Europejski Skrining Raka Stercza (European Screening Study for Prostate Cancer - ERSPC) i badanie PLCO (Prostate, Lung, Colon and Ovary) - jakie nowe informacje?

W dniach 15-17 stycznia 2010 roku odbyło się w Wiedniu VII Spotkanie ESOU (7th Meeting of the EAU Section of Oncological Urology). W pierwszym dniu spotkania, które poświęcono przede wszystkim rakowi stercza i w mniejszym stopniu rakowi pęcherza, zaprezentowano wyniki europejskiego skriningu - European Screening Study for Prostate Cancer, które skonfrontowano z wynikami podobnego, amerykańskiego badania PLCO (Prostate, Lung, Colon and Ovary screening study).

Badanie ERSPC zostało przeprowadzone przez European Society for Urological Oncology and Endocrinology - organizacji założonej w 1979 roku przez profesorów F. Schrödera i H. de Voogta, w skład której oprócz założycieli weszli także inni badacze z Holandii, Szwecji i Niemiec. Koordynatorem badania ERSPC był prof. Fritz Schröder. Cele badania ERSPC zostały sformułowane następująco:

• Określenie wpływu badań przesiewowych na śmiertelność związaną z rakiem stercza.
• Określenie skuteczności i wartości dostępnych testów w skriningu raka stercza.
• Ocena jakości życia, wpływu skriningu na długość życia oraz jego kosztów.
• Ocena współczynników chorobowości i czynników prognostycznych.
• Ocena procesu badawczego.

Natomiast cele randomizowanego, przesiewowego badania PLCO zdefiniowano następująco:

• Ocena, czy skrining raka stercza za pomocą oznaczania PSA i wykonywania badania per rectum zmniejszy śmiertelność swoistą dla raka stercza.
• Porównanie skriningu z badaniami mężczyzn wykonywanymi w rutynowej praktyce klinicznej.
• Ocena śmiertelności, zachorowalności, wpływu na stwierdzony stopień zaawansowania podczas rozpoznania oraz przeżycie.

Badanie ERSPC było badaniem standaryzowanym i zaślepionym w aspekcie wystąpienia zgonu w trakcie obserwacji. Do badania kwalifikowano mężczyzn w wieku od 50 do 74 lat, abiopsji gruczołu krokowego poddani byli mężczyźni w wieku 55-69 lat. Czas skriningu wynosił u 87% badanych 4 lata, a u 13% - 2 lata. W celu rozpoznania raka stercza wykonywano biopsję sekstantową, bocznie zorientowaną, gdy PSA ≤3 ng/ml lub ≤4 ng/ml; przy niższych wartościach PSA (≤3 ng/ml) kierowano się wynikiem badania per rectum oraz oceniano stosunek wolnego i całkowitego PSA (F/T PSA).

Metodologia badania PLCO przedstawiała się następująco:

• Punktem końcowym badania było ocena śmiertelności związanej z rakiem stercza.
• Do badania włączono mężczyzn w wieku 55-74 lata, bez raka gruczołu krokowego, u których wykonano więcej niż 1 oznaczenie PSA w ciągu ostatnich 3 lat (protokół zmieniono w 1995 roku).
• Ocenę przeprowadzano co roku, oznaczając PSA przez 6 lat oraz wykonując badanie per rectum łącznie z oceną PSA przez 4 lata.
• Biopsję gruczołu krokowego wykonywano, gdy PSA ≤4 ng/ml lub nieprawidłowy był wynik badania per rectum.
• Lekarz prowadzący decydował o wskazaniach i technice biopsji gruczołu krokowego.

Badanie ERSPC rozpoczęto w 1991 roku badaniami pilotażowymi przeprowadzonymi w Belgii i Holandii. Założono, że u 86% mężczyzn zmniejszenie śmiertelności wyniesie 25% (p=0,05); założenie to obowiązywało do końca 2008 roku. Kontrola jakości badania była przeprowadzana przez niezależne centrum. Okres obserwacji wynosił co najmniej 10 lat. W analizie zgodnej z zaplanowanym badaniem (intention-to-screen-analysis) przyjęto, że przy 18% progu niezgodności i 20% „zaśmieceniu” (contamination) 25% redukcja będzie równoważna 14% redukcji śmiertelności.

W badaniu PLCO randomizację przeprowadzono w latach 1992- 2001; do badania włączono 76 693 mężczyzn z 10 ośrodków z terenu USA (zarówno uczestniczących w skriningu, jak i będących pod rutynową opieką lekarzy rodzinnych). Założono, ze 100% zgodnością, 20% redukcję śmiertelności u 91% pacjentów w wieku 60-74 lat. Protokół uległ modyfikacji w 1995 roku - wiek włączenia do badania obniżono do 55-60 lat, obniżono wejściowe wartości PSA, nie zmieniono natomiast współczynnika „zanieczyszczenia” (10-15%).

Analiza statystyczna w badaniu ERSPC dotyczyła oceny wartości skriningu, punktów końcowych, śmiertelności ogólnej i dystrybucji wieku potwierdzającego właściwą randomizację. Okres obserwacji przekraczał 10 lat. Śmiertelność swoistą dla raka poddano stratyfikacji według ośrodka badawczego.

W badaniu PLCO analiza statystyczna uwzględniała:

• ocenę wartości skrinigu, zgodności i błędów
• charakterystykę testu i charakteru raka
• ocenę śmiertelności (całkowitej i swoistej dla raka)
• sposób leczenia raka stercza
• ocenę punktów końcowych i jakości życia
• okres obserwacji po roku 2001 przekraczał 13 lat.

Wyniki

W badaniu ERSPC po średnim okresie obserwacji wynoszącym 8,8 lat zrandomizowano 16 2387 mężczyzn; w ramieniu kontrolnym (ramię C) badania uczestniczyło 89 353 mężczyzn, a w ramieniu interwencyjnym 72 890 (ramię S). Wynik dodatni testu (PSA, DRE) zanotowano u 20 437 (16,2%) mężczyzn, z tego u 17 593 (85,5%) wykonano biopsje gruczołu krokowego; dodatnia wartość prognostyczna wynosiła 24,1%. Śmiertelność z powodu raka wynosiła w ramieniu S - 8,2% (5990 mężczyzn), a w ramieniu C - 4,8% (4307 mężczyzn). U mężczyzn poddanych leczeniu nie obserwowano już różnic w śmiertelności.

W badaniu PLCO zrandomizowano 76 693 mężczyzn w wieku 55-74 lata. U 14% obserwowano dodatni wynik testów, biopsji poddano 40,2-30,1% mężczyzn, a dodatnia wartość prognostyczna wynosiła 44,5-33%. Średni okres obserwacji wynosił 11,5 lat, u 98% przekroczył on 7 lat, a u 67% 10 lat. W ramieniu S obserwowano o 32% więcej raków. Po uwzględnieniu stopnia zaawansowania nie obserwowano różnic w śmiertelności.

Punkty końcowe w badaniach ERSPC i PLCO przedstawia tabela 1.

Tabela 1

Tak więc redukcja w badaniach ERSPC i PLCO wybranych parametrów wynosiła odpowiednio:
- dla raków z Gleason score ≥7 - 63% vs 14%
- dla T≥T3 - 45% vs 22%
- dla M1 - 41% vs ?

Dla badania ERSPC, w analizie zgodnej z zaplanowanym badaniem (intention-to-screen), śmiertelność u chorych z ramienia S była o 20% mniejsza (RR 0,8, CI 0,65-0,98, p=0,04). Zmniejszenie całkowitego ryzyka (absolute risk reduction) wynosiło 7/10 000 mężczyzn poddanych skriningowi. Pozostałe parametry dla mężczyzn z ramienia C przedstawiały się następująco:
- NNS (number needed to screen) - 1410
- NNT (number needed to treat) - 48
- śmiertelność ogólna - współczynnik proporcjonalności (ratio rate) 0,99 (95% CI 0,97-1,02, p=0,5).

W badaniu PLCO, w okresie obserwacji wynoszącym 7 lat, w ramieniu S stwierdzono 50 zgonów, a w ramieniu C - 44 zgony (współczynnik proporcjonalności 1,13). W okresie 10 lat ogólna śmiertelność wynosiła 67%, z tego 92 zgony z powodu raka w ramieniu S i 82 w ramieniu C (współczynnik proporcjonalności 1,11). Nie obserwowano różnic w zakresie śmiertelności w odnośnych stopniach zaawansowania raka, jak również przy stratyfikacji według badań testowych (PSA, DRE). Śmiertelność niezwiązana z rakiem była w obu ramionach podobna (współczynnik proporcjonalności 0,98). Skumulowaną śmiertelność w badaniach ERSPC i PLCO przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1	Skumulowana śmiertelność w badaniu ERSPC i PLCO (wg F. Schrödera, ESOU 2010)

Powtórna ocena statystyczna, którą przeprowadzono w badaniu ERSPC wykazała jednak, że pierwsza analiza, mino iż dokonana według zasady zgodności z planem (intent-to-screen - ITS) jest obciążona błędem niezgodności oraz błędami w oznaczaniu PSA. Tak więc, wtórna ocena ITS uwzględniła błędy kontaminacji i niezgodności (non-compliance). Zaktualizowane dane wskazały na 31% redukcję śmiertelności w grupie poddanej skriningowi (ramię S), w tym 27% po uwzględnieniu tylko czynnika niezgodności (non-compliance).

Dyskusja

Wyniki badań PLCO i ERSPC w zakresie wpływu skriningu na śmiertelność swoistą dla raka stercza, choć dotyczą tego samego zagadnienia, różnią się zasadniczo [Andriole i wsp., N Engl J Med 2009]. Różnice te są tłumaczone następująco:

• Niski stopień zgodności we wskazaniach do wykonania biopsji gruczołu krokowego [Grubb i wsp. BJU Int 2008].
• Wykonywanie wcześniejszych testów przed randomizacją zmniejszyło liczbę właściwych do włączenia przypadków raka stercza.
• Niska śmiertelność z powodu raka stercza w obu ramionach badań i mała różnica śmiertelności swoistej dla raka stercza.
• Współczynnik efektywnego skriningu wynosił tylko 33%.
• Badanie PLCO nie uwzględniało oceny wartości skriningu.

Uwagi krytyczne wobec badania PLCO są następujące:

• Wiarygodność badania zmniejsza późna zmiana kryterium wieku i i wcześniejsze oznaczanie PSA.
• W analizie statystycznej i planowaniu badania nie uwzględniono siły statystycznej.
• U 44% mężczyzn wykonywano wcześniej - przed randomizacją, badania (PSA, DRE), wpływając tym samym na dobór chorych.
• Okno skriningu (różnica w rekrutacji dla ramion C i S) wynosiło tylko 33%.
• Stosowano dla PSA wartość odcinającą 4 ng/ml.
• Niski współczynnik zgodności ze stosowanymi wskazaniami do biopsji stercza (<40%).
• Długi okres obserwacji, jednak zebrane dane były niekompletne.
• Brak różnic odsetka zaawansowanego raka w obu ramionach.

Pod adresem badania ERSPC, mimo iż zostało one lepiej zaprojektowane, również sformułowano zarzuty:

• Badanie ERSPC jest oparte na danych otrzymanych z 7 ośrodków. Tak więc analiza materiału ma charakter metaanalizy.
• Grupa mężczyzn włączonych do badania była w wieku 50-54 lat, a wyłączenie z badania mężczyzn w wieku 70-74 lata nie miało dobrego uzasadnienia.
• Dwa ośrodki zostały wykluczone z badania.

Wnioski

Badanie ERSPC:
1. Badanie wykazało znamienną redukcję, wynoszącą 20%, względnego ryzyka zgonu z powodu raka stercza u mężczyzn poddanych skriningowi, w wieku 55-69 lat.
2. U mężczyzn poddanych skriningowi w późniejszej fazie badania zmniejszenie względnego ryzyka zgonu wynosi 31%.
3. Nie stwierdzono różnic w danych uzyskanych z różnych ośrodków.
4. Stwierdza się trend większej śmiertelności, który wystąpiłby przy dłuższym okresie obserwacji.
5. Istnieje problem nadmiernej rozpoznawalności (over-diagnosis) oraz wysokiego współczynnika NNT (~48).

Badanie PLCO:
1. Badanie nie wykazało różnic w śmiertelności między dwoma ramionami w czasie 7-letniej obserwacji.
2. Badanie jest obarczone błędem związanym z metodologią wykorzystania PSA.
3. Nie wykonano kalkulacji mocy statystycznej.
4. Obecnie publikowane dane nie wskazują na różnice śmiertelności, które mogłyby wystąpić w dłuższym okresie obserwacji.

prof. dr hab. med. Romuald Zdrojowy
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu