Rak gruczołu krokowego (PCa - prostatic cancer) jest w Polsce najczęściej występującym nowotworem układu moczowo-płciowego u mężczyzn. Liczba diagnozowanych rocznie przypadków stale rośnie [1]. Jednym z istotnych problemów związanych z naturalnym rozwojem choroby oraz z następstwami leczenia są powikłania ze strony układu kostnego. Z jednej strony kości są najczęstszym miejscem tworzenia się zmian przerzutowych, a z drugiej - stosowanie terapii polegającej na ablacji androgenowej zwiększa ryzyko powstania osteoporozy z wszystkimi jej konsekwencjami [2]. Komplikacje kostne mogą skracać czas życia chorych, a także pogarszają jego jakość [3].

Przerzuty do kości

W momencie rozpoznania około 5% chorych na raka gruczołu krokowego ma przerzuty odległe (TxNxM1). Przerzuty w kościach (TxNxM1b) pojawiają się u około 35% chorych na PCa oraz stwierdza się je u 80-100% chorych, którzy zmarli z jego powodu [4]. Stanowią one około 90% wszystkich przerzutów PCa powstających drogą krwionośną. Najczęściej umiejscowione są w kręgosłupie (90% wszystkich przerzutów do kości); przerzuty umiejscowione są także w żebrach, miednicy, kościach długich oraz czaszce [5].

Obecność przerzutów do kości może powodować ból, złamania patologiczne, kompresję rdzenia kręgowego, supresję szpiku kostnego, hipo- i hiperkalcemię. Przerzuty mogą prowadzić do skrócenia okresu przeżycia, upośledzenia jakości życia oraz wzrostu kosztów leczenia [6].

Jakimi metodami leczenia chorych na PCa z przerzutami do kości dysponujemy dzisiaj? Czy istnieją metody zapobiegania rozwojowi przerzutów?

Bifosfoniany
Bifosfoniany są związkami chemicznymi, w których budowie charakterystyczne jest występowanie dwóch reszt fosforanowych połączonych ze sobą za pomocą atomu węgla. Dzięki istnieniu tego ugrupowania bifosfoniany wykazują wysokie powinowactwo do zjonizowanych dwuwartościowych atomów metali, np. jonu Ca2+. Po połączeniu z nim są one szybko usuwane z krwiobiegu i gromadzą się wybiórczo w kościach, w miejscach o nasilonym remodelingu, szczególnie ulegającym resorpcji przez osteoklasty. Dochodzi do internalizacji bifosfonianów przez komórki kościogubne i na drodze indukcji apoptozy do ich niszczenia, co hamuje resorpcję kości.

Nieco inne działanie, znacznie silniejsze od prostych bifosfonianów, mają bifosfoniany zawierające w swoim łańcuchu bocznym atom azotu (pamidronian, alendronian, ibandronian, zoledronian, minodronian oraz risedronian). Działają one głównie na drodze hamowania jednego z enzymów szlaku kwasu mewalonowego (syntazy pirofosforanu farnezylu), co prowadzi do zahamowania produkcji wielu molekuł niezbędnych do funkcjonowania komórki (m.in. Ras, Rho, Rab i innych) [7]. Hamowany enzym występuje w wielu typach komórek, w tym także w komórkach PCa. Istnieje zatem możliwość działania bifosfonianów, oprócz wpływu na osteoklasty, także i na te komórki. Badania laboratoryjne dowiodły proapoptotycznych własności bifosfonianów, co zainicjowało przeprowadzenie kilku badań klinicznych [7]. Obecnie sprawdzany jest wpływ kwasu zoledronowego (badanie AZURE), a także kwasu zoledronowego w porównaniu z klodronianem oraz rizedronianem (SWOG 0307/intergroup) u kobiet chorych na raka gruczołu piersiowego. Badacze mają nadzieję wykazać działanie hamujące powstawanie przerzutów. Jaką rolę będą miały te substancje u chorych na PCa, pokaże przyszłość.

W klinice bifosfoniany znalazły zastosowanie w leczeniu osteoporozy oraz powikłań przerzutów nowotworowych do kości. Przeprowadzono kilka prospektywnych badań, w których wykazano przydatność niektórych bifosfonianów do leczenia chorych na PCa z przerzutami (tab. 1).

Tabela 1	Wyniki 5 prospektywnych badań klinicznych nad przydatnością bifosfonianów u chorych na raka stercza z przerzutami do kości

W 2004 r. opublikowano na łamach The American Journal of Urology Review konsensus dotyczący stosowania dożylnego bifosfonianów w zapobieganiu powikłaniom kostnym u chorych na zaawansowanego PCa. Według wytycznych, jedynym bifosfonianem o udowodnionej skuteczności w leczeniu chorych na hormonoopornego raka stercza (HRPC) z przerzutami do kości jest kwas zoledronowy i tylko jego użycie jest zalecane przez ekspertów. Jako badanie weryfikujące obecność przerzutów kostnych zaleca się scyntygrafię kości [13].

F. Saad i wsp. udowodnili w badaniu, na którego wynikach oparto zalecenia, zmniejszenie liczby powikłań kostnych u chorych przyjmujących zoledronian w porównaniu z chorymi z grupy placebo. Doszło do zmniejszenia częstości występowania incydentów kostnych, niezale żnie od tego, czy takie zdarzenie wystąpiło jeszcze przed przystąpieniem do badania czy nie. Wydłużyła się mediana czasu do wystąpienia incydentu kostnego, zmniejszyło się nasilenie bólów kostnych spowodowanych przerzutami [8]. Na tej podstawie panel ekspertów zalecił stosowanie kwasu zoledronowego w dawce 4 mg co 3-4 tygodnie w 15-minutowym wlewie dożylnym u wszystkich chorych na HRPC z przerzutami do kości niezależnie od tego, czy przerzuty są objawowe czy nie. Leczenie to powinno być kontynuowane u wszystkich chorych niezależnie od zastosowania innych metod leczenia (chemioterapia, radioterapia i in.) W wymienionym konsensusie autorzy zalecają także zastosowanie kwasu zoledronowego według tego samego schematu u chorych na HRPC bez przerzutów kostnych, jednak po rozważeniu przez lekarza korzyści i ryzyka oraz pod ścisłym nadzorem [13].

Rycina 1	Algorytm postępowania w hormonoopornym raku stercza (HRPC) z przerzutami do kości i bez objawów

Autorzy odpowiedzieli także na pytanie, czy stosować kwas zoledronowy u chorych na hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (HSPC) z przerzutami kostnymi. Zalecenia dla tej grupy chorych oparto na ekstrapolacji wyników badania Saada i wsp. [8] oraz badań przeprowadzonych u pacjentów z innymi nowotworami, między innymi rakiem gruczołu piersiowego, płuca oraz szpiczakiem mnogim [14, 15]. Z powodu braku badań skuteczności kwasu zoledronowego u chorych na HSPC z przerzutami kostnymi, eksperci stwierdzili, że nie należy rutynowo stosować zoledronianu u tych chorych, ale należy rozważyć jego wdrożenie [13]. Na taką rekomendację wpłynę ło kilka przesłanek, które przemawiają za istotnym działaniem kwasu zoledronowego na przerzuty kostne, niezależnie od typu nowotworu i stopnia jego zaawansowania:
(i) Korzystny wpływ kwasu zoledronowego na układ kostny u kobiet chorych na raka piersi jest niezależny od stopnia zaawansowania choroby oraz od typu stosowanego leczenia (hormonalne lub chemioterapia).
(ii) U chorych na szpiczaka mnogiego bifosfoniany są rutynowo stosowane w zapobieganiu i leczeniu powikłań kostnych - najsilniejsze udowodnione działanie wykazały kwas zoledronowy oraz pamidronian stosowany dożylnie [16].
(iii) Zoledronian wpływa ponadto korzystnie na układ kostny chorych poddanych deprywacji androgenowej - hamuje zmniejszanie się gęstości mineralnej kości (BMD), co zmniejsza liczbę powikłań kostnych w czasie leczenia hormonalnego.
(iv) Kwas zoledronowy jest dobrze tolerowany, a najczęstsze działania niepożądane dotyczą układu pokarmowego oraz mają charakter objawów grypopodobnych, tak jak działania niepożądane innych bifosfonianów.

Tabela 2	Schemat użycia kwasu zoledronowego u chorych na raka stercza, wg Saada

Oprócz kwasu zoledronowego dostępnych na rynku jest także kilka innych substancji z tej grupy. W polskiej praktyce klinicznej mężczyźni z hormonoopornym rakiem stercza z przerzutami do kości często otrzymują pamidronian. Istnieją racjonalne podstawy takiego postępowania. Główną zaletą preparatów pamidronianu jest ich niski koszt dla pacjenta (zryczałtowana opłata 3,20 PLN za dawkę), podczas gdy kwas zoledronowy jest ponad 500 razy droższy (ok. 1800 PLN za dawkę) i przez to nieosiągalny dla większości. Pamidronian okazał się także skutecznym lekiem w szpiczaku mnogim oraz raku gruczołu piersiowego z przerzutami do kości. Budzi to zatem podejrzenie i nadzieję, że może on wykazywać się podobnym działaniem także w raku stercza. Sherer i wsp. w niedawno opublikowanej pracy porównują skuteczność pamidronianu i zoledronianu u mężczyzn z przerzutowym rakiem stercza [17]. Autorzy stwierdzają, iż nie ma definitywnej różnicy w skuteczności obu tych związków. Pomimo iż interesująca, praca ta ma jednak wiele ograniczeń. Badanie zostało przeprowadzone retrospektywnie w jednym ośrodku bez ślepej próby, a wszystkie wymagane kryteria włączenia spełniło zaledwie 24 mężczyzn (po rozluźnieniu kryteriów 105). Porównanie siły statystycznej tego badania, a także badań Small i wsp. [12] oraz Saad i wsp. [8], mimo iż badali oni odpowiednio pamidronian i zoledronian vs. placebo, a nie obie substancje między sobą, wypada zdecydowanie niekorzystnie dla Sherer i wsp.

Mimo to badania w tym kierunku powinny być kontynuowane. Innym powodem podawania pamidronianu mężczyznom z przerzutami raka stercza do kości, jest bardzo częste współwystępowanie u nich zarówno przerzutów, jak i osteoporozy. Czy zastosowanie u tych mężczyzn pamidronianu w celu leczenia zmian osteoporotycznych daje pozytywne efekty, nie wiadomo. Dostępne wytyczne zalecają kwas zoledronowy jako jedyny bifosfonian o udowodnionej skuteczności w leczeniu mężczyzn z przerzutami raka stercza do kości.

Inne bifosfoniany dostępne na rynku podobnie jak pamidronian wykaza ły swoją skuteczność w różnych typach nowotworów, co spowodowa ło zainteresowanie nimi także w kontekście leczenia rozsianego raka gruczołu krokowego. Pomimo zachęcających wyników badań wstępnych nie udowodniono jednak ich pozytywnego efektu w dużych randomizowanych badaniach, a w odniesieniu do niektórych bifosfonianów badań takich nie przeprowadzono.

Radioterapia
Radioterapia jest często stosowanym postępowaniem w paliatywnym leczeniu przerzutów kostnych PCa oraz innych nowotworów. W zależności od typu zmian kostnych (pojedyncze - zlokalizowane lub wieloogniskowe - rozproszone) istnieje możliwość zastosowania różnych metod napromieniania.

EBRT
Radioterapia ze źródła zewnętrznego (EBRT - external beam radiotherapy, teleradioterapia) polega na napromienianiu ognisk przerzutowych z zewnętrznego źródła promieniowania. Tę formę leczenia miejscowego stosuje się zwłaszcza w przypadku pojedynczych, ograniczonych przerzutów zarówno do kości, jak i do tkanek miękkich. Wskazaniami do jej stosowania są przede wszystkim bóle, zwłaszcza słabo poddające się leczeniu farmakologicznemu, złamania patologiczne, objawy kompresji rdzenia kręgowego, ale także profilaktycznie stany zagrażające złamaniem patologicznym lub uciskiem korzenia nerwowego bądź rdzenia kręgowego [17]. Efekt przeciwbólowy uzyskuje się najwcześniej po 48-72 godzinach od napromienienia, ale u wielu chorych efekt ten rozwija się nawet do 4 tygodni. Zmniejszenie dolegliwości obserwuje się u 70-85% chorych, z czego u około 50% całkowite ich ustąpienie. Korzystny efekt utrzymuje się od 3 do 12 miesięcy [17]. Optymalna dawka oraz sposób frakcjonowania nie zostały dotychczas ściśle określone. Najczęściej stosowane są schematy: 40-46 Gy w 20-23 frakcjach, 30 Gy w 10 frakcjach, 24 Gy w 6 frakcjach, 20 Gy w 5 frakcjach, 8 Gy w 1 sesji napromieniania. W badaniu Radiation Therapy Oncology Group (RTOG badanie 7402, protokół 88-22) stwierdzono większą skuteczność dawki 40 Gy niż 25 Gy. U około 1/3 chorych możliwe i czasem konieczne jest dodatkowe napromienianie ze względu na nawrót dolegliwości.

W przypadku mnogich ognisk przerzutowych w kościach istnieje odmiana teleradioterapii z zastosowaniem szerokiego pola naświetlania - tzw. metoda naświetlania połowy ciała (HBI - hemibody s. half body irradiation). Polega ona na naświetleniu ze źródła zewnętrznego górnej lub dolnej połowy ciała. Stosowane dawki jednorazowe wynoszą 6 Gy (dla połowy górnej) i 8 Gy (dla połowy dolnej). Zaletą tej metody jest szybkie (24-48 godz.) pojawianie się efektów, wadą zaś duża toksyczność, objawiająca się supresją szpiku kostnego, zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi oraz popromiennym zapaleniem płuc [17].

Radioizotopy promieniotwórcze
Alternatywą HBI w przypadku zmian wieloogniskowych jest podanie dożylne radioizotopu. W porównaniu z metodą wymienioną wyżej jest to leczenie mniej toksyczne, a o porównywalnej, niekiedy nieco większej skuteczności. Najczęściej stosowanymi i mającymi najlepiej udowodnione działanie są izotopy: stront-89 i samar-153. W fazie badań klinicznych znajdują się ponadto: cyna-117m, ren-188 i ren-186 oraz fosfor-32. W 1998 r. opublikowano wytyczne stosowania strontu89 u chorych na PCa z przerzutami do kości [18]. Zostały one oparte na 4 randomizowanych badaniach klinicznych II i III fazy. Zaleca się w nich zastosowanie strontu-89 u chorych z wieloogniskowymi zmianami kostnymi, gdy niemożliwa jest wielopolowa radioterapia celowana. Nie poleca się jednak tego izotopu jako uzupełnienia EBRT. W innym opracowaniu zbiorczym [19], w którym poddano analizie kilkadziesiąt badań klinicznych, autorzy zalecają użycie strontu-89 lub samaru-153 u chorych z mnogimi, bolesnymi przerzutami nowotworowymi do kości, u których kontrola bólu za pomoc ą analgetyków jest niesatysfakcjonująca, a napromienianie lokalne lub HBI są niewskazane. Decydując o rozpoczęciu terapii tymi izotopami, należy wziąć pod uwagę funkcję szpiku kostnego, sprawność chorego, uprzednie stosowanie leczenia mielotoksycznego, alternatywne metody postępowania oraz oczekiwany czas życia chorego.

Nowym, interesującym kierunkiem badań jest zastosowanie przeciwcia ł znakowanych izotopami promieniotwórczymi. Trwają badania nad przeciwciałami przeciwko różnym epitopom komórek PCa znakowanych różnymi pierwiastkami. Na podstawie dostępnych w piśmiennictwie danych nie można na razie określić przydatności tych związków do leczenia PCa z przerzutami [20].

Leczenie ortopedyczne
Leczenie ortopedyczne wskazane jest głównie w przypadku zagrażaj ących lub dokonanych złamań patologicznych. Najistotniejszy problem u mężczyzn z przerzutami PCa do kości stanowią przerzuty do kręgosłupa. Z jednej strony rosnące masy guza mogą uciskać rdzeń kręgowy, a z drugiej - powodować niestabilność, której efektem jest złamanie i ucisk rdzenia przez odłamy kostne. Tego typu powikłania nieleczone lub leczone nieprawidłowo, a także leczone niewystarczająco szybko, mogą prowadzić do porażeń i niedowładów oraz dysfunkcji zwieraczy. Zabieg operacyjny należy przeprowadzić w ciągu 6 godzin od złamania, co pozwala uniknąć utrwalenia się zmian neurologicznych [17].

Ważne jest przewidzenie ryzyka złamania patologicznego - jeśli radiogramy wykazują, że przerzut obejmuje 40% obszaru trzonu kręgu, ryzyko złamania wynosi 80-90%. Wskazania "radiologiczne" do profilaktycznego stabilizowania operacyjnego kręgosłupa obejmują deformację i obniżenie o połowę wysokości trzonu, obejmujące nie więcej niż 2 kręgi. Wskazania kliniczne to: uporczywe bóle, niestabilność kręgosłupa, zaburzenia czucia, niedowłady, zaburzenia funkcji zwieraczy oraz porażenia, niezależnie od tego, czy miały początek ostry, czy rozwijają się stopniowo. Dzięki profilaktycznym zabiegom stabilizacyjnym możliwe staje się uniknięcie unieruchomienia chorego i związanych z tym konsekwencji (osłabienie i zaniki mięśniowe, bóle, odleżyny, zmiany zapalne płuc, zakażenie układu moczowego, niewydolność krążenia oraz długi czas hospitalizacji) [17].

Osteoporoza jatrogenna

Od ponad 60 lat leczenie antyandrogenowe (ADT - androgen deprivation therapy) chorych na PCa jest jedną z fundamentalnych metod leczenia. Stosuje się ją u chorych na PCa w stadium zaawansowania regionalnego lub ogólnego, w przypadku niepowodzenia leczenia radykalnego, przed radioterapią radykalną (jako leczenie neoadiuwantowe), w stadium zaawansowania T3 - T4 z objawami oraz w stadium objawowym T1 - T2 u chorych niekwalifikujących się do leczenia radykalnego [21]. Stosuje się dwie główne metody postępowania: wytrzebienie chirurgiczne (orchidektomia obustronna) lub farmakologiczną - podawanie estrogenów, progestagenów, analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH, GnRH), antyandrogenów oraz substancji bezpośrednio hamujących syntezę androgenów (ketokonazol, liarozol, aminoglutetimid).

Leczenie hormonalne niesie ze sobą wiele powikłań. Jednym z najistotniejszych jest osteoporoza, obserwowana zarówno po kastracji chirurgicznej, jak i po użyciu analogów LH-RH oraz antyandrogenów. Mechanizm, który prowadzi do rozwoju zrzeszotnienia kości u mężczyzn z hipogonadyzmem, nie został poznany. Podejrzewa się współistnienie kilku procesów, które powodują utratę gęstości mineralnej kości (BMD). Niektórzy autorzy sugerują, iż brak krążącego testosteronu (T) powoduje osłabienie proliferacji osteoblastów. Inni postulują istnienie mechanizmu pośredniego, w którym niedobór T powoduje niemożność obwodowej konwersji testosteronu do estrogenów, które z kolei korzystnie wpływają na gęstość kości. Jeszcze inna teoria zakłada zmniejszenie masy mięśniowej spowodowane niedoborem T, co w następstwie zmniejszonego obciążenia fizycznego powoduje obniżenie BMD [22]. Chociaż dyskusje co do mechanizmu nadal trwają, to związek hipogonadyzmu męskiego w przebiegu terapii antyandrogenowej z osteoporozą został udowodniony [23, 24]. Stwierdzono także związek osteoporozy u mężczyzn leczonych hormonalnie z częstszym występowaniem złamań oraz skróceniem prze- życia [3]. Jak można zapobiegać utracie masy kostnej u mężczyzn leczonych antyandrogenowo z powodu PCa?

Rola i skuteczność bifosfonianów
Skuteczność bifosfonianów stosowanych doustnie w leczeniu pierwotnej osteoporozy u mężczyzn jest dobrze potwierdzona. Orwoll i wsp. wykazali, że skuteczność leczenia alendronianem (10 mg dziennie) w połączeniu z wit. D i wapniem jest większa od skuteczności leczenia tylko preparatami wit. D i wapnia. Stwierdzono istotny statystycznie wzrost BMD, zarówno w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, krętarza większego oraz szyjki kości udowej, a także w innych kościch, co wiązało się z istotną statystycznie różnicą liczby złamań patologicznych [25]. Podobne wyniki leczenia alendronianem uzyskali także Gonnelli i wsp. [26].

Rola bifosfonianów u mężczyzn z osteoporozą wtórną do ADT nie została jednoznacznie ustalona. Smith i wsp. opublikowali 2 badania, w których udowadniają rolę pamidronianu [27] oraz zoledronianu [28] podawanych dożylnie w prewencji utraty masy kostnej u mężczyzn leczonych agonistą GnRH z powodu PCa zaawansowanego regionalnie lub wznowy PCa bez przerzutów do kości. Pamidronian (60 mg i.v. co 3 tygodnie) hamował rozwój osteoporozy, a zoledronian (4 mg i.v. co 3 tygodnie) powodował nawet wzrost BMD u tych chorych. W pracach tych nie badano jednak, czy istniała statystyczna różnica liczb powikłań spowodowanych zmianami osteoporotycznymi pomiędzy grupami otrzymującymi bifosfonian a grupami otrzymującymi placebo i jak wpływało to na jakość życia, całkowite przeżycie oraz prze- życie bez pojawienia się incydentu kostnego. Biorąc pod uwagę przeprowadzone badania oraz udowodnioną rolę kwasu zoledronowego w przerzutowym raku stercza, nie zaleca się rutynowego stosowania bifosfonianów u chorych poddanych ADT z powodu PCa bez przerzutów do kości [13]. Należy jednak u takich chorych kontrolować gęstość kości, a leczenie zastosować w przypadku stwierdzenia progresji osteopenii lub istnienia osteoporozy przed leczeniem, bądź wystąpienia jej w czasie leczenia. W przypadku osteopenii zaleca się doustnie alendronian 10 mg codziennie albo 70 mg raz w tygodniu oraz alternatywnie rizedronian 5 mg dziennie lub 35 mg raz w tygodniu. W przypadku progresji osteopenii lub stwierdzenia osteoporozy zaleca się stosowanie dożylnie pamidronianu 60 mg co 3 miesiące lub zoledronianu 4 mg co 3 miesiące [29]. W czasie stosowania bifosfonianów niezbędne jest utrzymanie prawidłowego dowozu wapnia oraz witaminy D lub jej aktywnych metabolitów [29, 30].

Witamina D i preparaty wapnia
Wprawdzie nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu wit. D oraz preparatów wapnia na gęstość kości u mężczyzn leczonych hormonalnie z powodu PCa, jednak ich stosowanie wydaje się uzasadnione. Dostępne są badania potwierdzające korzystny wpływ preparatów wapnia do stosowania doustnego na gęstość kości w różnych grupach ryzyka, między innymi u mężczyzn powyżej 65 roku życia [31]. Ponadto, przyjmowanie doustnych preparatów wapnia zapobiega utracie masy kostnej u chorych rozpoczynających glikokortykosteroidoterapię [32]. Wydaje się, iż można spodziewać się podobnych efektów u mężczyzn w czasie terapii antyandrogenowej. Suplementacja powinna zapewnić całkowitą podaż dzienną wapnia w ilości 1000-1500 mg. Preparaty należy podawać wieczorem, co zapobiega też zjawisku nocnej resorpcji kości oraz nie utrudnia ewentualnego leczenia bifosfonianami, które podaje się zazwyczaj rano. Lepszą wchłanialność wapnia z jelita uzyskuje się podając je między posiłkami. Wielkość zalecanej dawki wit. D nie została ustalona, jednak ze względu na powszechne jej niedobory w Europie zaleca się stosowanie 400-800 j.m. na dobę u chorych z osteoporozą oraz 700-800 mg na dobę u osób w wieku >60 lat [29].

Upośledzenie czynności nerek lub/i wątroby przyczynia się do spaczenia metabolizmu wit. D, czyli do upośledzenia procesu enzymatycznego przekształcenia endogennej (natywnej) wit. D3 w jej aktywne metabolity. Witamina D3 (cholekacyferol, kalciol) powstaje w skórze z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieni pozafioletowych, w wątrobie ulega hydroksylacji przy węglu 25, przechodząc w kalcydiol, który w nerkach podlega kolejnej hydroksylacji przy węglu 1, przechodząc w kalcytriol, najbardziej aktywną hormonalnie formę wit. D, która wywiera wpływ na wchłanianie wapnia w jelicie oraz bierze udział w uwalnianiu wapnia z kości, co prowadzi do zwiększenia stężenia Ca2+ we krwi. Zatem u osób, u których czynność nerek lub wątroby jest upośledzona, należy stosować aktywne formy wit. D3, czyli 1- lub 1,25-dwuhydroksycholekalcyferol. Cechują się one krótszym okresem półtrwania niż okres półtrwania form mniej aktywnych, co sprawia, że są bezpieczniejsze i bardziej skuteczne. U chorych, u których BMD jest obniżona, trzeba stosować rutynowo suplementację wapnia oraz wit. D3 lub jej aktywnych metabolitów [33].

Estrogeny
Leczenie preparatami estrogenów zostało zarzucone po opublikowaniu badania przeprowadzonego przez Veterans Administration Cooperative Urologic Research Group (VACURG). Wykazało ono wzrost śmiertelności chorych aż o 36%, związany z powikłaniami terapii estrogenowej. Ostatnio można jednak zaobserwować ponowny wzrost zainteresowania leczeniem estrogenami chorych na PCa i powikłaniami związanymi z tym leczeniem. Jedną z interesujących właściwości estrogenów jest ich korzystny wpływ na utrzymanie masy kostnej. Sherr i wsp. wykazali, iż jednoczesne podawanie dietylostilbestrolu (DES) chorym poddanym wcześniej orchidektomii lub leczonych analogami LH-RH z powodu PCa, zmniejsza istotnie zawartość metabolitów kolagenu w moczu, co wskazuje na zmniejszenie obrotu kostnego [34]. Taxel i wsp. wykazali podobny wpływ mikronizowanego 17-β estradiolu u chorych leczonych analogami LH-RH [35]. W obu wspomnianych badaniach nie oceniano BMD. Ockrim i wsp., badając rolę estradiolu podawanego przezskórnie w leczeniu zaawansowanego PCa, stwierdzili przyrost BMD [36]. Nie zbadano jednak wpływu tego zjawiska na częstość występowania powikłań szkieletowych. Wymienione prace sugerują istnienie możliwości dołączania do terapii antyandrogenowej niewielkich ilości estrogenów w celu ochrony kości. Takie postępowanie wymaga jednak potwierdzenia w dalszych badaniach.

Selektywne modulatory receptora estrogenowego
Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERMs) są grupą substancji, które mają powinowactwo do receptora estrogenowego, przy czym charakter ich działania - estrogenowy lub antyestrogenowy - zależy od tkanki, na którą oddziałują. Takie substancje jak raloxifen czy tamoxifen mają działanie estrogenowe w tkance kostnej. Imitując działanie estrogenów, powodują wzrost gęstości kostnej u kobiet z osteoporoz ą. Wykazano także protekcyjne działanie tamoxifenu u kobiet chorych na raka piersi. Smith i wsp. opublikowali w 2004 roku wyniki badania, w którym wykazują ochronne działanie raloxifenu na układ kostny chorych leczonych hormonalnie z powodu PCa [37]. Obecnie prowadzone jest badanie nad skutecznością toremifenu. Jest jednak jeszcze za wcześnie, by określić rolę SERMs w zapobieganiu osteoporozie jatrogennej u chorych leczonych antyandrogenowo z powodu PCa.

Rycina 2	Algorytm postępowania u pacjentów rozpoczynających terapię hormonalną

Fitoestrogeny
Fitśstrogeny są substancjami roślinnymi o słabym działaniu estrogenopodobnym. Najczęściej występującą grupą są izoflawony, które w największej ilości występują w soi, owocach i warzywach oraz dodawane są do niektórych produktów mięsnych [38]. W badaniach eksperymentalnych wykazano ich słabe hamujące działanie na osteoklasty oraz działanie pobudzające osteoblasty. Atkinson i wsp. wykazali korzystne działanie fitśstrogenów na szkielet u kobiet po menopauzie [39]. Skuteczność tych substancji w leczeniu PCa nie jest jednak jasna. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że działają one proapoptotycznie na komórki nowotworowe [40, 41]. Wydaje się także, iż mogą zmniejszać częstość występowania PCa u mężczyzn [42]. Dotychczas nie opublikowano badań nad wpływem fitśstrogenów na gęstość kości mężczyzn leczonych antyandrogenowo z powodu PCa.

Styl życia

Modyfikacje stylu życia powinny uwzględniać regularne ćwiczenia fizyczne - powodują one nie tylko wzrost gęstości kości, ale także przyrost masy mięśniowej, poprawę wydolności fizycznej i ogólnego stanu zdrowia. Regularne ćwiczenia fizyczne chorych na osteoporozę zmniejszają częstość złamań. Ćwiczyć należy 2-4 razy w tygodniu po 30 minut. Modyfikacje żywieniowe powinny obejmować unikanie nadmiernej konsumpcji alkoholu i kofeiny, zwiększenie spożycia świeżych warzyw i owoców oraz nabiału. Chorych należy także zachęcać do zaprzestania palenia tytoniu [29].

Podsumowanie

Powikłania kostne u chorych na PCa są częstymi i potencjalnie śmiertelnymi następstwami naturalnego przebiegu tego nowotworu oraz jego leczenia. W naszym kraju wzrasta częstość występowania PCa oraz wydłuża się przeżycie chorych. Dlatego każdy lekarz, nie tylko urolog, coraz częściej będzie spotykał się z mężczyznami leczonymi z powodu PCa oraz z tymi, u których występują powikłania w czasie leczenia. Zatem metody zapobiegania i leczenia uszkodzeń tkanki kostnej u chorych na PCa powinny być znane ogółowi lekarzy. Dzięki temu istnieje możliwość przedłużenia życia, zapewnienia komfortu oraz szybkiej interwencji w razie wystąpienia powikłań.

Osoby odpowiedzialne za dystrybucję środków w systemie ochrony zdrowia powinny zdać sobie sprawę, że zapobieganie i leczenie powik łań kostnych w okresie długoterminowym daje finansowo znacznie lepsze efekty niż następstwa braku odpowiedniego leczenia.

lek. med. Krzysztof Tupikowski, dr hab. n. med. Romuald Zdrojow,y prof. nadzw.
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej AM, Wrocław
Pl. Jana Pawła II 8, 50-043 Wrocław

Piśmiennictwo:

1. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2002 roku. Centrum Onkologii. Wyd. Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2004.
2. Saad F, Clarke N, Colombel M: Natural history and treatment of bone complications in prostate cancer. Eur Urol 2006; 49: 429-40.
3. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, Resnick MI: Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168:1005-7.
4. Zdrojowy R: Leczenie chorych na raka stercza z przerzutami do kości, w Wykłady z Urologii t.3, Polskie Towarzysto Urologiczne, Warszawa 2005.
5. Bubendorf L, Schöpfer A, Wagner U, Sauter G, Moch H, Willi N, Gasser T, Mihatsch MJ: Metastatic patterns of prostate cancer: An autopsy study of 1589 patients. Hum Pathol 2000; 31: 578-83.
6. Carlin BI, Andriole GL: The natural history, skeletal complications and management of bone metastases in patients with prostate cancer. Cancer 2000; 88 (suppl): 2989-94.
7. Roelofs AJ, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ: Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status. Clin Cancer Res 2006; 12 (20 suppl): 6222-30.
8. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Zheng M: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-82.
9. Heidenreich A, Elert A, Hofmann R: Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002; 5: 231-5.
10. Ernst DS, Tannock IF, Winquist EW, Venner PM, Reyno M, Moore MJ, Chi K, Ding K, Elliot C, Parulekar W: Randomized, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate Versus mitoxantrone/prednisone and placebo in patients with hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol 2003; 21: 3335-42.
11. Dearnaley DP, Sydes MR, Mason MD, Stott M, Powell CP, Robinson AC, Thompson PM, Moffat LE, Naylor SL, Parmar MK: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1300-11.
12. Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone S, Kowalski MO: Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4277-84.
13. Saad F, Guise T, Hussain A, Lance R, McKiernan J, Eastham J, Higano C: The role of intravenous bisphosphonates in the management of prostate cancer: treatment guidelines. Am J Urol Rev 2004; 2(2) suppl. 2: 9-15.
14. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, Apffelstaedt J, Hussein MA, Coleman RE, Reitsma DJ, Chen BL, Seaman JJ: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: A randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98:1735- 44.
15. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, De Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman J :Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: A phase III, double-blind, randomized trial?The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 2003;21: 3150-7.
16. Yeh HS, Berenson JR: Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(20 Suppl): 6279-84.
17. Pawlicki M: Przerzuty nowotworowe do kości - nowe kierunki leczenia. ?-Medica Press, Bielsko Biała 2004.
18. Brundage MD, Crook JM, Lukka H: Use of strontium-89 in endocrine-refractory prostate cancer metastatic to bone. Provincial Genitourinary Cancer Disease Site Group. Cancer Prev Controll 1998; 2: 79-87.
19. Bauman G, Charette M, Reid R, Sathya J: Radiopharmaceuticals for the palliation of painful bone metastases?a systematic review. Radiother Oncol 2000; 75: 250-70.
20. Smith-Jones PM: Radioimmunotherapy for prostate cancer. Q J Nucl Med Mol Imaging 2004; 48: 297-304.
21. Demkow T: Leczenie hormonalne raka gruczołu krokowego w Wykłady z Urologii t.3. Polskie Towarzystwo Urologiczne, Warszawa 2005.
22. McLeod N: Osteoporosis from androgen deprivation therapy in prostate cancer treatment. Aust Fam Physician 2006; 35: 243-5.
23. Mittan D, Lee S, Miller E, Perez RC, Basler JW, Bruder JM: Bone loss following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3656-61.
24. Maillefert JF, Sibilia J, Michel F, Saussine C, Javier RM, Tavernier C: Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J Urol 1999; 161: 1219-22.
25. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D,Graham J Adami S, Weber K, Lorenc R, Pietschmann P, Vandormael K, Lombardi A: Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343: 604-10.
26. Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A, Bruni D, Caffarelli C, Breschi M, Gennari L, Gennari C, Nuti R: Alendronate treatment in men with primary osteoporosis: a three-year longitudinal study. Calcif Tissue Int 2003; 73: 133-9.
27. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Hayden DL, Schoenfeld DA, Kantoff PW, Finkelstein JS: Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345: 948-55.
28. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N: Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003, 169: 2008-12.
29. Bae DC, Stein BS: The diagnosis and treatment of osteoporosis in men on androgen deprivation therapy for advanced carcinoma of the prostate. J Urol 2004; 172: 2137-44.
30. Eastham JA: Bone health in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2006; 177: 17-24.
31. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE: Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337: 670-6
32. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, Cranney A, Wells G, Tugwell P: Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000952.
33. Lorenc RS, Olszyński WP: Osteoporoza. Poradnik dla lekarzy. Biuro Gamma, Warszawa 2006, wyd. 2.
34. Scherr D, Pitts WR Jr, Vaughan ED Jr: Diethylstilbestrol revisited: androgen deprivation, osteoporosis and prostate cancer. J Urol 2002; 167: 535-8.
35. Taxel P, Fall PM, Albertsen PC, Dowsett RD, Trahiotis M, Zimmerman J, Ohannessian C, Raisz LG: The effect of micronized estradiol on bone turnover and calciotropic hormones in older men receiving hormonal suppression therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4907-13.
36. Ockrim JL, Lalani EN, Banks LM, Svensson WE, Blomley MJ, Patel S, Laniado ME, Carter SS, Abel PD: Transdermal estradiol improves bone density when used as single agent therapy for prostate cancer. J Urol. 2004; 172: 2203-7.
37. Smith MR, Fallon MA, Lee H, Finkelstein JS: Raloxifene to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3841-6.
38. Fitzpatrick LA: Phytoestrogens?mechanism of action and effect on bone markers and bone mineral density. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 233-52.
39. Atkinson C, Compston JE, Day NE, Dowsett M, Bingham SA: The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Am J Clin Nutr 2004; 79: 326-33.
40. Bylund A, Zhang JX, Bergh A, Damber JE, Widmark A, Johansson M, Adlercreutz H, Aman P, Shepherd MJ, Hallmans G. : Rye bran and soy protein delay growth and increase apoptosis of human LNCaP prostate adenocarcinoma in nude mice. Prostate 2000; 42: 304-14.
41. Wikstrom P, Bylund A, Zhang JX, Hallmans G, Stattin P, Bergh A: Rye bran diet increases epithelial cell apoptosis and decreases epithelial cell volume in TRAMP (transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate) tumors. Nutr Cancer. 2005; 53(1): 111-6.
42. Pollard M, Wolter W: Prevention of spontaneous prostate related cancer in Lobund-Wistar rats by a soy protein isolate/isoflavone diet. Prostate 2000; 45: 101-5.