD u dzieci, kobiet przed menopauzą oraz u mężczyzn w wieku do 50 lat.

Tabela 2

Zmniejszenie BMD może mieć charakter jedynie "osłabienia" kości, zwanego osteopenią, lub wykazywać większe nasilenie i wtedy nazywa się je zrzeszotnieniem kości - osteoporosis. Skrajnym przejawem osteoporozy jest występowanie złamań tzw. niskoenergetycznych (niezwiązanych z ciężkim urazem) (tab. 2).

Zapobieganie i leczenie utraty BMD u chorych objętych ADT z powodu PCa nie jest trudne - omówione jest szczegółowo w artykułach na stronach 14-30 tego numeru PU. Szczęśliwie, w ostatnim czasie uzyskaliśmy nową, łatwą do stosowania metodę polegającą na podawaniu podskórnym co 6 miesięcy leku Prolia® (denosumab =AMG 162), którego producentem jest firma Amgen. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand) - białku wiążącemu się receptorowo z RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B). RANK jest receptorem na komórkach prekursorowych osteoklastów (pre-osteoklastach) i indukuje ich konwersję do dojrzałych osteoklastów działających osteolitycznie. Zatem denosumab, wiążąc się z RANKL, hamuje dojrzewanie osteoklastów i tym samym chroni tkankę kostną przed degradacją, działa więc jak endogenna osteoprotegeryna (OP) wytwarzana przez osteoblasty i warunkująca proces budowania tkanki kostnej (osteogenesis).

Prolia® (denosumab) zarejestrowana jest do leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których ryzyko niskoenergetycznego złamania kości jest zwiększone oraz do leczenia utraty tkanki kostnej i zapobiegania jej zwiększaniu się w toku ADT u chorych na PCa. W ostatnim czasie denosumab został zarejestrowany w USA przez FDA do zapobiegania SRE (Skeletal related Evants), powikłaniom kostnym związanym z przerzutami PCa do kości. Uzyskano także pozytywne wyniki w opóźnianiu powstania przerzutów do kości u chorych na PCa opornych na leczenie przeciwandrogenowe.

Niemniej jednak denosumabu nie sposób uznać za ostateczne remedium dla chorych zagrożonych lub dotkniętych zrzeszotnieniem kości w przebiegu hormonalnego leczenia PCa. W odniesieniu do tych chorych nadal istnieje konieczność stosowania prostych, niefarmakologicznych i zasługujących na powszechną znajomość metod profilaktyki.

prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka