Przegląd Urologiczny 2004/2 (24) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2004/2 (24) > Różne tematy

Różne tematy

Ocena równoważności biologicznej i innych aspektów związanych z leczeniem preparatami generycznymi

Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution

Meredith Peter <pam1v@clinmed.gla.ac.uk>
University Department of Medicine and Therapeutics, The Western Infirmary, Glasgow, Scotland, United Kingdom

Interesujący artykuł opublikowany w Clinical Terapeutics porusza kontrowersyjne do tej pory zagadnienie dotyczące wartości leków generycznych. Autor opracowania na podstawie analizy danych z lat 1953– 2003, pochodzących bezpośrednio z bazy MEDLINE, używając słów kluczowych, takich jak: „lek generyczny”, „pochodzenie”, „jakość” i „produkt markowy”, wyraża obawy związane z zastosowaniem generyków. Wątpliwości w tym względzie dotyczą m.in. zagadnień równoważności biologicznej. Jako równoważność biologiczną (bioequivalence) określa się, według FDA, brak istotnej różnicy w ilości aktywnej substancji w miejscu jej potencjalnego działania przy zastosowaniu odpowiednika leku podawanego w tej samej dawce, w tych samych warunkach i z użyciem tych samych składników nieaktywnych oraz po przeprowadzeniu odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych. Biodostępność leków generycznych z tej samej grupy może być różna w zależności od kraju, w którym generyk został wyprodukowany. Kryteriami stosowanymi do oceny równoważności biologicznej są m.in.: ilość i jakość aktywnego składnika, droga podania, farmakokinetyka leku, czystość substancji nieaktywnej, stopień rozpuszczania w przewodzie pokarmowym i zdolność absorpcji. Dlatego różnice w charakterze chemicznym tzw. wypełniaczy aktywnych składników leku mogą wywierać istotny wpływ na działanie preparatu, niejednokrotnie niewystarczający lub wręcz odmienny. Jest zrozumiałe, że wykorzystanie wszystkich kryteriów biodostępności dla wielu leków generycznych, zwłaszcza tych o wąskim spektrum działania klinicznego, mogłoby doprowadzić do ujawnienia istotnych zmian w stosunku do oczekiwanej odpowiedzi farmakokinetycznej. Autor sugeruje, że obojętne składniki używane do produkcji leków generycznych mogą wpływać na dystrybucję, metabolizm oraz wchłanianie w okresie wysycenia, pomimo tego że nie wywołują żadnych oczywistych różnic przy zastosowaniu pojedynczej dawki. Lek generyczny może zawierać składnik, który nie jest obecny w leku oryginalnym. Składnik ten może np. systematycznie uszkadzać czynność nerek, z uwagi na odmienny od oryginalnego profil wydalania.

Jednym z wielu zagadnień poruszanych w opracowaniu jest próba odpowiedzi na pytanie, czy w przypadku leków charakteryzujących się wysokim poziomem zmienności farmakokinetycznej, badania nad równoważnością biologiczną z wykorzystaniem standardowych kryteriów są wystarczające. Zdaniem autora tak nie jest, m.in. z uwagi na wysoki stopień zmienności metabolizmu leku między poszczególnymi grupami chorych i genetycznym polimorfizmem enzymów biorących udział w metabolizmie leków. Najistotniejszym z nich wydaje się polimorfizm w genie cytochromu P450 (gen 2C19), którego produkty odpowiadają za przemiany wielu substancji w organizmie. Spośród rozważań na temat klinicznych aspektów równoważności biologicznej na uwagę zasługują dane Brytyjskiej Agencja Kontroli Leków (MCA ). W latach 1995-1996 zbadano 2427 próbek produktów generycznych. W 228 przypadkach wykryto nieprawidłowości; w 84 przypadkach MCA doprowadziła do weryfikacji jakości opakowania, etykietowania oraz specyfikacji produktów. Niestety, raport nie dostarcza szczegółów na temat istotności błędów oraz ich zakresu. Z kolei eksperci z FDA uważają, że około 20% leków generycznych nie zasługuje na miano równoważnych biologicznie z produktem oryginalnym i dlatego nie mogą być dowolnie zamieniane. Z pewnością część leków generycznych ma szansę zostać uznana za równoważne terapeutycznie z produktami oryginalnymi. Niemniej charakterystyka farmakokinetyczna może sprawiać istotne problemy w ocenie równoważności biologicznej na podstawie względnej nierozpuszczalności w wodzie, wąskiej rozpiętości terapeutycznej i nieliniowej kinetyki. Odnosi się to przede wszystkim do generycznych postaci leków o zmodyfikowanym uwalnianiu i leków hormonalnych. W tej kategorii leków zastosowanie produktów pochodnych może być nawet związane z pewnym ryzykiem.

Wyniki analiz z 2000 roku ujawniają [Ganther J.M., Kreling D.H.: Consumer perceptions of risk and required cost savings for generic prescriptions drugs. J Am Pharm Assoc (Wash). 2000; 40:378-383], że co najmniej 20-30% chorych jest przekonanych o niższej skuteczności leków generycznych. W podsumowaniu autor podkreśla, że różnice w indywidualnej farmakokinetyce są szczególne istotne u ludzi w podeszłym wieku. Wielu z tych chorych jest leczonych z powodu więcej niż jednego schorzenia i otrzymuje wiele leków. Fizjologiczne zmiany organizmu ściśle związane z wiekiem mogą wywierać znamienny wpływ na wchłanianie, dystrybucję, ogólny metabolizm oraz wydalanie preparatów. Istnieją obawy, że różnice w farmakokinetyce leków pochodnych występujące w starszej, leczonej populacji mogą zostać niezauważone podczas badań nad biodostępnością obejmujących młodszych, zdrowych ochotników. Poza tym wydatki państwa na refundację preparatu generycznego i oryginalnego są porównywalne, tak więc stosowanie leków oryginalnych nie obciąża budżetu służby zdrowia.
Artykuł jest cennym uzupełnieniem wiedzy nie tylko klinicystów, ale i farmaceutów.