Eur Urol 2016 Sep; 70(3): 458-466
Rola dymu tytoniowego w karcynogenezie pęcherza
moczowego i nerki: porównanie ekspozycji
oraz metaanaliza zachorowalności i śmiertelności
The Role of Tobacco Smoke in Bladder and Kidney
Carcinogenesis: A Comparison of Exposures
and Meta-analysis of Incidence and Mortality Risks
Cumberbatch MG1, Rota M2, Catto JWF1, La Vecchia C3
1Academic Urology Unit, University of Sheffield, The Medical School,
Beech Hill Road, Sheffield, UK
2Department of Epidemiology, IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri, Milan, Italy
3Department of Clinical Sciences and Community Health, University of Milan,
Milan, Italy
Dym tytoniowy jest najczęstszym czynnikiem rakotwórczym
u ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje,
że w 2013 roku było ponad miliard palaczy na
świecie, a około 6 milionów ludzi umiera każdego roku
z powodu chorób związanych z paleniem tytoniu.
Zgony te obejmują także około milion biernych palaczy.
Większość zgonów związanych z paleniem spowodowana
jest przez choroby układu krążenia, oddechowego
lub nowotwory. Ryzyko ich wystąpienia zależy
od czasu trwania i intensywności palenia, rodzaju tytytoniu
i sposobu ekspozycji oraz zdolności organizmu
do neutralizacji substancji rakotwórczych. Tytoń może
być używany w różnych formach, takich jak palenie
papierosów, cygar, shiszhy, do żucia, a także wciągany
do nosa (tabaka). Stosowany jest również w połączeniu
z narkotykami (opium, marihuana).
W zależności od sposobu otrzymywania wyróżniamy
tytoń jasny lub czarny. Ten ostatni uważany jest
za bardziej rakotwórczy, ze względu na wyższe stężenie
nitrozoamin, bifenyli oraz wielopierścieniowych
węglowodorów. Zdolność organizmu do detoksykacji
karcynogenów jest związana z aktywnością N-acetylo-
-transferazy 2 (NAT 2 MU) i S-transferazy glutationu
(m1 GSTM1), gdyż ich polimorfizm może mieć wpływ
na ryzyko rozwoju raka u palacza.
Rak pęcherza moczowego (bladder cancer - BC) oraz
rak nerki (renal cell carcinoma - RCC) są jednymi
z najczęstszych nowotworów u ludzi związanych z paleniem.
W 2013 roku było na świecie około 382 700
nowych przypadków BC oraz 338 000 RCC. Liczba
zgonów wyniosła około 143 000 w grupie chorych na
raka pęcherza oraz 150 300 w grupie chorych na raka
nerki. Szacuje się, że dym tytoniowy odpowiada za
około 50% przypadków raka pęcherza i 20-25% raka
nerki. Ryzyko zachorowania jest modyfikowane przez
predyspozycje genetyczne i interakcje z innymi karcynogenami.
Wydaje się, że zaprzestanie palenia w trakcie
choroby nowotworowej może wpłynąć korzystnie
na jej przebieg (np. zmniejszenie liczby nawrotów raka
pęcherza).
Autorzy prezentują systematyczny przegląd piśmiennictwa
i metaanalizę związku pomiędzy paleniem
a wystąpieniem raka pęcherza i nerki. Przeanalizowano
zachorowalność i śmiertelność oraz zagrożenie wynikające
z biernego palenia/narażenia środowiskowego
na dym tytoniowy (second hand smoking - SHS).
Bierne palenie może być przyczyną zwiększonej zachorowalności
na raka pęcherza, gdyż stwierdzono wyższe
stężenie karcynogenów w moczu u biernych palaczy.
Autorzy zidentyfikowali 107 artykułów spełniających
kryteria włączenia do metaanalizy. Wyniki dotyczące
raka pęcherza to grupa 39 993 chorych, natomiast
raka nerki 17 245. Dane dotyczące zachorowalności
lub śmiertelności w grupie palaczy papierosów opisane
były w 102 artykułach. Do metaanalizy włączono
cztery artykuły o wpływie biernego palenia. Autorzy
podzielili ryzyko zachorowalności na BC odpowiednio
dla obecnie palących, byłych palaczy, wszystkich palaczy
(dane dla obecnych i byłych palaczy), nigdy niepalących.
Stwierdzono znamienne różnice w ryzyku wystąpienia
BC w badanych grupach - wszyscy palący
(RR 2,58; 95% CI 2,37-2,80; I2 = 88,8%, p <0,001),
obecnie palący (RR 3,47; 95% CI 3,07-3,91; I2 =
81,9%, p <0,001), byli palący (RR 2,04; 95% CI 1,85-
2,25; I2 = 64,7%; p <0,001) w porównaniu do grupy
nigdy niepalących. Aktualnie palący mieli największe ryzyko zachorowalności na raka pęcherza moczowego.
Błędy metodologiczne w publikacjach badających zachorowalność
na raka pęcherza wśród palących oceniono
testami Begg (p = 0,2) i Egger (p <0,001). Ponadto
autorzy podzielili dane według płci i regionu
geograficznego. Chociaż zwiększone ryzyko zachorowania
na raka pęcherza występuje u mężczyzn (RR
2,5; 95% CI 2,17-3,01; I2 = 91,1%; p <0,001) w stosunku
do kobiet (RR 2,36; 95% CI 1,95-2,86; I2 =
81,5%; p <0,001), to nie jest ono istotne statystycznie
(p = 0,5).
Większość danych pochodzi z badań z Ameryki Północnej
oraz Europy. Najwyższe zbiorcze ryzyko zachorowania
na raka pęcherza moczowego zaobserwowano
w badaniach przeprowadzonych w Europie (RR
3,09; 95% CI 2,71-3,53; I2 = 79,9%; p <0,001), jednak
nie uwidoczniono istotnej różnicy w ryzyku w stosunku
do innych regionów (p = 0,2). Jest znacznie
mniej danych o śmiertelności z powodu raka pęcherza
w grupie palaczy. Dla wszystkich palaczy śmiertelność
wynosi: RR 1,47; 95% CI 1,24-1,75; I2 = 30,9%;
p = 0,1, dla aktualnych palaczy: RR 1,53; 95% CI
1,12-2,09; I2 = 42,0%; p = 0,1, a dla byłych: RR 1,44,
95% CI 0,99-2,11; I2 = 53,1%; p = 0,09 i jest wyższa
w stosunku do osób niepalących, lecz bez istotności
statystycznej. Nie stwierdzono znamiennych różnic
pod względem płci (p = 0,5) czy regionu geograficznego
(p = 0,2). W przypadku badań dla raka nerki ryzyko
zachorowalności było znacząco wyższe dla palaczy
(RR 1,31; 95% CI 1,22-1,40; I2 = 60,8%; p <0,001),
aktualnie palących (RR 1,36; 95% CI 1,19-1,56; I2 =
73,7%; p <0,001) i byłych palaczy (RR 1,16; 95% CI
1,08-1,25; I2 = 17,9%; p = 0,2) w porównaniu z niepalącymi.
Testy Begg i Egger wykazały brak istotnych
odchyleń metodologicznych w badanych grupach. Nie
stwierdzono istotnej różnicy w ryzyku zachorowania
na RCC (p = 0,2) ze względu na region geograficzny.
Najwyższe ryzyko RCC zaobserwowano w Oceanii (RR
1,77; 95% CI 1,13-2,75; I2 = 72,1%; p = 0,06), a najniższe
w Azji (RR 1,15; 95% CI 0,7-1,36; I2 =33,3%;
p = 0,2). Biorąc pod uwagę płeć wykazano większe
ryzyko RCC dla mężczyzn (RR 1,46; 95% CI 1,29-
1,65; I2 = 60,2%; p = <0,001) w stosunku do kobiet
(RR 1,36; 95% CI 1,17-1,58; I2 = 35,3%; p = 0,08),
lecz nie było ono istotne statystycznie (p = 0,5). Ryzyko
zgonu z powodu RCC wśród palaczy wyniosło odpowiednio
- wszyscy palacze: RR 1,23; 95% CI 1,08-
1,40; I2 = 56,5%; p = 0,01, aktualni palacze: RR 1,37;
95% CI 1,9-1,59; I2 = 21,6%; p = 0,3, byli palacze: RR 1,02; 95% CI 0,90-1,15; I2 = 0,0%; p = 0,4. Autorzy
metaanalizy nie uwidocznili znaczącej statystycznie
różnicy (p = 0,5) dla regionu geograficznego w tej
analizie. Oszacowane ryzyko zachorowalności na raka
pęcherza moczowego dla biernych palaczy wyniosło:
RR 1,40; 95% CI 1,04-1,88; I2 = 54,0%; p = 0,03.
Brak danych oceniających ryzyko zachorowalności na
raka nerki oraz śmiertelności dla obu nowotworów
pośród biernych palaczy.
Autorzy metaanalizy, w oparciu o zaktualizowane
i bardziej precyzyjne dane ilościowe podkreślają, że
używanie produktów tytoniowych zwiększa ryzyko zachorowania
oraz zgonu z powodu raka pęcherza moczowego.
Tytoń jest bogatym źródłem wielopierścieniowych
węglowodorów aromatycznych i związków
N-nitrozowych, które powodują uszkodzenie DNA
poprzez przyłączanie się do niego, wytwarzanie pęknięć
lub modyfikacje zasad. Zmiany wynikające z palenia
w połączeniu z indywidualną predyspozycją genetyczną
(krewni pierwszego stopnia pacjentów z BC
mają zwiększone ryzyko zachorowania o 50-100%,
które wzrasta, gdy BC wykryto <60. r.ż.) zwiększają
ryzyko zachorowalności na raka pęcherza moczowego.
Karcynogeny tytoniowe są metabolizowane głównie
przez N-acetylotransferazę (NAT2) oraz S-transferazę
glutationową (GSTM1). Aktywność powyższych
enzymów jest zmienna osobniczo, np. u osób z niską
wydajnością NAT2 dochodzi do akumulacji karcynogenów
w komórkach, zwiększając ryzyko BC do 50%.
Około 50% osób z Europy, 35% z Afryki, a 15% pochodzących
z Azji ma zmniejszoną aktywność NAT2. Autorzy
podkreślają, że RCC występuje 1,3-krotnie częściej
u osób palących. Do triady uznanych czynników
ryzyka RCC należą otyłość, nadciśnienie tętnicze oraz
palenie papierosów. W przypadku raka nerki palenie
powoduje występowanie choroby bardziej zaawansowanej
i o wyższej złośliwości. W raku pęcherza ryzyko
nawrotu choroby było podwyższone w większości
badań 1,57-3,67 razy. Pomimo tych danych mniej
niż 50% pacjentów zaprzestaje palenia w chwili rozpoznania..
W podsumowaniu należy stwierdzić, że przedstawiono
największą metaanalizę relacji pomiędzy paleniem
tytoniu a zachorowalnością i śmiertelnością z powodu
raka pęcherza i nerki. Najwyższe ryzyko zachorowania
dotyczy aktualnych palaczy, a obniża się u byłych palaczy.
Wskazuje to na niewątpliwe korzyści wynikające
z zaprzestania palenia.
Oprac.: lek. Tomasz Penar
