Przegląd Urologiczny 2017/3 (103) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2017/3 (103) > Zasady leczenia hormonalnego pierwszej linii u...

Zasady leczenia hormonalnego pierwszej linii u pacjentów z rakiem gruczołowym stercza

STRESZCZENIE: Rak gruczołowy stercza należy do nowotworów hormonozależnych. Zahamowanie pobudzenia androgenowego prowadzi do regresji choroby. Efekt ten ma jednak charakter czasowy, a terapia hormonalna raka stercza nie jest leczeniem radykalnym. W pracy omówiono zasady działania leków hormonalnych w raku stercza. Przedstawiono założenia hormonoterapii uzupełniającej leczenie radykalne. Przedyskutowano wytyczne dotyczące rozpoznawania progresji po leczeniu radykalnym oraz omówiono zasady postępowania przy jej rozpoznaniu, jak również omówiono leczenie pacjentów z potwierdzoną chorobą przerzutową. Zamieszczono także zasady monitorowania efektywności leczenia oraz definicję opornego na kastrację raka stercza. Omówiono działania niepożądane leczenia i przedstawiono dedykowane im zalecenia prewencyjne oraz lecznicze.

Androgeny u mężczyzn - regulacja wydzi elania i działanie

Prawidłowe leczenie pacjentów z rakiem stercza wymaga zrozumienia mechanizmów działania androgenów na komórkę raka stercza oraz mechanizmów regulujących gospodarkę androgenową u mężczyzny. Zablokowanie pobudzenia androgenowego prowadzi do uruchomienia procesów programowanej śmierci komórek nowotworowych raka stercza, co przekłada się na uzyskanie odpowiedzi terapeutycznej u chorych na raka stercza. Efekt ten ma charakter czasowy i ostatecznie dochodzi do progresji choroby nowotworowej mimo stosowania ablacji androgenowej. Dzieje się tak na skutek powstawania wariantów receptora androgenowego, którego pobudzenie jest niezależne od połączenia z ligandem. Ponadto pod wpływem leczenia dochodzi do zahamowania klonów wrażliwych na działanie androgenów i rozwoju nowotworu odróżnicowanego, drobnokomórkowego, niezależnego od androgenów. Zatem leczenie hormonalne u pacjentów z rakiem stercza nie ma cech leczenia radykalnego, a taką terapię w pierwszej kolejności powinno się rozpatrywać u pacjentów z nowotworem zlokalizowanym, kiedy to należy rozważyć leczenie operacyjne lub radioterapię (czasem w skojarzeniu z hormonoterapią o założeniu uzupełniającym). Stosowanie leczenia hormonalnego pozwala jednak na uzyskanie długotrwałej kontroli procesu nowotworowego i przeżyć całkowitych u pacjentów z przerzutami odległymi sięgającymi ponad 3,5 roku, jeśli hormonoterapia jest stosowana samodzielnie i 5 lat, jeżeli hormonoterapia zostanie połączona z chemioterapią up-front [1].

Kaskadę wydzielania hormonów osi podwzgórze- -przysadka-gonada, regulujących funkcje płciowe organizmu, uruchamia produkt neuronów ośrodkowego układu nerwowego - kisseptyna [2]. Kisseptyna jest odpowiedzialna za pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone - GnRH) z podwzgórza. Hormon luteinizujący (luteinizing hormone - LH) jest wydzielany przez komórki znajdujące się w przedniej części przysadki pod wpływem pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny. Gonadoliberyna samodzielnie moduluje aktywność własnego receptora poprzez zmianę jego aktywności oraz zmianę liczby receptorów. Ekspresja receptora jest większa, gdy gonadoliberyna działa pulsacyjnie. Z kolei narażenie przysadki na stałe działanie gonadoliberyny prowadzi do utraty wrażliwości przysadki na gonadoliberynę [3]. Efekt ten jest wykorzystywany do uzyskiwania kastracji farmakologicznej poprzez zastosowanie analogów LH-RH. Przysadka pozostaje także pod kontrolą steroidów płciowych działających bezpośrednio na nią, ale także drogą pośrednią - przez podwzgórze. Komórki Leydiga, położone pomiędzy kanalikami jądra, pod wpływem hormonu luteinizującego produkują i wydzielają najważniejszy hormon androgenowy - testosteron. Jądra produkują dziennie około 0,24 mmol testosteronu. Drugim narządem wydzielającym testosteron są nadnercza, jednak ilość testosteronu wydzielanego przez nadnercza mężczyzny w warunkach zdrowia wynosi zaledwie 0,002 mmol/dzień [3]. U pacjentów poddanych kastracji to źródło androgenów w połączeniu z androgenami produkowanym w tkance raka stercza odgrywa istotną rolę w progresji nowotworu.

Testosteron ulega przemianom metabolicznym w organizmie mężczyzny. Najważniejszą pochodną testosteronu jest 5Α-dihydrotestosteron (DHT) powstający w tkankach obwodowych, w tym w sterczu, pod wpływem 5Α-reduktazy. Hormon ten działa 2,5 razy silniej od substancji wyjściowej.

Działanie biologiczne androgenów dokonuje się po połączeniu z receptorem androgenowym, który znajduje się w cytoplazmie komórki. Receptor androgenowy należy do grupy receptorów jądrowych - klasy białek znajdujących się wewnątrzkomórkowo i regulujących procesy transkrypcji genów poprzez bezpośrednie wiązanie z nicią DNA [4]. Wiązanie się receptora z nicią DNA jest możliwe po przyłączeniu liganda dla receptora, czyli androgenu. Po połączeniu receptora z androgenem dochodzi do zmian konformacji receptora i jego przemieszczenia się z cytozolu do jądra komórkowego i dimeryzacji. Powstały dimer łączy się ze szczególną sekwencją DNA w jądrze komórkowym, zmieniając działanie genów. Kompleks działa też poprzez białka znajdujące się w jądrze komórkowym, zwiększając lub zmniejszając transkrypcję niektórych genów [5].

Przy omawianiu zasad działania receptora androgenowego należy wspomnieć o zmianach w jego aktywności mających wpływ na przebieg raka stercza i wyniki leczenia hormonalnego. Amplifikacja receptora androgenowego, do której dochodzi wtórnie do niskich stężeń androgenów sprawia, że niewielkie stężenia androgenów wywierają silne działanie. Odstawienie flutamidu u pacjentów z progresją w trakcie pełnej blokady androgenowej skutkuje odpowiedzią biochemiczną u 30-40% pacjentów, co tłumaczy się obecnością zmutowanej wersji receptora androgenowego, dla którego lek ten nie jest już inhibitorem, a staje się aktywatorem receptora [6]. Poważnym i nierozwiązanym problemem medycznym jest powstawanie w toku progresji nowotworu stercza mutacji receptora, która prowadzi do jego stałej aktywacji bez konieczności dołączenia cząsteczki ligandu. Najlepiej poznany jest zmutowany receptor AR-V7, którego obecność jest związana z opornością na najnowsze leki hamujące sygnalizację androgenową [7].

Metody interwencji w gospodarkę androgenami u pacjentów w rakiem stercza

U pacjentów z rakiem stercza i wskazaniami do leczenia systemowego dążymy do zahamowania działania androgenów na komórki raka stercza. Standardowym postępowaniem jest zastosowanie kastracji, której celem jest obniżenie stężenia testosteronu. Zgodnie z szeroko przyjętymi definicjami kastracyjnym stężeniem testosteronu nazywamy stężenie poniżej 50 ng/dl. Obecnie stosowane metody laboratoryjne pozwalają jednak na oznaczenie niższych stężeń testosteronu. Czas do wystąpienia zjawiska oporności na kastrację zależy od wartości testosteronu w trakcie leczenia. Wiadomo, że chorzy z nadirem testosteronu poniżej 20 ng/dl rokują lepiej od chorych, którzy osiągnęli wartości wyższe, nadal jednak poniżej 50 ng/dl. Podobną zależność obserwuje się dla mediany wartości stężeń testosteronu [8-10].

Kastracja chirurgiczna prowadzi do szybkiego i głębokiego obniżenia stężenia testosteronu z medianą około 15 ng/ml. Kastracyjne stężenia androgenów są osiągane po 12 godzinach od zabiegu [11]. Metoda ta pozostaje złotym standardem w leczeniu uogólnionego raka stercza i stanowi odniesienie do innych metod leczenia hormonalnego.

Kastracją farmakologiczną nazywamy uzyskanie niskich stężeń testosteronu poprzez zahamowanie wydzielania hormonu luteinizującego przez przysadkę mózgową. Efekt ten obecnie uzyskujemy albo poprzez zastosowanie antagonistów receptora dla gonadoliberyny, albo agonistów tego receptora. Zastosowanie antagonistów receptora dla gonadoliberyny w sposób oczywisty prowadzi do zahamowania wydzielania gonadotropin i ostatecznie do uzyskania spadku wydzielania testosteronu. Trudniej jest wyjaśnić działanie analogów gonadoliberyny. Przy podaniu leków z tej grupy w pierwszym etapie zachodzi spodziewana reakcja uwolnienia gonadotropin z następowym wzrostem wydzielania androgenów. W przypadku narażenia przysadki na stałe stężenie gonadoliberyny (a nie pulsacyjne) ostatecznie dochodzi do zaniku wrażliwości przysadki na gonadoliberynę, a w efekcie zahamowania wydzielania gonadotropin i ostatecznie zahamowania wydzielania androgenów. Podsumowując - analogi gonadoliberyny powodują w pierwszym etapie wyrzut androgenów, jednak ostatecznie prowadzą do zahamowania wydzielania androgenów. Uzyskanie stanu kastracji farmakologicznej poprzez stosowanie estrogenów ma obecnie znaczenie historyczne [12].

Oś podwzgórze-przysadka-jądro wraz z zaznaczeniem mechanizmu działania leków została przedstawiona na rycinie 1.

Wśród leków o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptora dla gonadotropin, które są stosowane u pacjentów z rakiem stercza, należy wymienić degareliks oraz abareliks. Degareliks jest lekiem zarejestrowanym w Polsce. Po zastosowaniu degareliksu ponad 96% pacjentów uzyskuje kastracyjne stężenia testosteronu, zwykle do trzeciego dnia [13].

Rycina 1
Szlak prowadzący do pobudzenia tkanki raka stercza do wzrostu oraz sposoby kastracji

Pośród leków o działaniu agonistycznym w stosunku do receptora dla gonadoliberyny znajdują się takie leki, jak: goserelina, tryptorelina, leuprorelina. W przypadku zastosowania leuproreliny w dniach 1.-14. można spodziewać się wzrostu stężeń testosteronu w surowicy o co najmniej 15% u 80% pacjentów. Później stężenia testosteronu spadają i w pierwszym półroczu stosowania utrzymują się poniżej 50 ng/dl u 98% pacjentów. Co więcej, u ponad 88% pacjentów wartości te dla leuproreliny utrzymują się w pierwszym półroczu poniżej 20 ng/dl, co zgodnie z aktualnymi danymi przekłada się na lepsze efekty leczenia [14].

Na obecnym etapie nie dokonano bezpośredniego porównania efektywności poszczególnych analogów gonadoliberyny i nie ma naukowych podstaw do stwierdzenia, że leki te różnią się efektywnością w kontroli procesu nowotworowego. Zatem przy ich stosowaniu należy kierować się względami praktycznymi - przede wszystkim łatwością podawania leku.

Antyandrogeny działają poprzez receptor androgenowy. Dzielimy je na dwie grupy - antyandrogeny steroidowe i niesteroidowe. Antyandrogeny steroidowe dzięki swojej budowie łączą się z receptorem i hamują jego przemieszczenie się do jądra komórkowego. Związki z tej grupy powodują obniżenie stężenia gonadotropin. W leczeniu raka stercza najlepiej przebadanym związkiem jest octan cyproteronu, słabiej poznane są efekty octanu megestrolu. Leki z tej grupy są rzadko stosowane w leczeniu pacjentów z rakiem stercza.

Antyandrogeny o budowie niesteroidowej to związki wiążące się z receptorem i poprzez zmianę jego konformacji hamują działanie kompleksu jako czynnika transkrypcyjnego. Wśród tych leków należy wymienić flutamid, bikalutamid, nilutamid oraz nowy lek - enzalutamid. Innowacyjność enzalutamidu polega na znacznie silniejszym efekcie blokowania receptora oraz na tym, że niektóre zmutowane wersje receptora pobudzane przez antyandrogeny starszego typu nie są aktywowane przez enzalutamid.

Innym podejściem do leczenia hormonalnego jest blokowanie szlaków syntezy androgenów. To podejście wykorzystano dla stworzenia abirateronu - leku nieodwracalnie blokującego 17Α-hydroksylazę i C17,20-liazę. Blokada ta wiąże się z zahamowaniem kaskady enzymatycznej powstawania androgenów, jednak zahamowanie działania 17Α-hydroksylazy blokuje także powstawanie glikokortykoidów, zatem stosowanie tego leku wymaga jednoczesnej suplementacji glikokortykoidów.

Enzalutamid i octan abirateronu są zarejestrowane wyłącznie do leczenia pacjentów z progresją choroby mimo kastracyjnych stężeń testosteronu w surowicy. Trwają badania nad zastosowaniem enzalutamidu i octanu abirateronu w leczeniu pacjentów z rakiem stercza i pierwotnymi wskazaniami do hormonoterapii o założeniu paliatywnym (U.S. National Institutes of Health; ClinicalTrials.gov: NCT02446405; NCT01715285).

Zasady rozpoczynania leczenia hormonalnego pierwszej linii

Hormonoterapię rozważa się u pacjentów w dwóch wskazaniach - jako leczenie uzupełniające metody leczenia radykalnego oraz jako leczenie paliatywne u chorych poza możliwością zastosowania metod leczenia radykalnego.

W przypadku kojarzenia hormonoterapii z leczeniem radykalnym podstawowe znaczenie ma połączenie hormonoterapii z radioterapią w zależności od oceny ryzyka progresji po leczeniu radykalnym. Grupy ryzyka nawrotu po leczeniu radykalnym zestawiono w tabeli 1 [15].

Tabela 1
Grupy ryzyka niepowodzenia po leczeniu radykalnym w raku stercza [15]

W leczeniu tym przebadane są analogi gonadoliberyny i ich zastosowanie nie budzi zastrzeżeń w odniesieniu do pacjentów z grupy wysokiego i pośredniego ryzyka nawrotu. W przypadku chorych o ryzyku pośrednim stosuje się 4-6-miesięczną hormonoterapię, a u pacjentów wysokiego ryzyka zwykle stosuje się leczenie dłuższe - 2-3-letnie. W przypadku pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu nie zaleca się stosowania uzupełniającej hormonoterapii [16-21]. Nie zaleca się łączenia hormonoterapii z radykalną prostatektomią, jedynym odstępstwem od tego zalecenia są pacjenci po radykalnej prostatektomii z zajętymi węzłami chłonnymi. W tej grupie należy rozważyć natychmiastowe leczenie hormonalne, aczkolwiek w części przypadków, gdy zajęcie węzłów nie jest rozległe, leczenie takie może być opóźnione do ewentualnej progresji [22].

Hormonalne leczenie paliatywne rozpoczyna się u chorych poza możliwością leczenia radykalnego jako leczenie pierwotne lub u pacjentów po niepowodzeniu leczenia radykalnego, gdy leczenie ratunkowe o założeniu radykalnym nie jest możliwe.

Progresję biochemiczną rozpoznaje się po radykalnej prostatektomii, gdy stężenie PSA przekracza 0,2 ng/ml i rośnie w dwóch kolejnych oznaczeniach. Progresja biochemiczna nie oznacza jednak konieczności wprowadzenia leczenia hormonalnego. W przypadku kwalifikacji do radioterapii ratunkowej dołączenie hormonoterapii nie poprawia wyników [23]. W analizie grupy 1352 pacjentów z nawrotem biochemicznym po prostatektomii nie wykazano dla całej grupy korzyści z natychmiastowego wprowadzenia hormonoterapii. Wczesne wprowadzenie hormonoterapii u mężczyzn z rakiem stercza o stopniu złośliwości w skali Gleasona 8 lub gdy czas podwojenia PSA był krótszy niż 12 miesięcy opóźnia ujawnienie się przerzutów.

W przypadku radioterapii posiłkujemy się definicją RTOG-ASTRO: Progresją biochemiczną nazywamy wzrost stężenia PSA o co najmniej 2 ng/ml powyżej najniższej wartości uzyskanej po zakończeniu radioterapii [24]. Także w przypadku progresji biochemicznej po radioterapii radykalnej nie wszyscy pacjenci odnoszą korzyści z natychmiastowego włączenia hormonoterapii. Jednakże mężczyźni z czasem podwojenia PSA poniżej 12 miesięcy odnoszą korzyści z natychmiastowego leczenia pod postacią opóźnienia ujawnienia się przerzutów. Także chorzy z nadirem PSA po radioterapii większym bądź równym 1,5 ng/ml oraz wysokim stopniem złośliwości w skali Gleasona powinni rozpoczynać leczenie wcześnie z uwagi na wczesne ujawnianie się choroby przerzutowej. Obserwacje te doprowadziły do opracowania schematu wskazań do włączania natychmiastowej ADT (ryc. 2) [25].

Rycina 2
Proponowany schemat decyzji o natychmiastowej hormonoterapii przy nawrocie po radioterapii radykalnej [25]

U chorych ze świeżo rozpoznanym rakiem stercza paliatywne leczenie hormonalne włącza się natychmiast u przerzutowych chorych z zaznaczonymi objawami choroby. W pozostałych przypadkach moment włączenia leczenia nie jest definiowany ani zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), ani Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU), ani Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO). Ostatnio opublikowana praca przemawia jednak za natychmiastowym włączeniem takiego postępowania [26].

W przypadku leczenia paliatywnego pierwszej linii podstawowym sposobem postępowania jest uzyskanie kastracyjnego stężenia testosteronu. Nie ma przekonujących dowodów, by wybór któregokolwiek ze sposobów postępowania przeważał nad innymi. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z zagrażającym przerwaniem rdzenia, u których w pierwszym rzędzie należy rozważyć usunięcie jąder lub podanie degareliksu.

Kastracja chirurgiczna jest metodą tanią i prowadzi do trwałego, głębokiego spadku stężenia testosteronu. Powinna być postrzegana jako metoda z wyboru u pacjentów, u których leczenie hormonalne powinno być prowadzone do końca życia, jednak pacjenci są często niechętnie nastawieni do tej metody i wybierają kastrację farmakologiczną [11].

Badania sugerują, że firmagon zapewnia dłuższe przeżycia wolne od progresji biochemicznej w porównaniu do analogu LH-RH [27]. Ocena zysku w zakresie przeżycia całkowitego budzi zastrzeżenia, bowiem w badaniach niewielu pacjentów zmarło z powodu raka stercza, a obserwowane różnice tłumaczono mniejszą toksycznością leczenia [28]. Podstawowym problemem związanym ze stosowaniem degareliksu jest wysoki koszt leku w porównaniu do kastracji chirurgicznej, ale także wyższe koszty leczenia w porównaniu do kastracji farmakologicznej analogami LH-RH, nawet jeśli weźmie się pod uwagę wyłącznie cenę preparatu. Dodatkowo formulacja preparatu wymaga podawania go w odstępie 4 tygodni, co zwiększa uciążliwość leczenia. Efektem tego jest negatywna opinia agencji NICE co do stosowania tego preparatu [29]. Znaczna część populacji chorych na raka stercza jest już przed rozpoznaniem obciążona zaburzeniami metabolicznymi i chorobami układu krążenia. Ta grupa pacjentów jest mniej narażona na wystąpienie incydentów sercowo- naczyniowych w przypadku zastosowania antagonistów GnRH w porównaniu do pacjentów leczonych agonistami GnRH [30].

Najczęściej stosowaną metodą uzyskiwania kastracyjnych stężeń testosteronu jest stosowanie analogów gonadoliberyny. Leki te nie zostały nigdy ze sobą porównane bezpośrednio, były porównywane z kastracją chirurgiczną, której nie ustępowały pod względem skuteczności. Podstawową niedogodnością stosowania leków z tej grupy jest konieczność ich parenteralnego podawania oraz możliwość wystąpienia w pierwszym okresie leczenia nasilenia objawów, co może prowadzić do zatrzymania moczu, nasilenia zespołu bólowego lub nawet przerwania rdzenia. Jest to efekt początkowego podwyższenia się stężenia testosteronu. Efektowi temu można przeciwdziałać podając krótkotrwale antyandrogeny, jednak to postępowanie nie zabezpiecza w pełni przed wystąpieniem tego groźnego powikłania [31, 32].

Obecnie nie poleca się stosowania antyandrogenów w monoterapii. Stosowanie octanu cyproteronu (leku o budowie steroidowej) skutkuje krótszymi przeżyciami całkowitymi w porównaniu do analogu gonadoliberyny [33]. Porównanie kastracji z zastosowaniem niesteroidowych antyandrogenów w monoterapii wykazało, że monoterapia antyandrogenami jest gorsza pod względem przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji [34].

Włączanie pełnej blokady androgenowej, to jest połączenie kastracji z antyandrogenem, prowadzi do niewielkiej poprawy przeżycia całkowitego, co jest jednak okupione zdecydowanie większą toksycznością leczenia i jego kosztem [33-37]. Zgodnie z zaleceniami EAU można rozważać u pacjenta samą kastrację lub dołączyć do tego leczenia antyandrogen. Zgodnie jednakże z opinią ESMO tak niewielki zysk terapeutyczny nie uzasadnia wprowadzenia pełnej blokady androgenowej [38].

Europejskie Towarzystwo Urologiczne w oparciu o metaanalizę z 2014 roku stoi na stanowisku, że stosowanie leczenia przerywanego nie pogarsza rokowania co do przeżycia całkowitego, przy czym prowadzi do zmniejszenia kosztów leczenia i " zwykle " jego powikłań długoterminowych [39, 40].

Przeciwna jest opinia ESMO, które nie zaleca takiego leczenia u chorych z przerzutami w oparciu o wyniki pracy, w której nie udowodniono, by leczenie przerywane nie ustępowało skutecznością leczeniu ciągłemu [41].

Obecnie w trakcie włączania leczenia hormonalnego pierwszej linii należy rozważyć dołączenie chemioterapii docetakselem u pacjentów z przerzutami i w stanie ogólnym pozwalającym na przeprowadzenie tego leczenia. W tym względzie zalecenia EAU oraz ESMO są zgodne. Zgodnie z wynikami badania STAPEDE zysk przeżycia wynosi 15 miesięcy, dlatego też chemioterapia up-front u pacjentów z nowotworem przerzutowym jest standardem postępowania, co sprawia, że w podejmowaniu decyzji o dalszym postępowaniu u pacjenta z przerzutowym rakiem stercza udział onkologa jest niezbędny [1]. Ten wyraźny efekt potwierdza również badanie CHAARTED. Co więcej, metaanaliza badań, z uwzględnieniem jedynego negatywnego badania GETUG, potwierdziła zasadność chemioterapii i zyski przeżycia całkowitego wynikające z takiego postępowania [42]. U chorych bez potwierdzenia choroby przerzutowej nie udało się dotychczas potwierdzić tego efektu, uzyskano jedynie wydłużenie przeżycia wolnego od progresji [42].

Zasady monitorowania skuteczności leczenia

W ocenie odpowiedzi na leczenie hormonalne istotne znaczenie ma ocena stężenia PSA [43], którego dynamika koreluje z postępem choroby. Jednocześnie u pacjentów poddanych kastracji farmakologicznej zaleca się okresową ocenę stężenia testosteronu. Wizyty powinny odbywać się co 3-6 miesięcy - zależnie od potrzeb klinicznych. W trakcie rutynowej wizyty, bez wskazań wynikających z objawów, nie wykonuje się badań obrazowych [40].

Leczenie pierwszej linii kończy się z rozpoznaniem progresji w jego trakcie, przy udowodnionym kastracyjnym stężeniu testosteronu. W przypadku raka stercza progresję opornego na kastrację raka stercza rozpoznajemy przy utrzymanych wartościach kastracyjnych testosteronu. Progresja biochemiczna jest zwykle pierwszą oznaką postępu choroby. Jest definiowana jako trzy kolejne wzrosty PSA mierzone w odstępie tygodnia. Stężenie PSA musi jednocześnie przekraczać 2 ng/dl i być przynajmniej o 50% wyższe od najniższych wartości obserwowanych w trakcie leczenia. Progresja w scyntygrafii jest definiowana na podstawie pojawienia się dwóch lub więcej nowych zmian w badaniu. Najrzadziej obserwowana jest izolowana progresja w tkankach miękkich, definiowana w zgodzie z zasadami systemu RECIST. Koniecznie trzeba podkreślić, że mimo wystąpienia zjawiska oporności na kastrację nadal utrzymanie kastracyjnych stężeń testosteronu ma podstawowe znaczenie. Wszelkie zarejestrowane terapie wymagają u chorych utrzymania kastracyjnego stężenia testosteronu. Przerwanie kastracji farmakologicznej uniemożliwia wprowadzenie nowego efektywnego leczenia.

Bezpieczeństwo leczenia i postępowanie w przypadku powikłań

W leczeniu pacjentów z rakiem stercza, nawet w przypadku chorych z przerzutami odległymi, można spodziewać się długotrwałych przeżyć odległych. W badaniu STAMPEDE mediana przeżycia chorych z przerzutami odległymi, u których zastosowano wyłączną hormonoterapię, wynosiła 45 miesięcy, a chemiohormonoterapię 60 miesięcy, zatem pacjenci z przerzutowym rakiem stercza długotrwale doświadczają efektów niepożądanych kastracji [1].

Badania na grupie 37 443 mężczyzn z rakiem stercza wykazały, że ryzyko względne wystąpienia cukrzycy przy leczeniu analogami LH-RH wynosi 1,44 w porównaniu do mężczyzn niepoddanych kastracji farmakologicznej [44]. Obniżenie stężenia testosteronu już po trzech miesiącach prowadzi do zwiększenia stężenia insuliny na czczo oraz stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), zaś po roku dołącza się wyższe stężenie glukozy we krwi wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu i lipoprotein o wysokiej gęstości oraz trójglicerydów, czemu towarzyszy narastanie obwodu pasa [45, 46]. Objawy te składają się właśnie na obraz zespołu metabolicznego. Częstość występowania zespołu metabolicznego u mężczyzn z rakiem stercza bez hormonoterapii wynosi 22% u chorych na raka stercza bez hormonoterapii oraz 55% u chorych leczonych ADT, i zespół ten koreluje z zachorowaniami na choroby układu krążenia [47].

Stosowanie ADT wiązane jest z gorszą kontrolą ciśnienia tętniczego i zwiększeniem ryzyka zachorowania na poważne choroby układu krążenia o 20%. Ryzyko względne zgonu z powodu incydentów sercowo-naczyniowych rośnie 2,6 razy [48-50]. Donosi się także o zwiększonym ryzyku chorób układu krążenia, zawałów mięśnia sercowego, nagłego zgonu sercowego i groźnych zaburzeń rytmu [44]. Istnieją jednak doniesienia o braku związku takiego leczenia z groźnymi powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego [51-54]. Metaanaliza 8 badań z randomizacją nie potwierdziła związku hormonoterapii krótkotrwałej (do 6 miesięcy) i długotrwałej (powyżej 3 lat) ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych [55].

W zapobieganiu powikłaniom metabolicznym zaleca się rzucenie palenia, utrzymanie prawidłowej masy ciała, aktywność fizyczną, która w metaanalizie była związana z poprawą budowy ciała i jakości życia pacjentów [56]. W przypadku wystąpienia zaburzeń metabolicznych czy nieprawidłowości układu krążenia stosuje się leki z grupy statyn, leki obniżające stężenie glukozy, aspirynę czy leki obniżające ciśnienie tętnicze. Metformina wprowadzana stopniowo z dawką ostateczną 2 x 850 mg w połączniu z zaleceniami dotyczącymi zdrowego trybu życia wpływa korzystnie na budowę ciała i stan układu krążenia [57]. Zgodnie z zaleceniami chorzy, u których jest prowadzone leczenie hormonalne, powinni być nadzorowani pod kątem zaburzeń gospodarki lipidowej i zagrożenia cukrzycą, należy także rozważyć konsultację kardiologiczną u chorych obciążonych lub po 65. roku życia [40].

Prawidłową gęstość kości ma niecałe 20% mężczyzn przed rozpoczęciem ADT, a ryzyko występowania osteoporozy w tej grupie wynosi ponad 35%. W toku leczenia ryzyko osteoporozy narasta do niemal 50% po dwóch latach leczenia i dalej do ponad 80% po dziesięciu latach leczenia [58]. Zaleca się zatem monitorowanie gęstości masy kostnej, modyfikację stylu życia (aktywność fizyczną, unikanie alkoholu i zaprzestanie palenia, redukcję wagi), stosowanie suplementacji wapnia (1500 mg/d) z witaminą D (800 IU/d). Kwas zoledronowy hamuje utratę masy kostnej [59] i jest zarejestrowany w leczeniu pacjentów z przerzutami do kości, denosumab skuteczniej zapobiega incydentom kostnym SRE u chorych z przerzutami do kości (dawka zalecana: 120 mg co 4 tygodnie) [60]. Jest także lekiem zarejestrowanym w przeciwdziałaniu utraty masy kostnej u mężczyzn w trakcie ADT o dowiedzionej skuteczności (60 mg co 6 miesięcy) [61].

W toku ADT obserwuje się u mężczyzn z nieprzerzutowym rakiem stercza spadek stężeń hemoglobiny, zwykle o 1-2 g/dl [62, 63]. Ta anemia nie zaburza jednak jakości życia pacjentów i nie wymaga interwencji [64]. Głęboka anemia jest raczej przejawem progresji nowotworu stercza lub powikłań związanych z chorobą i jej leczeniem.

Uderzenia gorąca występują u 80% mężczyzn poddanych ablacji androgenowej [65, 66]. W leczeniu efektywne są leki wpływające bezpośrednio na gospodarkę hormonalną: octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu (20 mg 1-2 razy dziennie), dietylostilbestrol (1 mg/dobę) oraz octan cyproteronu (100 mg/dobę) [67]. Wenlafaksyna (75 mg/dobę), zgodnie z wynikiem randomizowanego badania, jest mniej efektywna od leków wpływających na gospodarkę hormonalną [68]. Gabapentyna, w wieczornej dawce 900 mg, zmniejsza skutecznie nasilenie uderzeń gorąca i zlewnych potów w nocy [69].

Pacjenci poddani kastracji z powodu raka stercza zgłaszają uczucie narastającego zmęczenia [70-71]. Uczucie zmęczenia z kolei wiąże się z częstszym występowaniem depresji [72]. Występowanie objawów ubocznych charakterystycznych dla ADT wiąże się z objawami depresji i lęku [72]. ADT wiąże się z wyższym o 23% ryzykiem depresji oraz częstszymi psychiatrycznymi hospitalizacjami i poradami ambulatoryjnymi [73]. Łączy się także stosowanie ADT z upośledzeniem funkcji poznawczych. Metaanaliza czternastu badań wskazała na ubytek w zakresie wykonywania zadań wzrokowo-motorycznych [74]. Funkcje seksualne są wyraźnie upośledzone nawet przez krótkotrwałe leczenie o założeniu uzupełniającym [75-76]. ADT wiąże się ze spadkiem libido, aktywności seksualnej oraz poczucia męskości, które postępuje do 9. miesiąca leczenia. Przerwa w leczeniu przywraca aktywność seksualną u 52% mężczyzn uprzednio aktywnych [77]. Pacjenci, u których planowane jest leczenie, powinni być informowani o możliwych działaniach niepożądanych i w razie konieczności kierowani do pomocy psychologicznej [78].

dr hab. n. med. Paweł J. Wiechno prof. nadzw.
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Tomasz Demkow


Piśmiennictwo:

 

  1. James ND, Sydes MR, Clarke NW i wsp.: Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial Lancet. 2016 Mar 19;387(10024):1163-77
  2. Popa SM, Clifton DK, Steiner RA: The role of kisspeptins and GPR54 in the neuroendocrine regulation of reproduction. Annu Rev Physiol 2008: 70:213-238
  3. Wainbauer GR, Luetiens CM, Simoni M: Physiology of testicular functions. E. Nieschlag i wsp. (eds.), Andrology,Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
  4. Olefsky JM . "Nuclear receptor minireview series". J. Biol. Chem. 2001: 276 (40): 3686-4;
  5. Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G i wsp.: "Recruitment of the androgen receptor via serum response factor facilitates expression of a myogenic gene". J. Biol. Chem. 2005: 280 (9): 7786-92.
  6. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11:1566-1572
  7. Antonarakis ES, Lu C, Wang H i wsp. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med, 371 (2014), pp. 1028-1038
  8. Klotz L, O'Callaghan C, Ding K i wsp.: Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT) predicts for time to catration-resistant progression: a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT. J Clin Oncol. 2015 Apr 1;33(10):1151-6
  9. Morote, J., i wsp. Individual variations of serum testosterone in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int, 2009. 103: 332. 523
  10. Pickles, T., Hamm J, Morris WJ i wsp.: Incomplete testosterone suppression with luteinizing hormone-releasing hormone agonists: does it happen and does it matter? BJU Int, 2012. 110: E500.524.
  11. Oefelein, M.G., Feng A, Scolieri MJ i wsp.: Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology. 2000 Dec 20;56(6):1021-4.
  12. Klotz, L., McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol, 1999. 161: 169
  13. Klotz L, L. Boccon-Gibod L, Shore ND i wsp. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in prostate cancer patients BJU Int, 102 (2008), p. 1531
  14. Crawford ED, Eisenberger MA,. McLeod DG i wsp. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma N Engl J Med, 321 (1989), pp. 419-424
  15. D`Amico AV, Whittington R, Malkovicz SB i wsp. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 969-974.
  16. Bolla M., Van Tienhoven G, Warde P i wsp.: External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol, 2010. 11: 1066
  17. D`Amico, A.V. , Chen MH, Renshaw AA i wsp.: Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA, 2008. 299: 289.
  18. Denham, J.W. Steigler A, Lamb DS, i wsp.: Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol, 2011. 12: 451.
  19. Krauss D, Kestin L, Ye H i wsp.: Lack of benefit for the addition of androgen deprivation therapy to dose-escalated radiotherapy in the treatment of intermediate- and high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80: 1064
  20. Pilepich, MV, Winter K, Lawton CA i wsp.: Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 61: 1285.
  21. Roach M 3rd, Bae K, Speight J i wsp.: Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol, 2008. 26: 585.
  22. Messing EM, Manola J, Yao J i wsp.: Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol, 2006. 7: 472
  23. Trock BJ, Han M, Freedland SJ i wsp.: Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2008 Jun 18;299(23):2760-9.
  24. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr i wsp.: Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65: 965.
  25. Pinover WH, Horwitz EM, Hanlon AL i wsp.: Validation of a treatment policy for patients with prostate specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radiation therapy. 2003 Feb 15;97(4):1127-33.
  26. Duchesne GM, Woo HH, Bassett JK i wsp.: Timing of androgen-deprivation therapy in patients with prostate cancer with a rising PSA (TROG 03.06 and VCOG PR 01-03 [TOAD]): a randomised, multicentre, non-blinded, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 May 4. pii: S1470-2045(16)00107-8.
  27. Crawford ED, Tombal B, Miller K i wsp.: A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer J Urol. 2011 Sep;186(3):889-97.
  28. Klotz L , Miller K, Crawford ED i wsp.: Disease Control Outcomes from Analysis of Pooled Individual Patient Data from Five Comparative Randomised Clinical Trials of Degarelix Versus Luteinising Hormone-releasing Hormone Agonists European Urology Volume 66, Issue 6, December 2014, Pages 1101-1108
  29. NICE; Prostate cancer (advanced, hormone dependent) - degarelix depot [ID590] https://www.nice.org.uk
  30. Albertsen PC, Klotz L, Tombal B i wsp.: Cardiovascular morbidity associated with gonadotropin releasing hormone agonists and an antagonist. Eur Urol. 2014 Mar;65(3):565-73.
  31. Bubley G.J. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology. 2001 Aug;58(2 Suppl 1):5-9.
  32. Tsushima T, Nasu Y, Saika T i wsp.: Optimal starting time for flutamide to prevent disease flare in prostate cancer patients treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Urol Int, 2001. 66: 135.
  33. Moffat, L.E. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol, 1990. 18 Suppl 3: 26.
  34. Kunath F, Grobe HR, Rücker G i wsp.: Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone-releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 6: CD009266.
  35. Akaza, H., Hinotsu S, Usami M i wsp.: Study Group for the Combined Androgen Blockade Therapy of Prostate Cancer. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind, randomized study for survival. Cancer, 2009. 115: 3437.
  36. Prostate Cancer Trialists` Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 2000. 355: 1491.
  37. Schmitt, B., Bennett C, Seidenfeld J i wsp.: Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2000: Cd001526
  38. Parker C, Gillessen S, Heidenreich A, Horwich A; ESMO Guidelines Committe: Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v69-v77;
  39. Brungs D, Chen J, Masson P i wsp.: Intermittent androgen deprivation is a rational standard-of-care treatment for all stages of progressive prostate cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014 Jun;17(2):105-11;
  40. Mottet N. , Bellmunt J., Briers E i wsp.: Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2015.
  41. Hussain M, Tangen CM, Higano CS i wsp. Intermittent (IAD) versus continuous androgen deprivation (CAD) in hormone sensitive metastatic prostate cancer (HSM1PC) patients (pts): results of S9346 (INT-0162), an international phase III trial. N Engl J Med 2013; 368: 1314-1325
  42. Vale CL, Burdett S, Rydzewska LH i STOpCaP Steering Group: Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. 2016 Feb;17(2):e46.
  43. Collette L, de Reijke TM, Schröder FH; EORTC Genito-Urinary Group. Prostate specific antigen: a prognostic marker of survival in good prognosis metastatic prostate cancer? (EORTC 30892). Eur Urol, 2003. 44: 182
  44. 44. Keating NL, O`Malley AJ, Freedland SJ i wsp. Diabetes and cardiovascular disease during androgen-deprivation therapy: Observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2010;102:39-46;
  45. Bo JJ, Zhang C, Zhang LH i wsp. Androgen-deprivation therapy through bilateral orchiectomy: Increased metabolic risks. Asian J Androl. 2011;13:833-7;
  46. Rezaei MM, Rezaei MM, Ghoreifi A i wsp.: Metabolic syndrome in patients with prostate cancer undergoing intermittent androgen-deprivation therapy.Can Urol Assoc J. 2016 Sep-Oct;10(9-10):E300-E305;
  47. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC i wsp. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol. 2006;24:3979-83;
  48. Davis MK, Rajala JL, Tyldesley S i wsp. The prevalence of cardiac risk factors in men with localized prostate cancer undergoing androgen-deprivation therapy in British Columbia, Canada. J Oncol. 2015;
  49. Dockery F, Bulpitt CJ, Agarwal S i wsp.: Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia.Clin Sci (Lond). 2003 Feb; 104(2):195-201;
  50. Tsai HK, D`Amico AV, Sadetsky N i wsp. Androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1516-24.
  51. Alibhai SM, Duong-Hua M, Sutradhar R i wsp. Impact of androgen-deprivation therapy on cardiovascular disease and diabetes. J Clin Oncol. 2009;27:3452-8;
  52. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU i wsp. Cardiovascular mortality and duration of androgen-deprivation for locally advanced prostate cancer: Analysis of RTOG 92-02. Eur Urol. 2008;54:816-23;
  53. Kim J, Vaid M, Tyldesley S i wsp. Population-based study of cardiovascular mortality among patients with prostate cancer treated with radical external bean radiation therapy with and without adjuvant androgen-deprivation therapy at the Birtish Columbia Cancer Agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80:742-50;
  54. Punnen S, Cooperberg MR, Sadetsky N i wsp. Androgen-deprivation therapy and cardiovascular risk. J Clin Oncol. 2011;29:3510-6;
  55. Nguyen TM, Pastuszak AW.Testosterone Therapy Among Prostate Cancer Survivors.Sex Med Rev. 2016 Oct;4(4):376-88;
  56. Baumann FT, Zopf EM, Bloch W. Clinical exercise interventions in prostate cancer patients ? a systematic review of randomized controlled trials. Support Care Cancer. 2012;20(2):221-233.
  57. Nobes JP, Langley SE, Klopper T i wsp.: A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int. 2011;109(10):1495-1502;
  58. Morote J, Morin JP, Orsola A i wsp.: Prevalence of osteoporosis during long-term androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology. 2007 Mar;69(3):500-4;
  59. Serpa Neto A, Tobias-Machado M, Esteves MA i wsp.: Bisphosphonate therapy in patients under androgen deprivation therapy for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012 Mar;15(1):36-44;
  60. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT i wsp.: Effect of denosumab versus zoledronic acid in preventing skeletal-related events in patients with bone metastases by baseline characteristics.Eur J Cancer. 2016 Jan;53:75-83;
  61. Langdahl BL, Teglbj?rg CS, Ho PR i wsp.: A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1335-42;
  62. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC i wsp.: Anaemia associated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol. 1997;79:933-41;
  63. Choo R, Chander S, Danjoux C, Morton G, Pearce A, i wsp. How are hemoglobin levels affected by androgen deprivation in non-metastatic prostate cancer patients. Can J Urol. 2005;12:2547-52.
  64. Joly F, Alibhai SM, Galica J i wsp.: Impact of androgen deprivation therapy on physical and cognitive function, as well as quality of life of patients with nonmetastatic prostate cancer. J Urol. 2006;176:2443-7;
  65. Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. JAMA. 2005;294:238
  66. Frisk J. Managing hot flushes in men after prostate cancer`a systematic review. Maturitas. 2010;65:15;
  67. Mohile SG, Mustian K, Bylow K i wsp.: Management of complications of androgen deprivation therapy in the older man. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;70(3):235-255;
  68. Irani J, Salomon L, Oba R i wsp.: Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(2):147-154;
  69. Moraska AR, Atherton PJ, Szydlo DW i wsp. Gabapentin for the management of hot flashes in prostate cancer survivors: a longitudinal continuation Study-NCCTG Trial N00CB. J Support Oncol. 2010;8(3):128-132.
  70. Feng L, Chen MK, Lukkahatai N i wsp.: Clinical Predictors of Fatigue in Men With Non-Metastatic Prostate Cancer Receiving External Beam Radiation Therapy. Clin J Oncol Nurs. 2015 Dec;19(6):744-50;
  71. Nelson AM, Gonzalez BD, Jim HS i wsp.: Characteristics and predictors of fatigue among men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a controlled comparison. Support Care Cancer. 2016 Oct;24(10):4159-66;
  72. Sharp L, O'Leary E, Kinnear H i wsp.: Cancer-related symptoms predict psychological wellbeing among prostate cancer survivors: results from the PiCTure study. Psychooncology. 2016 Mar;25(3):282-91;
  73. Dinh KT, Reznor G, Muralidhar V i wsp.: Association of Androgen Deprivation Therapy with Depression in Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2016 Jun 1;34(16):1905-12;
  74. McGinty HL, Phillips KM, Jim HS i wsp. Cognitive functioning in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2014;22:2271-2280;
  75. Kushnir T, Gofrit ON, Elkayam R i wsp.: Impact of Androgen Deprivation Therapy on Sexual and Hormonal Function in Patients Receiving Radiation Therapy for Prostate Cancer. Isr Med Assoc J. 2016 Jan;18(1):49-53;
  76. Wiechno PJ, Sadowska M, Kalinowski T i wsp.: Does pharmacological castration as adjuvant therapy for prostate cancer after radiotherapy affect anxiety and depression levels, cognitive functions and quality of life? Psychooncology. 2013 Feb;22(2):346-51;
  77. Ng E, Woo HH, Turner S i wsp.: The influence of testosterone suppression and recovery on sexual function in men with prostate cancer: observations from prospective study in men undergoing intermittentandrogen suppression. J Urol. 2012 Jun;187(6):2162-6;
  78. Elliott S, Latini DM, Walker LM i wsp.: ADT Survivorship Working Group Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life. J Sex Med. 2010;7(9):2996-3010;