Przegląd Urologiczny 2016/5 (99) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnoœniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2016/5 (99) > BCG terapia w leczeniu raka pęcherza moczowego...

BCG terapia w leczeniu raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej (NIMBC)

Streszczenie

BCG terapia od wielu lat jest jedną z głównych metod leczenia uzupełniającego w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej (NMIBC). Przedstawione dane pokazują, jak niezwykle ważna jest odpowiednia kwalifikacja chorego do leczenia opierająca się nie tylko na wyniku badania histopatologicznego materiału uzyskanego podczas ostatniej elektroresekcji przezcewkowej guza (TURBT), ale wynikająca również z całej dotychczasowej historii choroby pacjenta. W planowaniu leczenia mogą nam pomóc odpowiednio użyte tabele i nomogramy, a w momencie rozpoczęcia leczenia należy przedstawić choremu wszystkie możliwe formy leczenia, łącznie z koniecznością przerwania BCG terapii czy też zmniejszenia dawki wlewek przypominających. Mimo nowych metod leczenia adjuwantowego BCG terapia jest nadal skuteczna zarówno w profilaktyce nawrotów, jak i w zapobieganiu progresji, jednak w części przypadków należy liczyć się z niepowodzeniem terapii, co zwykle wiąże się z koniecznością kwalifikacji pacjenta do cystektomii.

Od czasu, gdy na przełomie 1973 i 1974 roku Morales i współpracownicy jako pierwsi zastosowali szczepionkę BCG do nieswoistej, czynnej immunoterapii nienaciekającego błony mięśniowej raka pęcherza moczowego, odgrywa ona podstawową rolę w leczeniu uzupełniającym chorych z NIMBC poddanych wcześniej zabiegowi elektroresekcji przezcewkowej (TURBT).

Zanim podejmiemy decyzję o zakwalifikowaniu pacjenta do BCG terapii należy zwrócić uwagę na kilka ważnych czynników. Należą do nich:

  • Wynik badania histopatologicznego oraz ewentualna konieczność wykonania ponownego zabiegu TURBT.
    Ocena preparatu po elektroresekcji powinna zawierać takie informacje, jak: miejsce pobrania materiału, ocena stopnia złośliwości G i głębokości naciekania T oraz obecności (lub nie) CIS. W protokole powinien się znaleźć opis obecności elementów mięśnia wypieracza w badanym materiale. Trzeba pamiętać, że za wyjątkiem guzów pTaG1 i pierwotnego CIS w przypadku, gdy po pierwszym zabiegu nie opisano mięśniówki, należy powtórzyć zabieg TURBT. Podobna sytuacja powinna mieć miejsce w przypadku wszystkich guzów T1 i wszystkich guzów G3. Powtórną elektroresekcję należy wykonać 2-6 tygodni po pierwszym zabiegu.
  • Ocena ryzyka krótkoterminowego lub długoterminowego nawrotu choroby i ocena ryzyka progresji choroby. Obydwie oceny powinny uwzględniać: płeć, wiek, liczbę guzów, wielkość guzów, współczynnik nawrotów, stopień zaawansowania nowotworu T, obecność współistniejącego CIS i stopień złośliwości guza. Wszystkie te czynniki zostały wzięte pod uwagę przy opracowaniu tzw. tabel EORTC, które można znaleźć na stronie http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/ lub http://www.aeu.es/Cueto.html
  • Wykorzystanie tabel w codziennej praktyce może znacznie ułatwić kwalifikację chorych do dalszego leczenia. Ważnym elementem na tym etapie leczenia choroby jest zakwalifikowanie pacjenta do jednej z grup ryzyka:
    - guzy niskiego ryzyka - pierwotny, pojedynczy, Ta, G1, <3 cm, brak CIS;
    - guzy średniego ryzyka - wszystkie guzy pomiędzy grupą niskiego a wysokiego ryzyka;
    - guzy wysokiego ryzyka - T1, G3HG, CIS, mnogie i nawracające >3 cm TaG1-G2.

    Liczne metaanalizy przeprowadzone w ostatnich kilkunastu latach potwierdziły skuteczność BCG terapii w profilaktyce nawrotów guzów nienaciekających błony mięśniowej średniego oraz wysokiego ryzyka, jak również zmniejszenie się ryzyka progresji guza po leczeniu podtrzymującym w granicach 20-30%. Badania te potwierdziły również przewagę BCG terapii nad innymi formami terapii dopęcherzowej, takimi jak zastosowanie mitomycyny, epirubicyny czy interferonu, proponowanymi po zabiegach TURBT.

    Czas rozpoczęcia BCG terapii

    Istotnym elementem mającym znaczny wpływ na skuteczność BCG terapii jest rozpoczęcie leczenia w odpowiednim czasie od zabiegu TURBT, szczególnie w sytuacji, gdy od około dwóch lat występują okresowe przerwy w dostępności szczepionki. W momencie podjęcia decyzji o rozpoczęciu leczenia powinniśmy zapewnić pacjentowi możliwość kuracji trwającej co najmniej 12 miesięcy (wlewki 6 + 3 + 3 +3). W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia (drugi lub trzeci rok BCG terapii) należy rozważyć możliwość zakończenia leczenia z informacją, że nie ma to wpływu na progresję nowotworu i tylko w nieznacznym stopniu może powodować wyższe ryzyko nawrotu choroby. Do rozważenia jest również zmniejszenie dawki wlewek przypominających do 1/3.

    Autorzy niektórych publikacji zwracają uwagę, że część niepowodzeń związanych z brakiem odpowiedzi na leczenie szczepionką BCG jest spowodowana nieprawidłowym wiązaniem się komórek BCG ze ścianą pęcherza moczowego. Badania przeprowadzone przez Ratliffa i współpracowników wykazały, że niezbędnym etapem dla uzyskania efektu przeciwnowotworowego szczepionki jest wiązanie BCG za pośrednictwem fibronektyny. Fibronektyna jest glikoproteiną znajdującą się we krwi, płynach ustrojowych i podścielisku tkanki łącznej. Wykonanie zabiegu TURBT powoduje ekspozycję cząsteczek fibronektyny i uwalnianie ich do światła pęcherza - ustalono, że źródłem rozpuszczalnej fibronektyny jest krwawienie z miejsc po resekcji, uszkodzona ściana pęcherza oraz tkanka guza. W pracy przedstawionej przez Laufera i współpracowników wykazano in vitro, że przy dużej zawartości w moczu rozpuszczalnej fibronektyny może dochodzić do większego wiązania BCG z jej cząsteczkami niż z fibronektyną znajdującą się w ścianie pęcherza. Na podstawie wykonanych badań wykazano, że leczenie szczepionką BCG powinno się rozpoczynać najwcześniej po upływie 2 tygodni od TURBT, kiedy poziom rozpuszczalnej fibronektyny obniża się do wartości nieoznaczalnych. Należy również wziąć pod uwagę możliwość braku odpowiedzi na leczenie u chorych, u których podwyższony poziom fibronektyny utrzymuje się dłużej niż 4 tygodnie (w przedstawianej pracy około 8% chorych). Jednocześnie należy pamiętać, że leczenie szczepionką BCG należy rozpocząć przed upływem 4-6 tygodni po TURBT, tzn. przed nastąpieniem całkowitej odbuodbudowy nabłonka przejściowego, gdyż zdrowa ściana pęcherza moczowego jest "oporna" na przyleganie cząsteczek BCG.

    Znamienna bakteriuria

    W codziennej praktyce zwraca się również uwagę na fakt, że warunkiem rozpoczęcia BCG terapii powinien być jałowy posiew moczu. Warto na pewno wykonać kontrolny posiew moczu po zabiegu TURBT, a przed wykonaniem pierwszej wlewki. Ostra, objawowa infekcja układu moczowego jest przeciwwskazaniem do rozpoczęcia terapii i wymaga celowanej antybiotykoterapii. Warto jednak pamiętać, że występowanie leukocyturii oraz bezobjawowej bakteriurii nie jest przeciwwskazaniem do podania szczepionki BCG. W tym wypadku stosowanie osłony antybiotykowej nie jest konieczne.

    "BCG-itis", sepsa BCG

    Ze względu na ryzyko systemowego wchłonięcia się leku i wystąpienia objawów uogólnionego zakażenia (sepsy) nie powinno się rozpoczynać leczenia w przypadku, gdy czas od zabiegu jest krótszy niż 2 tygodnie, występuje makroskopowy krwiomocz, doszło do uszkodzenia urazowego podczas cewnikowania czy też stwierdzono objawy ostrej infekcji układu moczowego.

    W momencie spełnienia powyższych warunków i zakwalifikowania pacjenta z rakiem nienaciekającym błony mięśniowej pęcherza moczowego z grupy średniego lub wysokiego ryzyka do BCG terapii należy zaproponować pacjentowi 6-tygodniową serię indukcyjną oraz terapię podtrzymującą. Minimalny okres leczenia to 12 miesięcy (6 + 3 + 3 +3) - udowodniono, że taki okres leczenia daję przewagę BCG terapii nad stosowaniem mitomycyny w zakresie zapobiegania nawrotom i progresji. Dłuższe leczenie podtrzymujące, trwające od 27 do 36 miesięcy, zmniejsza ryzyko nawrotu dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu do terapii jednorocznej. Nie wykazano różnic dla tych grup dotyczących progresji choroby czy też ogólnej przeżywalności.

    Działania niepożądane terapii BCG

    Na podstawie dostępnego piśmiennictwa wykazano, że BCG terapia obarczona jest wyższym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z innymi formami terapii dopęcherzowej. Około 5-8% chorych rezygnuje z terapii z powodu znacznego nasilenia działań niepożądanych. U około 60-75% chorych obserwuje się w trakcie leczenia takie objawy, jak: częstomocz, krwiomocz, objawy zapalenia pęcherza moczowego, gorączka, złe samopoczucie czy zmianyskórne. Większość tych objawów ustępuje stosunkowo szybko po leczeniu objawowym i zwykle nie więcej niż 5% chorych wymaga przerwania terapii oraz leczenia systemowego.

    Postępowanie w przypadku niepowodzeń terapii dopęcherzowej

    Przeprowadzona wcześniej chemioterapia dopęcherzowa nie jest przeciwwskazaniem do zastosowania BCG terapii jako kolejnej formy leczenia NIMBC. W sytuacji nieskutecznego leczenia dopęcherzowymi wlewkami BCG niepowodzenie terapii stwierdza się w przypadku obecności guza pęcherza o wysokim stopniu ryzyka progresji po 3 i 6 miesiącach terapii lub stwierdzeniu wznowy o wyższym stopniu zaawansowania lub niższym stopniu zróżnicowania. Stwierdzenie CIS w trzecim miesiącu terapii pozwala zakwalifikować pacjenta do kolejnej 6-tygodniowej serii BCG, co zwiększa szansę na całkowitą odpowiedź u ponad 50% pacjentów. Brak efektów leczenia szczepionką BCG, które obserwuje się u 30-50% poddanych terapii, skutkuje koniecznością wykonania cystektomii w jak najkrótszym czasie od momentu potwierdzenia niepowodzenia. Należy podkreślić, że w tej grupie pacjentów przeżywalność wolna od choroby sięga 80%.

    Podsumowanie

    BCG terapia jest jedną z głównych metod leczenia uzupełniającego w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej (NMIBC). Niezwykle ważna jest odpowiednia kwalifikacja chorego do leczenia, opierająca się nie tylko na uzyskanym podczas ostatniego TURBT wyniku badania histopatologicznego, ale również wynikająca z całej dotychczasowej historii choroby pacjenta. W momencie rozpoczęcia leczenia, szczególnie w sytuacji, gdy szczepionki może nagle zabraknąć, należy przedstawić choremu wszystkie możliwe formy leczenia, łącznie z koniecznością przerwania BCG terapii czy też zmniejszenia dawek przypominających. BCG terapia jest skuteczna zarówno w profilaktyce nawrotów, jak i w zapobieganiu progresji, jednak w części przypadków należy liczyć się z niepowodzeniem terapii, co zwykle wiąże się z koniecznością kwalifikacji pacjenta do radykalnego leczenia chirurgicznego.

    dr n. med. Piotr Kryst
    Oddział Urologii
    Szpital Bielański w Warszawie
    ordynator oddziału: dr n. med. Piotr Kryst


    Piśmiennictwo:

     

    1. Ratliff TL., Palmer JO., McGarr JA., Brown EJ., Intravesical BCG therapy for murine bladder tumors: initiation of the response by fibronectin-mediated attachment of BCG, Cancer Res., 1987, 47, 1762-1766,
    2. Ratliff TL., Kavoussi LR., Catalona WJ., Role of fibronectin in intravesical BCG therapy for superficial bladder cancer, J. Urol., 1988, 139, 410-414,
    3. Laufer M., Kaver I., Sela BA., Matzkin H., Elevated urinary fibronectin levels after trans-Urethral resection of bladder tumour: a possible role in patients failing therapy with bacillus Calmette-Guerin, BJU Inter., 1999, 84, 428-432,
    4. Babjuk M. (Chair), Böhle A., Burger M., Compérat E., Kaasinen E., Palou J., Rouprêt M., van Rhijn B. W. G., Shariat S. F., Sylvester R., Zigeuner R. Guidelines Associates: Capoun O., Cohen D., Hernández V., Soukup V., EAU Guidelines on Non-muscle-invasiveBladder Cancer (Ta, T1 and CIS), 2016,
    5. Zapała Ł., Antoniewicz A.A., Wspólczesne leczenie adjuwantowe raka pęcherza nienaciekającego błony mięśniowej, P. Urol., 2016,3 (97),5-