| ||||||||
Podsumowanie opartych na dowodach zaleceń panelu ekspertów dotyczących deprywacji androgenowej w leczeniu miejscowego i zaawansowanego raka gruczołu krokowegoArtykuł jest podsumowaniem opartych na dowodach zaleceń dotyczących deprywacji androgenowej (ADT) w leczeniu miejscowego i zaawansowanego raka gruczołu krokowego (PCa), które ukazały się w "Central European Journal of Urology", w numerze 2/2016 [1]. Rekomendacje zostały sformułowane przez zespół ekspertów podczas zebrania panelu, które odbyło się 22 stycznia 2016 roku w Warszawie i dotyczą czterech zagadnień klinicznych: 1) Deprywacji androgenowej w skojarzeniu z radykalną radioterapią (RT) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego ograniczonym do narządu; 2) Początkowej terapii pacjentów z przerzutowym, dotychczas nieleczonym hormonalnie rakiem gruczołu krokowego; 3) Znaczenia deprywacji androgenowej u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC); 4) Skuteczności leków stosowanych do deprywacji androgenowej w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Do ustalenia poziomu wiarygodności dowodów oraz stopnia zaleceń dla każdego z ustalonych pytań został wykorzystany system oceny Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (tab. 1 i tab. 2) [2].
ZaleceniaKtórzy chorzy z ograniczonym do narządu PCa powinni być poddani deprywacji androgenowej w skojarzeniu z radykalną radioterapią? Na podstawie prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych ustalono korzystny efekt długotrwałej ADT w skojarzeniu z RT u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka, ponieważ takie leczenie poprawia kontrolę miejscową oraz całkowite przeżycie (overall survival - OS) [3-8]. Również w przypadku pacjentów z grupy pośredniego ryzyka wykazano korzyści stosowania skojarzonej ADR z RT przy stosowaniu dawek promieniowania od 66 Gy do 70 Gy. Należy jednak zauważyć, że łączna dawka promieniowania wynosząca 66-70 Gy stosowana u chorych w badaniach, w których obserwowano korzystny efekt skojarzonego leczenia, była niższa niż dawka stosowana obecnie w praktyce klinicznej. Biorąc pod uwagę fakt, że stosowane współcześnie wyższe dawki RT u pacjentów z rakiem stercza pośredniego ryzyka mogą prowadzić do uzyskania korzyści podobnych do obserwowanych w badaniach klinicznych po zastosowaniu niższej dawki RT w skojarzeniu z ADT, rola krótkotrwałego leczenia hormonalnego w tej grupie pacjentów otrzymujących dawki RT wyższe niż 70 Gy pozostaje niejasna [9-11]. Nie obserwowano korzystnego wpływu leczenia skojarzonego u pacjentów z chorobą niskiego ryzyka.
Zalecenie: U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego
wysokiego ryzyka zaleca się stosowanie długotrwałej
ADT (28-36 miesięcy) przed i w trakcie RT.
Zalecenie: Nie można sformułować zaleceń w przypadku
pacjentów z rakiem gruczołu krokowego pośredniego
ryzyka. Będą one mogły być podane po
uzyskaniu wyników z trwających badań klinicznych,
oceniających stosowanie ADT skojarzonej z RT
ze zwiększeniem dawki.
Zalecenie: W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu
krokowego niskiego ryzyka zaleca się RT (wykorzystującą
modulację intensywności wiązki ze zwiększeniem
dawki lub brachyterapię) bez ADT. Jakie standardowe leczenie wstępne należy stosować w przypadku przerzutowego, dotychczas nieleczonego hormonalnie raka gruczołu krokowego? Przerzutowy, dotychczas nieleczony hormonalnie rak gruczołu krokowego (MHNPC) definiowany jest jako rozsiew choroby do kości, narządów trzewnych lub węzłów chłonnych poza miednicą, wykryty w badaniu obrazowym u pacjenta dotychczas nieleczonego hormonalnie. Supresja androgenowa jest skutecznym leczeniem standardowym opóźniającym progresję nowotworu u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, ponieważ pozwala osiągnąć kastracyjne stężenia testosteronu i prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych. Istnieją dwie standardowe metody uzyskania natychmiastowej ADT: chirurgiczna lub farmakologiczna, przy czym efektywność obu tych metod jest taka sama [2]. Większość pacjentów z MHNPC reaguje początkowo na ADT zarówno odpowiedzią guza, jak i odpowiedzią biochemiczną, jednak u przeważającej części z nich ostatecznie dochodzi do wystąpienia progresji choroby, nazywanej CRPC [12, 13]. W ostatnim czasie zostały opublikowane wyniki 3 randomizowanych badań kontrolowanych: GETUG- -AFU 15, CHAARTED i STAMPEDE, w których oceniono zastosowanie hormonoterapii skojarzonej z chemioterapią - docetakselem w przypadku wcześniej nieleczonego hormonalnie raka stercza [14-16]. Mimo iż wstępne wyniki badania GETUG-AFU 15 wykazały brak korzystnego wpływu na przeżycie w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu do grupy otrzymującej ADT w monoterapii, zarówno w badaniu CHAARTED, jak i w badaniu STAMPEDE wykazano dłuższe przeżycie po zastosowaniu terapii chemohormonalnej. Mediana OS w badaniu CHAARTED wynosiła 57,6 miesiąca w przypadku ADT w skojarzeniu z docetakselem, zaś 44,0 miesiące w przypadku ADT w monoterapii, podczas gdy w badaniu STAMPEDE było to, odpowiednio, 81 i 71 miesięcy. Należy zauważyć, że wpływ docetakselu na przeżycie był pozytywny, jednak częściej występowała istotna klinicznie toksyczność. Korzystny wpływ skojarzenia docetakselu z ADT na przeżycie u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego został potwierdzony także w metaanalizie [17]. Badanie to dostarczyło rzetelnych dowodów, że terapia chemohormonalna (docetaksel i ADT) prowadzi do bezwzględnej poprawy przeżycia o około 9% po 4 latach.
Zalecenie: Ciągła kastracja farmakologiczna lub natychmiastowa
kastracja chirurgiczna są preferowanymi
metodami leczenia MHNPC. Leczenie skojarzone
w postaci chemioterapii z wykorzystaniem docetakselu
i długotrwałej ADT lub kastracji należy zaproponować
mężczyznom, u których nie występują przeciwwskazania
do zastosowania chemioterapii.
Zalecenie: U pacjentów z MHNPC rozpoczynając
ADT, należy przez 3-4 tygodnie jednocześnie podawać
antyandrogeny, aby zredukować ryzyko wystąpienia
zjawiska flare-up. Czy wszystkie leki stosowane do deprywacji androgenowej są jednakowo skuteczne w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego? Agoniści LHRH to obecnie leki pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem stercza, a opcją alternatywną jest antagonista LHRH (degareliks) [18-21]. Mimo że ADT nie prowadzi do wyleczenia w tej grupie pacjentów, to jednak powoduje regresję nowotworu, wydłuża OS i przeżycie specyficzne dla nowotworu (CSS), a także łagodzi objawy ze strony układu moczowego i ból kości [21, 22]. Opublikowane metaanalizy wykazały podobną skuteczność agonistów LHRH w supresji testosteronu do stężeń niższych niż poziomy kastracyjne. W porównawczych, randomizowanych badaniach fazy III potwierdzono brak niższości degareliksu w utrzymaniu kastracyjnych stężeń testosteronu w ciągu rocznego okresu leczenia w porównaniu do leuprolidu lub gosereliny z lub bez antyandrogenu [21, 23-25]. Niestety brak jest badań head-to-head porównujących wszystkich agonistów LHRH z degareliksem. Jednakże w jednym porównaniu mieszanym (mixed treatment comparison), które jest metodą statystyczną połączonej pośredniej analizy wszystkich istotnych danych, badano skuteczność kliniczną agonistów LHRH (tryptorelina, goserelina i leuprorelina) oraz degareliksu. Porównanie to, przeprowadzone na prośbę Krajowego Instytutu ds. Zdrowia i Jakości Klinicznej w Wielkiej Brytanii (National Institute for Health and Care Excellence - NICE) na Uniwersytecie w Sheffield przez Evidence Review Group (ERG), wykazało różnicę pod względem ryzyka śmiertelności po zastosowaniu tryptoreliny w porównaniu do zastosowania leuproreliny [26]. Leczenie tryptoreliną związane było z niższym ryzykiem śmiertelności, które było istotnie statystycznie niższe w porównaniu do leuproreliny [współczynnik ryzyka (hazard ratio - HR) = 0,28, 95% przedział ufności (CI) = 0,07- 0,95]. Poza tym nie stwierdzono innych istotnych różnic dotyczących śmiertelności. Raport Evidence Review Group sugeruje, że grupa agonistów LHRH nie jest równoważna pod względem skuteczności u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Analiza ERG wykazała, że leczenie tryptoreliną było związane z istotnie statystycznie niższym ryzykiem zgonu niż leczenie leuproreliną. Mimo iż szacowany HR wynosił 0,28, to przedziały ufufności były szerokie (0,07-0,95), przez co trudno jest precyzyjnie oszacować rzeczywistą wielkość wpływu na śmiertelność. Należy zauważyć, że czas trwania wszystkich badań uwzględnionych w porównaniu mieszanym był krótki, a ich metodyka nie miała na celu wykrycia różnic w zakresie OS, włączając badanie wykazujące potencjalną różnicę w OS przy porównaniu tryptoreliny z leuproreliną. W związku z tym wyniki OS powinny być interpretowane ostrożnie, ponieważ, aby określić kliniczne znaczenie tej obserwacji, potrzebne są długoterminowe dane z odpowiednio zaprojektowanych badań. Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego dotyczące PC zakładają, że chociaż nie istnieje formalne, bezpośrednie porównanie różnych agonistów LHRH, to uważa się je za podobnie skuteczne i porównywalne do orchidektomii [2]. Ponadto zalecenia wskazują, że poszczególne produkty różnią się od siebie pod względem praktycznym, co należy uwzględnić w codziennej praktyce klinicznej. Różnice te dotyczą między innymi temperatury przechowywania, postaci (gotowa do natychmiastowego podania lub wymagająca przygotowania) oraz sposobu podania (wstrzyknięcie podskórne lub domięśniowe).
Zalecenie: Agoniści LHRH powinni być stosowani
w leczeniu chorych z przerzutowym PC. Ryzyko zgonu
może być dodatkowo zmniejszone przez tryptorelinę
w porównaniu do leuproreliny, jednak ta obserwacja
wymaga potwierdzenia w długoterminowych badaniach
zaprojektowanych w taki sposób, aby umożliwić
wykrycie różnic w przeżyciu. Czy deprywację androgenową należy kontynuować u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację? Mimo iż ADT umożliwia uzyskanie kontroli nad chorobą u większości (>90%) mężczyzn z zaawansowanym rakiem stercza, u przeważającej części pacjentów ostatecznie rozwinie się rak gruczołu krokowego oporny na kastrację, przy czym mediana czasu do wystąpienia tej CRPC wynosi 18-24 miesiące [27]. Jednak rola kontynuacji ADT u mężczyzn z CRPC nie została dokładnie zbadana. Jedyne dowody uzasadniające pochodzą z jednego badania retrospektywnego - wieloczynnikowej analizy danych pochodzących od 341 pacjentów leczonych w czterech badaniach klinicznych dotyczących wtórnej terapii CRPC [28]. W tej analizie ciągła supresja androgenów związana była z umiarkowanym korzystnym wpływem na czas przeżycia (od 2 do 6 miesięcy). Przeciwne wyniki uzyskano w retrospektywnej analizie pięciu kolejnych badań chemioterapeutycznych fazy II, prowadzonych przez Southwest Oncology Group (SWOG) [29], w której nie udało się wykazać ewidentnego wpływu ciągłej supresji gonad na przeżycie. Niemniej jednak kilka towarzystw urologicznych i onkologicznych, w tym Europejskie Towarzystwo Urologiczne (European Association of Urology), Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (American Urological Association), Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (European Society for Medical Oncology), Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Geriatrycznej (International Society of Geriatric Oncology), amerykańska organizacja NCCN (National Comprehensive Cancer Network) oraz Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology), zaleca ciągłą ADT u mężczyzn z CPRC [2, 30-34]. U pacjentów z CRPC rozsądne wydaje się utrzymanie ADT przez czas nieokreślony, biorąc pod uwagę brak prospektywnych badań, w których wykazano by brak niekorzystnego wpływu przerwania takiego leczenia, ponadto ze względu na istnienie pewnych dowodów na umiarkowany korzystny wpływ dalszej kastracji na przeżycie oraz fakt, że wszystkie kolejne prospektywne badania dotyczące chemioterapii prowadzone były z udziałem mężczyzn poddawanych ADT. W związku z tym ADT jest leczeniem zalecanym u mężczyzn z CRPC ze względu na brak danych uzasadniających jego odrzucenie. Zalecenie: U pacjentów z CRPC deprywację androgenową
należy kontynuować przez czas nieokreślony,
niezależnie od stosowania terapii dodatkowych.
dr n. med. Tomasz Gołąbek , FEBU Centrum Medyczne Mediqus w Wieluniu
prof. dr hab. n. med. Piotr L. Chłosta Piśmiennictwo:
|
||||||||
