Przegląd Urologiczny 2011/1 (65) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2011/1 (65) > Finasteryd i dutasteryd w leczeniu przeszkody...

Finasteryd i dutasteryd w leczeniu przeszkody podpęcherzowej u chorych z łagodnym rozrostem stercza

Łagodny rozrost stercza (ŁRS) jest chorobą znacznie obniżającą jakość życia mężczyzn. Objawy towarzyszące powstawaniu łagodnego rozrostu stercza są przewlekłe i postępujące. Dotyczą one ponad 50% mężczyzn w wieku >50 lat i aż 90% pacjentów, którzy osiągnęli 80 rok życia (wpływa na to wydłużający się średni czas życia). ŁRS manifestuje się nie specyficznymi objawami z dolnych dróg moczowych pod postacią przerywanego strumienia moczu, nykturii, osłabienia strumienia moczu czy zalegania po mikcji. Postęp choroby skutkuje poważnymi następstwami: nagłym zatrzymaniem moczu, kamicą pęcherza moczowego, upośledzeniem funkcji nerek, przerostem i rozstrzeniami pęcherza moczowego wymagającymi pilnej interwencji urologicznej. Rozrost stercza uzależniony jest od działania hormonów androgenowych. Przy ich niedoborze lub braku stercz staje się hipoplastyczny albo nie rozwinie się w ogóle. Wewnątrz komórek stercza dochodzi do konwersji testosteronu do aktywnego metabolitu dihydrotestosteronu przy udziale enzymów konwertujących testosteron. Pierwszymi krokami w terapii ŁRS jest wpłynięcie na komponentę dynamiczną, czyli zminimalizowanie dolegliwości poprzez stosowanie alfa-blokerów działających szybko po zażyciu. W kolejnym etapie leczenia lub jednocześnie można wpływać na komponentę statyczną - przerośnięty, powiększony stercz. Leki z grupy inhibitorów 5-alfa reduktazy (5ARIs) mają udowodniony wpływ na zmniejszenie rozmiarów stercza poprzez modyfikację stężenia DHT oddziałującego na komórki nabłonkowe i rdzeniowe. Wpływ 5ARIs na wielkość stercza wynika z blokowania enzymu 5-alfa reduktazy konwertującej testosteron do dihydrotestosteronu (DHT), czyli formy aktywnej odpowiedzialnej za wzrost, proliferację i rozwój gruczołu krokowego oraz ułatwiającej zanik i apoptozę komórek. Istnieją dwa typy reduktazy: typ I występujący w większości tkanek, w skórze i wątrobie oraz typ II w sterczu i układzie płciowym mężczyzn. Porównując stężenia reduktaz w tkankach zdrowego stercza z przerośniętym gruczołem krokowym wykazano zwiększone stężenie obu form enzymów w komórkach rdzeniowych odpowiedzialnych za androgenozależny rozrost i przerost. Działanie 5ARIs powoduje obniżenie stężenia DHT i aktywację szlaku apoptozy w komórkach stercza, a tym samym zmniejszenie jego objętości. Leczenie 5ARIs może odbywać się w dwóch schematach: monoterapii lub dwulekowym w powiązaniu z lekiem blokującym alfa-receptory. Obecnie dostępne są dwa preparaty: finasterydidutasteryd.

Finasteryd jest substancją mającą powinowactwo tylko do reduktazy typu II, obniża stężenie DHT o 70% w osoczu i o 80-85% w komórkach stercza już po 2 tygodniach od podania. Udowodniono, że po stosowaniu preparatu przez 12 miesięcy objętość stercza zmniejsza się o 18-20%. Dutasteryd działa równocześnie na oba typy reduktazy: I i II, tym skuteczniej redukuje stężenie DHT w porównaniu z finasterydem (94-97% vs 68-85%). Jego działanie wpływa także na zmniejszenie objętości stercza o około 23% po 12 miesiącach stosowania, a po 4 latach o 28%.

Dutasteryd ma dłuższy czas półtrwania w stosunku do finasterydu(5 tygodni vs 5-6 godzin). Stężenie tego leku wzrasta w surowicy, gdy pacjent stosuje równocześnie ketokonazol, werapamil, diltiazem, cytetydynę lub ciprofloksacynę i należy ten fakt uwzględnić w terapii. Porównując jakość życia pacjentów stosujących dutasteryd i placebo uzyskano znacząco wyższe wartości punktacji IPSS i tym samym obniżenie komfortu życia w grupie placebo. Porównując preparaty 5ARIs zaobserwowano większy wpływ na poprawę objawów z dolnych dróg moczowych (LUTS) u pacjentów leczonych dutasterydem. Analizie został też poddany wpływ leczenia na zmniejszenie częstości incydentów zatrzymania moczu (AUR) i konieczności leczenia chirurgicznego. Po 5 miesiącach stosowania dutasterydu w stosunku do grupy leczonej finasterydem wyniki wyglądały następująco: 5,3% vs 8,3% (AUR) i 1,% vs 3,4% (leczenie chirurgiczne). Oba parametry były znacząco niższe w grupie leczonej dutasterydem, był on tym samym skuteczniejszy w opóźnianiu konieczności leczenia operacyjnego i chronił skutecznie pacjentów przed incydentami zatrzymania moczu. W trakcie terapii 5ARIs wpływają na poziom PSA w surowicy. Po rocznym stosowaniu finasterydu w dawce 5 mg PSA obniżyło się o 50%. W grupie stosującej dutasteryd poziom PSA obniżył się o 59,5% w drugim roku i 66,1% w czwartym. W badaniach kontrolnych wykazano, że dutasteryd znacznie skuteczniej obniża poziom PSA (0,85 vs 0,67, p<0,05) i poziom aktywnego DHT w porównaniu z finasterydem. Przyjęto, że w grupie pacjentów leczonych 5ARIs konieczne jest uwzględnienie faktu obniżania PSA podczas monitorowania procesu leczenia i korygowanie jego poziomu do wiarygodnego mnożąc jego wartość przez 2. Przed planowanym leczeniem obowiązkowe jest oznaczenie PSA. Umożliwia to wykrywanie i kontrolowanie pacjentów z grupy ryzyka rozwoju raka stercza.

Oba preparaty mają działanie niekorzystne pod postacią zaburzeń wzwodu, obniżenia libido, ginekomastii oraz zaburzeń ejakulacji (mała objętość ejakulatu). Wpływ dutasterydu na efekty uboczne terapii okazał się przemijający i zmniejsza się w sposób znaczący po roku stosowania w porównaniu z finasterydem.

Obecnie w terapii ŁRS łączy się działanie alfa-blokera i 5ARIs. W wieloośrodkowych badaniach (MTOPS) oceniano działanie finasterydu z doxazosyną przez 12 miesięcy. Wykazano, że w porównaniu z placebo leczenie skojarzone daje lepsze efekty niż monoterapia. Ryzyko progresji choroby wygląda następująco: w grupie doxazosyny 39%, finasterydu 34%, terapii łączonej 66%. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatrzymania moczu i konieczności leczenia chirurgicznego zaobserwowano tylko w grupie stosującej finasteryd, sam lub jako drugi preparat. Połączenie dutasterydu z tamsulosyną poprawia jakość życia pacjentów, obniża punktację w skali IPSS, przeciwdziała zatrzymaniu moczu i oddala konieczność leczenia chirurgicznego u 66% pacjentów w 4-letnim okresie obserwacji. Udowodniono to w czteroletnim badaniu CombAT, w którym porównano wpływ dutasterydu 0,5 mg, tamsulosyny 0,4 mg lub połączenia tych leków na redukcję objawów i poprawę wyników odległych w grupie pacjentów z umiarkowanym lub znacznym nasileniem LUTS i powiększeniem stercza powyżej 30 ml. Innym badaniem prowadzonym wśród pacjentów było badanie MTOPS, w którym badano doxazosynę 4 lub 8 mg, finasteryd5mgiichpołączenie. Pacjenci z grupy CombAT po 2 latach zgłaszali mniejsze nasilenie objawów w skali IPSS, a po 4 latach wykazano zmniejszenie ryzyka zatrzymania moczu i konieczności leczenia chirurgicznego. W badaniu MTOPS leczenie skojarzone przewyższało każdy z leków stosowanych w monoterapii w czwartym roku, lecz nie w pierwszym. Leczenie preparatami 5ARIs ma wpływ również na spermatogenezę, o czym należy poinformować pacjenta. Bez względu na typ stosowanego preparatu dochodzi do obniżenia liczebności i ruchliwości plemników bez wpływu na ich morfologię. Ponadto zmniejsza się objętość ejakulatu. 5ARIs typu 2 jest bardziej aktywnym enzymem z racji wysokiej koncentracji w tkankach stercza i łatwiejszego łączenia się z testosteronem niż izoenzym typu 1. Wykazano, że stężenie 5ARIs typu 1 wzrasta znacznie w tkankach raka stercza w porównaniu z tkankami zdrowymi lub rozrostu łagodnego stercza. W raku stercza nie wzrasta lub maleje ekspresja izoenzymu typu 2. Udowodniono, że ekspresja 5ARIs typu 1 wzrasta odpowiednio w różnych stopniach zróżnicowania nowotworu stercza - o 20,5% w średnim stopniu zróżnicowania (Gleason 5-6) do 32,9% w wysokim (Gleason 8-10). W związku z powyższym izoenzym typu 1 prawdopodobnie odgrywa istotną rolę w powstawaniu stanów przedrakowych i nowotworowych stercza. Wysunięto hipotezę, że blokowanie obu izoenzymów może skuteczniej wpłynąć na zapobieganie i leczenie raka stercza niż samego izoenzymu typu 2. Pacjenci leczeni dutasterydem (0,5 mg) przez 4 miesiące przed prostatektomią radykalną mieli niższe stężenie DHT w komórkach stercza, ale wyższy poziom testosteronu w porównaniu z grupą nieprzyjmującą preparatu. Ponadto w tkankach raka stercza pacjentów z grupy leczonej dutasterydem przed operacją wykazano: znaczące zmniejszenie objętości guza w porównaniu z grupą przyjmującą finasteryd(15%vs 24%), zwiększenie odsetka tkanek atroficznych oraz podwojenie stosunku tkanki gruczołowej do stromy i tym samym efektu leczniczego. Dutasteryd dzięki zdolności do indukowania fenotypowych zmian zarówno w łagodnym, jak i nowotworowym rozroście stercza może być uważany za lek o właściwościach chemoprewencyjnych.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że finasteryd i dutasteryd są preparatami stosowanymi w leczeniu umiarkowanych (8-19 IPSS) i ciężkich objawów ŁRS (>20 IPSS). Wpływają na zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego. Finasteryd jest wskazany u pacjentów z powiększonym gruczołem krokowym o objętości powyżej 40 ml. Regularne stosowanie w dawce 5 mg skutkowało redukcją objętości gruczołu krokowego o 18-20%, poprawą wyniku oceny objawów o 3,3 punktu oraz poprawą szybkości przepływu moczu o 1,9 ml/s. Zaobserwowane działania niepożądane finasterydu są związane głównie z zaburzeniami funkcjonowania seksualnego, należy do nich impotencja, spadek libido oraz zaburzenia ejakulacji.

Kliniczne korzyści ze stosowania dutasterydu to m.in. szybsze działanie przynoszące poprawę objawów choroby. Wykazano, że redukuje objętość gruczołu krokowego i poprawia szybkość przepływu już po 1 miesiącu stosowania. Redukcja objawów była wyraźnie widoczna po 6 miesiącach, jednak w jednym z kluczowych badań poprawę zaobserwowano już w 3 miesiącu. Dutasteryd redukuje ryzyko AUR (o 57% w okresie 2 lat) i ryzyko operacji związanej z BPH (48% w okresie 2 lat). Skuteczniej obniża poziom DHT oraz powoduje znaczącą poprawę jakości życia już od szóstego miesiąca. Redukcja ryzyka wystąpienia AUR i operacji związanej z BPH utrzymuje się w okresie długotrwałego stosowania tego leku (przez 4 lata). Preparat dutasterydu jest odpowiedni dla mężczyzn z objawami LUTS spowodowanymi powiększeniem gruczołu krokowego o objętości powyżej 30 ml.

dr n. med. Bartosz Misterek Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski

Piśmiennictwo:

  1. Naslund MJ, Issa MM, Grogg AL, Eaddy MT, Black L. Clinical and economic outcomes in patients treated for enlarged prostate. Am J Manag Care. 2006;12(suppl 4):S111-S116.
  2. Wei JT, Calhoun E, Jacobsen SJ. Urologic Diseases in America Project: benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2005;173(4):1256-1261.
  3. Thomas K, Chow K, Kirby RS. Acute urinary retention: a review of the aetiology and management. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7(1):32-37.
  4. Carson C 3rd, Rittmaster R. The role of dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia. Urology. 2003;61(4 suppl 1):2-7.
  5. Berhaut I, Mestayer C, Portis MC, Cussenot O, Mowszowicz I. Pharmacological and molecular evidence for the expression of the two steroid 5 alpha-reductase isoenzymes normal and hyperplastic human prostatic human prostatic cells in culture. Prostate 1997;32:155-63.
  6. Bruchovsky N, Rennie PS, Batzold FH, Goldenberg SL, Fletcher T, McLoughlin MG. Kinetic parameters of 5 alpha-reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:806-16.
  7. Silver RI, Wiley EL, Thigpen AE, Guileyardo JM, McConnell JD, Russell DW. Cell type specific expression of steroid 5 alpha-redcuctase 2. J Urol 1994;152:438-42.
  8. Finasteride Study Group. Finasteride (MK-906) in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate. 1993;22:291-299.
  9. McConnell JD, Wilson JD, George FW, Geller J, Pappas F, Stoner E. Finasteride, an inhibitor of 5 alpha-reductase, suppresses prostatic dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:505-508.
  10. Span PN, Völler MC, Smals AG, Sweep FG, Schalken JA, Feneley MR, et al. Selectivity of finasteride as an in vivo inhibitor of 5 alpha-reductase isozyme enzymatic activity in the human prostate. J Urol. 1999;161:332-337.
  11. Andriole GL, Humphrey P, Ray P, Gleave ME, Trachtenberg J, Thomas LN, et al. Effect of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride on markers of tumor regression in prostate cancer. J Urol. 2004;172:915-919.
  12. McConnell JD, Bruskewitz R,Walsh P, et al; Finasteride Long-term Efficacy and Safety Study Group. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 1998;338(9):557-563.
  13. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G; ARIA3001, ARIA3002, and ARIA3003 Study Investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor of the 5-alphareductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2002;60(3):434-441.
  14. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, Wilson TH, Morrill BB, Hobbs S. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2179-2184.
  15. Roehrborn C, Andriole G, Schalken J, et al. Dutasteride, a novel dual 5a-reductase inhibitor, reduces serum DHT to a greater extent versus finasteride and achieves finasteride maximal reduction in a larger proportion of patients. Presented at: XVIII Congress of European Association of Urology; March 12-15, 2003; Madrid, Spain [Poster 635].
  16. Avodart (dutasteride) [prescribing information]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; May 2005. http://us.gsk.com/products/assets/us_avodart.pdf. Accessed January 8, 2007.
  17. Proscar (finasteride) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc; January 2006. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/p/proscar_pi.pdf. Accessed January 8, 2007.
  18. Tarter TH, Vaughan ED Jr. Inhibitors of 5α-Reductase in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Curr Pharm Des 2006;12:775-83.
  19. Debruyne F, Barkin J, van Erps P, Reis M, Tammela TL, Roehrborn C. Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2004;46:488-494.
  20. Roehrborn CG, Lukkarinen O, Mark S, Siami P, Ramsdell J, Zinner N. Long-term sustained improvement in symptoms of benign prostatic hyperplasia with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride: results of 4-year studies. BJU Int. 2005;96:572-577.
  21. O'Leary MP, Roehrborn C, Andriole G, Nickel C, Boyle P, Höfner K. Improvements in benign prostatic hyperplasia-specific quality of life with dutasteride, the novel dual 5alpha-reductase inhibitor. BJU Int. 2003;92:262-266.
  22. Issa MM, Runken MC, Grogg AL, Shah MB. A large retrospective analysis of acute urinary retention and prostate-related surgery in BPH patients treated with 5-alpha reductase inhibitors: dutasteride versus finasteride. Am J Manag Care. 2007;13(Suppl 1):S10-S16.
  23. Guess HA, Heyse JF, Gormley GJ, Stoner E, Oesterling JE. Effect of finasteride on serum PSA concentration in men with benign prostatic hyperplasia. Results from the North American phase III clinical trial. Urol Clin North Am. 1993;20:627-636.
  24. Andriole GL, Marberger M, Roehrborn CG. Clinical usefulness of serum prostate specific antigen for the detection of prostate cancer is preserved in men receiving the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. J Urol. 2006;175:1657-1662.
  25. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, Gomella LG, Marberger M, Montorsi F, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010;362:1192-1202.
  26. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (Dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60:434-41.
  27. Debruyne F, Barkin J, van Erps P, Reis M, Tammela TL, Roehrborn C, et al. Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004;46:488-94.
  28. Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: The Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003;61:119-26.
  29. Frye SV 2006 Discovery and clinical development of dutasteride, a potent dual 5_-reductase inhibitor. Curr Top Med Chem 6:405-421
  30. Matthiesson KL, Amory JK, Berger R, Ugoni A, McLachlan RI, Bremner WJ 2005 Novel male hormonal contraceptive combinations: the hormonal and spermatogenic effects of testosterone and levonorgestrel combined with a 5_-reductase inhibitor or gonadotropin-releasing hormone antagonist. J Clin Endocrinol Metab 90:91-97
  31. Cai LQ, Fratianni CM, Gautier T, Imperato-McGinley J 1994 Dihydrotestosterone regulation of semen in male pseudohermaphrodites with 5_-reductase- 2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 79:409-414
  32. Clark RV, Sherins RJ 1989 Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor, testolactone. Results of a doubleblinded, randomized, placebo-controlled trial with crossover. J Androl 10:240-247
  33. Boyle P, Gould AL, Roehrborn CG. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urology 1996; 48: 398-405.
  34. Bramson HN, Hermann D, Batchelor KW i wsp. Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 1496-502.
  35. Frye SV, Bramson HN, Hermann DJ i wsp. Discovery and development of GG745, a potent inhibitor of both isozymes of 5 alpha-reductase. Pharm Biotechnol 1998; 11: 393-422.
  36. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC i wsp. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5 alpha reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434-41.
  37. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC i wsp. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5 alpha reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434-41.
  38. Thomas LN, et al. Type 1 and type 2 5alpha-reductase expression in the development and progression of prostate cancer. Eur Urol. 2008;53:244-52.
  39. Thomas LN, et al. Differential alterations in 5alpha-reductase type 1 and type 2 levels during development and progression of prostate cancer. Prostate. 2005;63:231-9.
  40. Iehlé C, et al. Differences in steroid 5alpha-reduc-tase iso-enzymes expression between normal and pathological human prostate tissue. J Steroid Biochem Mol Biol. 1999;68:189-95.
  41. Thomas LN, et al. Levels of 5alpha-reductase type 1 and type 2 are increased in localized high grade compared to low grade prostate cancer. J Urol. 2008;179:147-51
  42. Gleave M, et al. The effects of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride on localized prostate cancer-results from a 4-month pre-radical prostatectomy study. Prostate. 2006;66:1674-85.
  43. Iczkowski KA, et al. The dual 5-alpha-reductase inhibitor dutasteride induces atrophic changes and decreases relative cancer volume in human prostate. Urology. 2005;65:76-82