Diagnostyka i leczenie nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczaków nerki

Opracowano na podstawie: Update on the Diagnosis and Management of Renal Angiomyolipoma. Flum AS, Hamoui N, Said MA, Yang XJ, Casalino DD, McGuire BB, Perry KT, Nadler RB. J Urol 2016 Apr; 195(4P1): 834-846.

Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki, chociaż w większości wypadków jest guzem łagodnym, nierzadko wiąże się z trudnymi decyzjami terapeutycznymi. Pierwsze doniesienia na temat guzów o tej morfologii pojawiły się w 1900 i 1911 roku. Histopatologiczne opisy zmian wyróżniały ich 3 komponenty: dyzmorficzne naczynia krwionośne, tkankę mięśniową gładką i dojrzałą tkankę tłuszczową, od których pochodzi nazwa guza. Mimo to termin angiomyolipoma (AML) nie był stosowany aż do połowy lat 50. XX wieku. Guzy te występują sporadycznie bądź w powiązaniu ze stwardnieniem guzowatym (tuberous sclerosis - TSC) lub limfangioleiomiomatozą (LAM).

Epidemiologia

AML nerek występują średnio u 0,13% populacji, około dwukrotnie częściej u kobiet. Około 20% przypadków związanych jest z TSC. Jest to choroba genetyczna, dziedziczona autosomalnie dominująco, występująca z częstością 1 na 12 000. Wśród pacjentów z TSC występowanie AML szacuje się na 55-90%. AML nerek występują także wśród 30-50% przypadków LAM - znacznie rzadszej niż TSC, choroby obserwowanej niemal wyłącznie u kobiet. Wiek pacjentów, u których wykryto AML, waha się od 20-30 lat (przypadki TSC) do 40-50 lat (przypadki sporadyczne).

Patofizjologia

Genetyka molekularna TSC została dobrze scharakteryzowana. Cechuje się mutacjami genów TSC1 i TSC2, występującymi odpowiednio na chromosomach 9q34 i 16p13.3. TSC1 i TSC2 kodują białka hamartynę i tuberynę, których najważniejszą funkcją jest blokowanie szlaku mTOR. Utrata TSC1 lub TSC2 prowadzi do niekontrolowanej aktywacji mTOR, a w konsekwencji do nieregulowanej syntezy białek, przerostu i proliferacji komórek oraz wzmożonej angiogenezy. Wskutek tych mutacji u pacjentów z TSC diagnozowane są między innymi wieloogniskowe, większe w porównaporównaniu ze zmianami sporadycznymi, obustronne guzy typu AML.

Diagnostyka

Objawy kliniczne
Dzięki coraz szerszemu wykorzystaniu badań obrazowych ponad 80% guzów AML stwierdzanych jest podczas USG lub tomografii komputerowej jamy brzusznej wykonywanych z innych powodów. Jedynie 15% chorych zgłasza się do lekarza z powodu krwiomoczu, a u mniej niż 10% pacjentów pierwszym objawem jest wstrząs z powodu masywnego krwawienia z guza. Częstość występowania klasycznych objawów: ból okolicy lędźwiowej, guz wyczuwalny przez powłoki i krwiomocz szacowano na odpowiednio 37-41%, 11-35% i 11-24%. Obecnie sugeruje się jeszcze rzadsze występowanie objawowych guzów.

Diagnostyka obrazowa
Diagnostyka obrazowa AML opiera się na tomografii komputerowej (TK) lub rezonansie magnetycznym (MR). Obecność tkanki tłuszczowej jest cechą charakterystyczną odróżniającą AML od raków nerkowokomórkowych (renal cell carcinoma - RCC). Guzy RCC wyjątkowo rzadko zawierają komponentę tłuszczową. W badaniu ultrasonograficznym guzy AML są zawsze hiperechogeniczne w stosunku do miąższu nerkowego. Z uwagi na hiperechogeniczny obraz około jednej trzeciej guzów RCC, USG nie jest niezawodnym narzędziem w rozpoznawaniu AML. Ultrasonografia może być wykorzystywana w regularnej kontroli AML potwierdzonych wcześniej w badaniu TK lub MR.

Tkanka tłuszczowa w TK jest bardzo dobrze widoczna nawet w bardzo drobnych zmianach <2 cm. Obszary o gęstości radiologicznej -15 HU i niższej potwierdzają obecność tkanki tłuszczowej. W 4-5% guzów AML zawartość tkanki tłuszczowej jest na tylne niska, że nie można jej potwierdzić w badaniu TK i tym samym wykluczyć RCC. Obszary tkanki tłuszczowej mogą być także przesłonięte przez krwawienie z guza. W tym wypadku pomocne może okazać się wielofazowe badanie MR z kontrastem. Dodatkowe trudności mogą sprawiać guzy zawierające tłuszcz z obszarami kalcyfikacji. AML bardzo rzadko zawiera zwapnienia, dlatego wskazują one na RCC.

Inną metodą w diagnostyce AML jest rezonans magnetyczny, nienarażający chorego na promieniowanie jonizujące. Dodatkowo diagnoza AML może zostać postawiona bez podania kontrastu, dzięki czemu badanie można wykonać u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. W badaniu MR porównanie obrazów T1 zależnych z oraz bez użycia częstotliwości fal wybiórczych dla supresji tkanki tłuszczowej pozwala wykryć tę tkankę w obrębie AML. Hiperintensywne ogniska w obrazach T1 zależnych bez supresji tkanki tłuszczowej oraz hipointensywne w obrazach z supresją tkanki tłuszczowej wskazują na AML. Technika rezonansu magnetycznego pozwala również na wykorzystanie metody przesunięcia chemicznego i uzyskanie T1 zależnych obrazów w tak zwanej fazie i przeciwfazie. W obrazowaniu tym uzyskuje się ostrą czarną granicę (india ink artifact) na styku tkanki tłuszczowej i wody. Ten sposób jest szczególnie przydatny w wykrywaniu małych guzów AML (poniżej 3 cm) ubogich w tłuszcz, w których wcześniej opisywane obrazowanie T1 jest niejednoznaczne. Inną wskazówką sugerującą AML ubogą w tłuszcz może być relatywna hipointensywność zmiany w obrazowaniu T2 wynikająca z dominującej komponenty mięśni gładkich i ubogiej zawartości tkanki tłuszczowej.

Histopatologia
AML najczęściej jest umiejscowiony w miąższu nerki. Zwykle jest zmianą dobrze odgraniczoną z białaworóżową lub żółtą powierzchnią w linii cięcia. AML nerki jest nowotworem łagodnym o mezenchymalnej histogenezie, zbudowanym z nieprawidłowych naczyń krwionośnych, komórek wrzecionowatych i dojrzałych adipocytów. Guzy różnią się między sobą zawartością tkankową. Uważa się, że AML pochodzi od okołonaczyniowej tkanki epitelioidalnej - stąd nazywany jest również PECOMA (periepithelioid vascular cells), lub co najmniej należy do rodziny tych guzów. Prawdziwie złośliwy AML zdarza się wyjątkowo rzadko i ma wtedy czysto epitelioidalny charakter. Czynnikami ryzyka złośliwości AML są jego wielkość (ponad 7 cm) i martwica w obrębie guza.

Leczenie operacyjne

Aktywny nadzór i wskazania do interwencji
Tradycyjnie wskazaniami do interwencji w leczeniu AML były: wystąpienie objawów guza (ból, krwawienie), wielkość guza powyżej 4 cm, podejrzenie złozłośliwego charakteru zmiany oraz diagnoza u kobiet w wieku rozrodczym. Autorzy wskazują też na tętniaka w AML powyżej 5 mm, współwystępowanie TSC oraz ograniczoną dostępność opieki medycznej dla danych chorych.

Brakuje badań prospektywnych porównujących aktywny nadzór (active surveillance - AS) i interwencję chirurgiczną. Dotychczas badane grupy, u których stosowano AS, obejmowały głównie sporadyczne przypadki zachorowań. Tego typu guzy mają tendencję do powolnego wzrostu w porównaniu z AML w przebiegu TSC. W jednym z badań charakteryzujących różne postacie AML stwierdzono wzrost średnio o 1,25 cm na rok w przypadkach związanych z TSC oraz 0,19 cm w przypadkach sporadycznych. Z uwagi na brak jednoznacznych wytycznych dotyczących monitorowania choroby każdy przypadek powinien być traktowany indywidualnie, w zależności od różnych czynników (wielkość guza, współwystępowanie TSC).

Dotychczas przyjmowany graniczny wymiar guza 4 cm, który dotąd był wskazaniem do operacji, jest obecnie kwestionowany. Podążanie za tą zasadą bez wzięcia pod uwagę innych czynników może skutkować niepotrzebnymi interwencjami chirurgicznymi. Cechą guzów mogącą zwiastować ewentualne powikłanie w postaci krwawienia jest natomiast obecność tętniaka wewnątrz zmiany o wielkości powyżej 5 mm.

Szczególną grupą pacjentek z AML, u których powinno się rozważyć profilaktyczne leczenie, są kobiety w wieku rozrodczym. Zmiany hormonalne zachodzące u ciężarnych mogą powodować powiększanie się guza i zwiększać ryzyko jego pęknięcia i krwawienia.

Leczenie chirurgiczne
Wycięcie guza nerki oszczędzające miąższ (nephron sparing surgery - NSS) jest metodą rekomendowaną u pacjentów z AML. Jest to leczenie skuteczne, zapewniające niski odsetek nawrotów. Rozszerzenie zabiegu do nefrektomii radykalnej następuje tylko w przypadku dużych guzów z niekorzystnym położeniem anatomicznym. NSS jest szczególnie uzasadniona u pacjentów z TSC, u których guzy te mają często charakter wieloogniskowy i obustronny. Zabiegi te można wykonywać zarówno metodą otwartą, jak i laparoskopową, z podobną skutecznością oraz odsetkiem powikłań.

Embolizacja
W przypadkach, w których nie można wykonać operacji oszczędzającej, embolizacja guza może być jedną z opcji. Selektywna embolizacja tętnic zaopatrujących guz jest szczególnie przydatna w sytuacji ostrego krwawienia. Ryzyko nawrotu zależy od etiologii guza i wynosi 11-40%. Oprócz niewątpliwych korzyści związanych z minimalną utratą krwi i krótkim pobytem w szpitalu, embolizacja związana jest z powikłaniami, takimi jak zawał nerki, uszkodzenie naczyń i zespół poembolizacyjny (gorączka, ból okolicy lędźwiowej, leukocytoza). Ze względu na duży odsetek nawrotów wśród pacjentów z TSC wskazana jest u nich regularna kontrola obrazowa do końca życia.

Ablacja
Techniki ablacyjne zarówno przezskórne, jak i laparoskopowe zarezerwowane są dla małych, bezobjawowych zmian. Dane dotyczące ablacji prądem o częstotliwości radiowej i krioablacji guzów AML są skąpe, dotyczą głównie guzów diagnozowanych przed biopsją jako RCC. O ile wyniki leczenia są obiecujące, o tyle z uwagi na dobrą skuteczność aktywnego nadzoru nad pacjentami z małymi AML wskazania do technik ablacyjnych w tych przypadkach są wątpliwe.

Inhibitory mTOR

U pacjentów z TSC i AML najnowocześniejszą terapią jest stosowanie inhibitorów szlaku mTOR, których celem jest zahamowanie dalszego wzrostu guzów oraz spowodowanie regresji guzów już istniejących. Do leków testowanych należą między innymi sirolimus oraz everolimus. Mimo wstępnych obiecujących efektów tej terapii, badania wykazują brak długotrwałego efektu po zakończeniu leczenia. Niemniej jednak bierze się pod uwagę rolę inhibitorów mTOR w leczeniu dużych AML u pacjentów z TSC, u których nie można zastosować innych form terapii.

Wnioski

Większość AML jest bezobjawowa i wykrywana przypadkowo w trakcie przesiewowych badań obrazowych. Najczęściej guzy te poddawane są aktywnemu nadzorowi bez interwencji operacyjnych. W przypadkach guzów dużych i/lub objawowych, z uwagi na duże ryzyko krwawienia, metodami z wyboru są NSS lub wybiórcza embolizacja tętnic zaopatrujących guz. Najnowsze doniesienia wskazują na zastosowanie inhibitorów mTOR w terapii TSC, niemniej niezbędne są dalsze badania w celu ustalenia konkretnych wytycznych w tej grupie pacjentów.

Oprac.: lek. Wojciech Malewski
I Zespół Kliniki Urologii
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego Otwock
kierownik kliniki: dr hab. n. med. Jakub Dobruch