Osteoporoza jest systemową chorobą układu szkieletowego, charakteryzującą się obniżeniem masy kostnej i zaburzeniami mikroarchitektury tkanki kostnej, czego konsekwencją jest zwiększenie kruchości kości i częstości złamań. Przez wiele lat osteoporoza była postrzegana głównie jako problem kobiet po menopauzie oraz pacjentów przyjmujących przewlekle glikokortykoidy. Brakowało dużych opracowań epidemiologicznych dotyczących tego problemu u mężczyzn. Również analiza czynników ryzyka i etiologii osteoporozy u mężczyzn była odzwierciedleniem tychże czynników u kobiet, a ewentualne różnice tłumaczone były brakiem fazy szybkiej utraty masy tkanki kostnej, występującej u kobiet po menopauzie. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na pewne istotne różnice, tak w samej epidemiologii osteoporozy, lokalizacji złamań patologicznych, budowie kości i procesach patofizjologicznych leżących u podstaw choroby, jak i w występowaniu czynników ryzyka. Te odmienności rzutują na charakterystyczną dla mężczyzn etiologię osteoporozy.

Epidemiologia osteoporozy u mężczyzn

Liczba mężczyzn zagrożonych osteoporozą jest nieznana. W USA około 1,5 mln mężczyzn po 65 roku życia ma osteoporozę (T score < -2,5 SD), a kolejne 8-13 mln osteopenię (T score pomiędzy -1 a -2,5 SD). Jeżeli przyjąć jedno złamanie patologiczne jako wyznacznik, szacowane ryzyko przyżyciowe złamań wynosi 13,5% w wieku 50 lat i 26% w wieku 60 lat (u kobiet to ryzyko wynosi średnio 50%). Obecnie do rozpoznania osteoporozy u mężczyzn stosuje się te same kryteria WHO co u kobiet. Ponieważ mężczyźni mają wyższą szczytową masę kostną oraz grubsze kości, oznacza to, że przy tej samej procentowej redukcji masy tkanki kostnej możemy spodziewać się mniejszej liczby patologicznych złamań. U mężczyzn osteoporoza rozpoczyna się około 10 lat później, a spodziewana długość życia jest 6-8 lat krótsza, dlatego rzadziej występuje u nich zaawansowana osteoporoza. Z drugiej strony komplikacje będące wynikiem osteoporozy i patologicznych złamań występują u mężczyzn w starszym wieku częściej niż u kobiet, a więc ogólna śmiertelność będąca ich konsekwencją jest znacząco wyższa.

Złamania patologiczne objawem osteoporozy

Najtragiczniejszymi powikłaniami osteoporozy są złamania patologiczne. Występowanie złamań w populacji ma dwukrotne maksimum - jedno w wieku młodzieńczym i drugie u osób w wieku podeszłym. Ocenia się, że 15% złamań kompresyjnych trzonów kręgowych oraz 20-30% złamań w obrębie biodra występuje u mężczyzn. Złamania szyjki kości udowej obarczone są dużym ryzykiem śmierci - 5-20% chorych umiera w ciągu pierwszego roku, a ponad 50% pozostaje niezdolnymi do samodzielnego życia. Czynnikami niezależnymi od gęstości mineralnej kości (BMD), a wpływającymi na ryzyko złamania szyjki kości udowej u mężczyzn są wiek i wzrost ryzyka upadków. Tylko około 1% wszystkich upadków u mężczyzn kończy się złamaniem szyjki kości udowej, dzięki mechanizmom obronnym: wyższej szczytowej masie kostnej, wolniejszemu tempu jej utraty i mniejszej skłonności do upadków. Złamania kompresyjne (spadek wysokości kręgu w jednym z trzech wymiarów pomiędzy 3 a 4 SD od wartości norm dla kręgu) są patognomonicznym objawem osteoporozy. Złamania kręgosłupa wywołują ból, deformację i długotrwałe inwalidztwo. Spadek przeżycia po złamaniach kręgosłupa pogarsza się w miarę czasu, jaki upływa od złamania, odwrotnie niż w przypadku złamań szyjki kości udowej. U mężczyzn ponad 63% złamań kręgosłupa występuje po silnych urazach, a tylko 37% po lekkich i średnich. Około 75% złamań trzonów kręgów u mężczyzn to złamania bezobjawowe. Złamania kręgosłupa występują dwukrotnie częściej u kobiet.

Etiopatogeneza

Osteoporoza inwolucyjna Na ryzyko złamań wpływ ma masa tkanki kostnej, architektura kości i częstość urazów. Mniejsza częstość występowania osteoporozy u mężczyzn związana jest z wyższą szczytową masą kostną, krótszą długością życia i brakiem okresu przyspieszonej utraty tkanki kostnej, występującym u kobiet po menopauzie. Jednak w wieku 60 lat 3% mężczyzn przeszło złamania w obrębie przedramienia, kręgosłupa lub szyjki kości udowej i około 8% w ósmej dekadzie życia.

Mężczyźni osiągają szczytową masę kostną o około 8-10% wyższą niż kobiety, co powoduje większą jej wytrzymałość mechaniczną. Dodatkowo, u mężczyzn wraz z wiekiem dochodzi do większej niż u kobiet appozycji okołookostnowej (wyrównawczy wzrost warstwy korowej), co wyraża się utrzymywaniem masy i wytrzymałości kości.

Ubytek tkanki kostnej kości promieniowej rozpoczyna się między 40 a 45 rokiem życia i wynosi 3-4% na 10 lat. Szybszy ubytek następuje w części dystalnej (25% kości gąbczastej) niż w części proksymalnej (>95% kości zbitej). W obrębie kręgosłupa spadek masy kostnej rozpoczyna się w wieku 30-35 lat i wynosi 7-15% na 10 lat. Odwrotnie niż u kobiet dochodzi do szybszej utraty masy tkanki kostnej gąbczastej (beleczkowatej) niż korowej (zbitej). Kość beleczkowata ze względu na większą powierzchnię i aktywność metaboliczną jest bardziej narażona na zaburzenia struktury niż kość korowa.

Rycina 1	Zmiany gęstooeci mineralnej kości (BMD) w obrębie kręgosłupa L2-L4 oraz biodra u mężczyzn po 24 miesiącach leczenia alendronianem (Orwoll E et al. NEJM 2000)

Rycina 2	Wpływ leczenia testosteronem na ryzyko złamań u mężczyzn z osteoporozą i hipogonadyzmem (Behre H et al. J Clin Endocrinol Metab 1997)

Ważnym czynnikiem patofizjologicznym leżącym u podstaw zmniejszenia BMD jest pogorszenie wraz z wiekiem funkcji osteoblastów, spowodowane skróceniem długości ich życia oraz zaburzeniami aktywności osteoblastów i równowagi kościotworzenia - resorpcja, regulowanymi przez czynniki wzrostowe. Wraz z wiekiem dochodzi do upośledzenia stymulowanej przez PTH syntezy osteokalcyny, wtórnie do niedoboru witaminy K.

Wiele doniesień wskazuje na udział zaburzeń obrotu wapnia w etiopatogenezie osteoporozy u mężczyzn. Dzienne spożycie wapnia niezbędne do utrzymania prawidłowego bilansu wapniowego wynosi u młodych mężczyzn 400-600 mg/dobę, ale u starszych mężczyzn jest znacząco wyższe (800-1000 mg/dobę). Wykazano dodatnią korelację pomiędzy wysokim spożyciem wapnia (>1200 mg/d) a BMD w obrębie kręgosłupa.

Wraz ze starzeniem się dochodzi ponadto do upośledzenia skórnej syntezy witaminy D, a przede wszystkim do postępującego upośledzenia aktywności nerkowej 1α-hydroksylazy i zaburzeń hydroksylacji kalcidiolu (25(OH)D₃) do aktywnej formy 1,25(OH)₂D₃ - alfakalcydolu. Jawną osteomalację obserwuje się rzadko, jednak utajona hipowitaminoza D jest u osób starszych powszechna i prowadzi nie tylko do ogniskowych zaburzeń mineralizacji kości, ale powodując wzrost sekrecji PTH i wtórną nadczynność przytarczyc nasila resorpcję kości i zwiększa ryzyko złamań.

Bardzo istotnym powodem postępującej wraz z wiekiem osteoporozy inwolucyjnej jest zmniejszenie stężenia testosteronu. Niedobór testosteronu wykazano u ponad 30% mężczyzn z osteoporozą w obrębie kręgosłupa lędźwiowego i u 68% mężczyzn, którzy przeszli złamanie szyjki kości udowej. Niedobór androgenów powoduje w większym stopniu ubytek kości beleczkowatej. Pogłębia ujemny bilans wapniowy i zmniejsza poziom aktywnych metabolitów witaminy D. Ostatnio podkreśla się również rolę estrogenów w patogenezie osteoporozy u mężczyzn. Opisano kazuistyczne przypadki wybitnie nasilonej osteoporozy u mężczyzn z niedoborem aromatazy oraz mutacją receptora estrogenowego prowadzącą do jego inaktywacji. Wykazano również, że stężenie estradiolu znacznie silniej koreluje z BMD niż stężenia androgenów. Biorąc pod uwagę fakt, że u około 70% mężczyzn z osteoporozą stwierdza się hipogonadyzm związany z wiekiem, wydaje się, że niedoboru testosteronu nie powinno się traktować jako wtórnej przyczyny osteoporozy, ale jako jeden z głównych i najistotniejszych mechanizmów osteoporozy inwolucyjnej (starczej). Nie do końca poznana jest także rola androgenów nadnerczowych w patogenezie osteoporozy u mężczyzn.

Istotny wpływ na osiągniętą masę kostną mają czynniki genetyczne. Ocenia się, że odpowiadają one za 50-60% szczytowej masy kostnej. Mutacje genów odpowiedzialnych za syntezę receptorów dla estrogenów, witaminy D oraz genu 1a kodującego syntezę kolagenu typu I związane są z niską szczytową masą kostną.

Większa aktywność fizyczna i masa mięśniowa oraz beztłuszczowa masa ciała korelują z wyższą masą kostną u mężczyzn. Uprawianie sportu zmniejsza ryzyko złamań patologicznych, co ma związek ze zmniejszeniem tendencji do upadków. Wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia masy i siły mięśniowej oraz aktywności fizycznej.

Osteoporoza wtórna

W badaniach oceniających przyczyny osteoporozy u mężczyzn 30-60% przypadków kwalifikuje się jako osteoporozę wtórną. Z klinicznego punktu widzenia najważniejszymi przyczynami są: leczenie glikokortykoidami, hipogonadyzm, palenie tytoniu, alkoholizm, stan po gastrektomii i inne choroby przewodu pokarmowego oraz hiperkalciuria.

Spośród mężczyzn z wtórną osteoporozą w 16-18% przypadków chorzy leczeni byli glikokortykoidami. Mężczyźni są mniej narażeni na zgubny wpływ glikokortykoidów niż kobiety, ale i tak ryzyko złamań wzrasta u nich dwukrotnie. Po 5 latach stosowania sterydów u mężczyzn z reumatoidalnym zapaleniem stawów ryzyko złamań patologicznych wynosiło aż 33%. Nawet małe dawki wziewnych sterydów w znacznym stopniu zwiększają to ryzyko. Glikokortykoidy hamują czynność osteoblastów. Zmniejszenie syntezy kolagenu przez osteoblasty odbywa się w mechanizmie lokalnego zahamowania syntezy IGF-1 i prostaglandyny E2. Dodatkowymi czynnikami są miopatia posterydowa, która wpływa negatywnie na motorykę i mechanikę szkieletu oraz ujemny bilans wapniowy. Glikokortykoidy hamują równie syntezę androgenów, zmniejszając amplitudę i częstotliwość pulsów GnRH oraz sterydogenezę w komórkach Leydiga. Szczególnie narażona na działanie glikokortykoidów jest u mężczyzn kość beleczkowata, stąd występujące u tych chorych, często asymptomatyczne, złamania kompresyjne trzonów kręgowych.

Androgeny są niezbędne do prawidłowej regulacji metabolizmu tkanki kostnej. Receptory dla androgenów znajdują się na błonie komórkowej osteoblastów i za ich pośrednictwem wpływają na różnicowanie, proliferację i czynność metaboliczną tych komórek (syntezę cytokin, czynników wzrostu, kolagenu i osteokalcyny). U chłopców z opornością na androgeny, mimo wysokiego wzrostu, nie dochodzi do osiągnięcia szczytowej masy kostnej, porównywalnej ze zdrowymi osobnikami w tym samym wieku. Również w zespole Klinefeltera obserwuje się zmniejszoną masę kostną. Niedobór androgenów w wieku dojrzałym związany jest z kastracją, hiperprolaktynemią oraz leczeniem analogami GnRH z powodu raka gruczołu krokowego. Są to więc przyczyny pierwotne i wtórne hipotestosteronemii, inne niż hipogonadyzm związany z wiekiem. U tych chorych dochodzi do preferencyjnej utraty masy kości beleczkowatej, a tempo tych zmian jest proporcjonalne do głębokości hipogonadyzmu i czasu jego trwania. Ten typ hipogonadyzmu często jest pogłębiany w niewydolności nerek i kortykoterapii.

Z nadużywaniem alkoholu związane jest zmniejszenie BMD i wzrost częstości złamań. Oprócz większej skłonności do urazów i upadków, obserwuje się zmniejszenie o 25-30% syntezy białek macierzy kostnej i liczby beleczek kostnych oraz liczby i aktywności metabolicznej osteoblastów. Obniżone są również podaż wapnia i jego przyswajanie. Palacze tytoniu mają też istotnie mniejszą gęstość mineralną kości. Ponad 30 lat palenia 20 papierosów dziennie zwiększa ryzyko złamania patologicznego kręgosłupa ponad dwukrotnie. Wykazano bezpośredni toksyczny wpływ substancji smolistych na osteoblasty.

Choroby przewodu pokarmowego związane są z zaburzeniami wchłaniania wapnia i witaminy D. Po gastrektomii obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości od 10% do ponad 40%. Patomechanizmy leżące u podstaw osteopenii u tych chorych są niejasne, ponieważ zaburzeniom mineralizacji często nie towarzyszą zaburzenia homeostazy wapniowej (zmniejszone poziomy witaminy D, zwiększone PTH i hipofosfatemia).

Hiperkalciuria i kamica nerkowa mają ścisły związek z osteoporozą u mężczyzn. Hiperkalciuria występuje dwukrotnie częściej u mężczyzn. Rozpoznajemy ją, gdy dobowe wydalanie wapnia w moczu przekroczy 300 mg/dobę. W pierwotnej nadczynności przytarczyc stwierdza się z reguły wzrost kalciurii, pomimo że PTH zwiększa resorpcję zwrotną wapnia w nerkach. Jest to spowodowane hiperkalcemią, hipofosfatemią oraz wzrostem biosyntezy 1,25(OH)₂D₃ - następstwem nadmiernej syntezy PTH. Ten typ hiperkalciurii nazywamy resorpcyjnym. Należy pamiętać, że około 50% przypadków pierwotnej nadczynności przytarczyc przebiega u mężczyzn bezobjawowo, a w 10% stwierdza się osteoporozę i może to być jedyny objaw choroby. Hiperkalciuria idiopatyczna objawia się zmniejszeniem wchłaniania wapnia w nerkach (typ nerkowy) lub wzmożonym wchłanianiem wapnia z przewodu pokarmowego (typ absorpcyjny). W hiperkalciurii nerkowej rozwija się hipokalcemia pobudzająca sekrecję PTH. Parathormon, zwiększając mobilizację wapnia w kościach, biosyntezę aktywnych metabolitów witaminy D w nerkach, przywraca normokalcemię. Tak więc w tych przypadkach obserwujemy normokalcemię, hipofosfatemię, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej i tendencję do obniżania się masy tkanki kostnej.

Unieruchomienie powyżej 3 tygodni powoduje zwiększenie resorpcji i zmniejszenie mineralizacji, co po 6 miesiącach może spowodować utratę do 33% masy kości beleczkowatej.

Stosowanie wielu leków związane jest ze zwiększonym ryzykiem osteoporozy. Istotny staje się problem redukcji masy tkanki kostnej u mężczyzn leczonych analogami GnRH z powodu raka gruczołu krokowego. Po zastosowaniu tych leków już po 2 tygodniach stężenie testosteronu spada do wartości pokastracyjnych. Obserwowano zmniejszenie BMD w obrębie szyjki kości udowej o około 7% po 18 miesiącach leczenia analogami GnRH. W dużych badaniach retrospektywnych wykazano natomiast 3-krotny wzrost ryzyka złamań w obrębie biodra u tych chorych.

Leczenie

Wapń i witamina D₃
U 50% mężczyzn dobowa podaż wapnia jest znacznie obniżona. Przed przystąpieniem do terapii antyresorpcyjnej konieczne jest uzupe łnienie jego wapnia. Konferencja Uzgodnień NIH (USA) zaleca dobową podaż 1500 mg elementarnego wapnia (łącznie ze źródeł pokarmowych i pozapokarmowych) u osób obu płci po 65 roku życia. W częstych przypadkach współistnienia osteomalacji leczenie preparatami wapnia i witaminy D prowadzimy do czasu normalizacji stężenia fosfatazy alkalicznej i wtedy dołączamy lek antyresorpcyjny. Jak już wspomniano, u mężczyzn w starszym wieku często obserwujemy zaburzenia metabolizmu witaminy D₃, polegające na zmniejszeniu hydroksylacji w pozycji 1a. U tych chorych lekiem z wyboru jest 1aOHD₃ - alfakalcydol. Aktywne metabolity witaminy D nie tylko przywracają prawidłowy bilans wapniowy, ale także pobudzają osteoblasty do syntezy tkanki kostnej. Poza bezpośrednim wpływem na metabolizm kostny, aktywne metabolity witaminy D wykazują silne, korzystne działanie na stan napięcia i sprawności układu mięśniowego i na tej drodze zmniejszają zagrożenie upadkiem. Należy podkreślić, że podawanie samej witaminy D, bez suplementacji wapnia, nie zapobiega ubytkowi masy kostnej. Stosowanie aktywnych form witaminy D₃, przede wszystkim alfakalcydolu, uniezależnia efekt terapii od ulegających upośledzeniu w konsekwencji procesów starzenia się mechanizmów metabolicznych - czyniąc leczenie bardziej przewidywalnym i stabilnym. O ile dobowe zapotrzebowanie na witaminę D u młodych dorosłych wynosi 400-600 jm, u osób w starszym wieku zaleca się podawanie 1000-1500, a nawet do 4000 jm wit. D/dobę. Lepszym rozwiązaniem wydaje się stosowanie łatwo w Polsce dostępnego i taniego alfacalcidolu w dawkach 0,25-0,5 µg/dobę, co uniezależnia leczenie od pogarszającej się z wiekiem aktywności 1α-hydroksylazy nerkowej i umożliwia uzyskanie stabilnego efektu terapeutycznego. Postępowanie takie jest bezpieczne i nie wymaga monitorowania.

Bisfosfoniany
Przez wiele lat bisfosfoniany stosowane były z powodzeniem u kobiet. W 2000 roku Orwoll opublikował w New England Journal of Medicine wyniki stosowania alendronianu (10 mg) u mężczyzn. Stwierdził on zwiększenie gęstości mineralnej kości w obrębie szyjki kości udoweji odcinka lędźwiowego kręgosłupa, co było związane z istotną redukcj ą ryzyka złamań (ryc. 1). Efekt ten był niezależny od stężenia testosteronu. W 2003 roku wykazaliśmy ("Endokrynologia Polska"), że u mężczyzn z niedoborem testosteronu łączne stosowanie alendronianu i testosteronu przynosi lepsze efekty niż stosowanie tych leków w monoterapii, co wskazuje na inny, addycyjny, mechanizm działania obu leków. Wprowadzono już do kliniki preparaty alendronianu do stosowania raz w tygodniu (70 mg), ale nie ma jeszcze badań nad skutecznością tej formy leczenia u mężczyzn.

Preparaty testosteronu
Jak już wspomniano, hipogonadyzm (w każdej postaci) jest istotnym czynnikiem obniżającym gęstość mineralną kości. Ma to istotne znaczenie zwłaszcza u mężczyzn w starszym wieku, z niedoborem testosteronu będącym wynikiem starzenia - andropauzą. Grupą szczególnie narażoną na utratę masy tkanki kostnej z powodu niedoboru testosteronu są mężczyźni leczenia analogami GnRH. Jeżeli do hipogonadyzmu dojdzie nagle (analogi GnRH), to tempo utraty masy kostnej porównywalne jest z okresem pomenopauzalnym u kobiet (2-3% rocznie). Jeśli hipogonadyzm jest następstwem andropauzy, to na skutek mechanizmów wyrównawczych (appozycja okołookostnowa - pogrubienie kości korowej) tempo utraty masy tkanki kostnej normalizuje się na poziomie 0,5-1% rocznie. Stosowanie preparatów testosteronu zapobiega utracie masy kostnej oraz zwiększa BMD. Zmniejsza też ryzyko złamań (ryc. 2). Testosteron zwiększa wchłanianie wapnia i poziom aktywnych metabolitów witaminy D₃. Pobudza też osteoblasty do syntezy tkanki kostnej, ma więc działanie pobudzające mineralizację. Wobec braku dużych, prospektywnych badań oceniających skuteczność testosteronu w redukcji ryzyka złamań, w chwili obecnej leczenie testosteronem u mężczyzn z andropauzą należy traktować jako zapobieganie osteoporozie, a nie leczenie jawnej klinicznie osteoporozy ze złamaniami patologicznymi.

Inne hormony anaboliczne

Parathormon (PTH) ma anaboliczny wpływ na tkankę kostną poprzez receptory zlokalizowane na osteoblastach. Rekombinowany ludzki parathormon (rhPTH) został zarejestrowany do leczenia osteoporozy. Wykazano, że u mężczyzn rhPTH pobudza kościotworzenie i zwiększa gęstość mineralną kości. Jego działanie było niezależne, podobnie jak w przypadku alendronianu, od stężeń testosteronu. Nie ma jeszcze badań oceniających wpływ rPTH na ryzyko złamań.

Dehydrśpiandrosteron (DHEA) jest słabym androgenem nadnerczowym. Wykazano jego wpływ na metabolizm tkanki kostnej. U mężczyzn po leczeniu DHEA wzrastają stężenia estradiolu i estronu, co może mieć istotny wpływ na tkankę kostną. Masa i jakość kości u mężczyzn w dużej mierze uwarunkowana jest prawidłowymi stężeniami estradiolu.

Wiele nadziei wiąże się też z zastosowaniem selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (SERM) i androgenowych (SARM). Trwają badania nad zastosowaniem tych leków u mężczyzn z osteoporozą.