Przegląd Urologiczny 2004/1 (23) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2004/1 (23) > Osteoporoza u mężczyzn - etiologia i czynniki...

Osteoporoza u mężczyzn - etiologia i czynniki ryzyka

Klinika Endokrynologii CMKP
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Stefan Zgliczyński

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na istotne różnice dotyczące epidemiologii, lokalizacji złamań patologicznych, budowy kości i procesów patofizjologicznych znajdujących się u podstaw osteoporozy u mężczyzn, a w konsekwencji jej odmiennej etiologii oraz czynników ryzyka.

Osteoporoza jest coraz poważniejszym i częstszym problemem klinicznym u mężczyzn. Jej etiologia ma charakter złożony. Odróżnia się osteoporozę pierwotną (inwolucyjną i idiopatyczną) oraz wtórną. Jedną z najważniejszych przyczyn osteoporozy inwolucyjnej jest postępujący wraz z wiekiem niedobór testosteronu oraz zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, zmniejszona aktywność ruchowa i unieruchomienie. Etiologia osteoprozy idiopatycznej nie jest ostatecznie poznana. Istotną rolę odgrywa predyspozycja genetyczna. Przyczyną osteoporozy wtórnej jest najczęściej przewlekłe leczenie glikokortykoidami, hipogonadyzm pierwotny i wtórny, nikotynizm, alkoholizm, hiperkalciuria oraz choroby przewodu pokarmowego, mające wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową.

Do niedawna osteoporozę postrzegano głównie jako problem kobiet w wieku menopauzalnym oraz osób przyjmujących przewlekle glikokortykoidy z powodu chorób układowych tkanki łącznej lub przewlekłych chorób układu oddechowego. Brakowało poważnych opracowań epidemiologicznych dotyczących tego problemu u mężczyzn. Przyjmowano, że czynniki ryzyka i etiologii osteoporozy u mężczyzn odpowiadają tym czynnikom u kobiet. Różnice tłumaczono brakiem fazy szybkiej utraty masy tkanki kostnej występującej u kobiet po menopauzie. Jednak badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na istotne różnice dotyczące epidemiologii, lokalizacji złamań patologicznych, budowy kości i procesów patofizjologicznych znajdujących się u podstaw osteoporozy u mężczyzn, a w konsekwencji jej odmiennej etiologii oraz czynników ryzyka.

Rodzaje osteoporozy

Etiologia i symptomatologia osteoporozy u mężczyzn jest złożona i różnorodna. Dlatego u jednego pacjenta można znaleźć często kilka przyczyn zmniejszenia gęstości mineralnej kości i złamań patologicznych. Taka sytuacja zdarza się jednak w praktyce klinicznej rzadko. Dla uproszczenia przyczyny te zostaną omówione osobno. Klasycznie odróżnia się osteoporozę uogólnioną i miejscową (wg kryteriów lokalizacji). Osteoporozę uogólnioną dzieli się natomiast na pierwotną i wtórną. W przypadku osteoporozy pierwotnej (80% przypadków) można wyodrębnić osteoporozę inwolucyjną (starczą) oraz idiopatyczną. Wtórne przyczyny dotyczą około 20% chorych – zalicza się do nich również hipogonadyzm. Wydaje się, że niedobór testosteronu, będący wynikiem starzenia (andropauza), ma zasadnicze znaczenie w patofizjologii osteoporozy i powinien być kwalifikowany jako przyczyna pierwotna, analogicznie do pierwotnej osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet (ryc. 1).

Rycina 1
Zachorowalność na złamania u mężczyzn w stosunku do wieku.

Osteoporoza inwolucyjna

Wraz z wiekiem u mężczyzn dochodzi do utraty zarówno kości korowej, jak i beleczkowatej. Przyczyna tych zmian nie jest dokładnie poznana, ale rozpatruje się kilka czynników. Badania histomorfometryczne wykazały zmniejszenie kościotworzenia (ścienienie beleczek kostnych). Wraz z wiekiem rośnie wydalanie z moczem osteokalcyny i pirydynoliny (markerów biochemicznych mineralizacji i resorpcji), co wskazuje na zwiększenie obrotu kostnego. Głównymi przyczynami osteoporozy inwolucyjnej są zaburzenia gospodarki wapniowej, hipogonadyzm związany z wiekiem i zmniejszenie aktywności fizycznej. Wydaje się, że również zachodzące z wiekiem zmiany w fizjologii czynników wzrostowych i cytokin mogą być odpowiedzialne za utratę masy kostnej.

1. Zaburzenia gospodarki wapniowej

Dzienne spożycie wapnia, niezbędne do utrzymania prawidłowego bilansu wapniowego, wynosi u młodych mężczyzn 400–600 mg/dobę, natomiast u starszych mężczyzn jest znacznie większe (800–1000 mg/dobę). Około 50% mężczyzn w USA spożywa dziennie mniej niż 800 mg wapnia. W Polsce ten odsetek jest prawdopodobnie wyższy. Ponadto, u mężczyzn w starszym wieku obserwuje się zwiększenie stężenia parathormonu (PTH) i jelitowego wchłaniania wapnia oraz upośledzenia hydroksylacji witaminy D w pozycji 1a, co prowadzi do zmniejszenia stężenia jej aktywnych metabolitów. Powoduje to wzrost resorpcji kości i zmniejszenie masy kostnej. Wykazano dodatnią korelację między dużym spożyciem wapnia (> 1200 mg/dobę) a gęstością mineralną kości w obrębie kręgosłupa. Wskazuje to, że spożycie wapnia odgrywa głównie rolę w utrzymaniu prawidłowej architektury kości beleczkowatej, a w mniejszym stopniu korowej.

2. Masa ciała i aktywność fizyczna

Oddziaływanie sił mechanicznych na kość jest jednym z fundamentalnych czynników wpływających na różnicę między masą a strukturą kości u mężczyzn i kobiet. Większa aktywność fizyczna i masa mięśniowa korelują z większą masą kostną u mężczyzn. Masa mięśni koreluje równie ż z parametrami oznaczanymi w badaniu ultrasonograficznym (stiffness), co wskazuje nie tylko na większą masę kostną, ale również na lepszą jakość mechaniczną kości. Aktywność fizyczna zmniejsza ryzyko złamań patologicznych, co ma związek ze zmniejszeniem tendencji do upadków z wysokości (złamań patologicznych). Również masa ciała koreluje u mężczyzn dodatnio z masą kostną. Jednakże dominującą składową masy ciała, mającą wpływ na gęstość kości, jest tkanka mięśniowa (u kobiet – tkanka tłuszczowa). Wydaje się, że u mężczyzn przyczyną tego zjawiska jest udział androgenów, które powodują zwiększenie masy kości i mięśni, a zmniejszenie masy tłuszczu. Z drugiej jednak strony, właśnie w tkance tłuszczowej dochodzi do obwodowej aromatyzacji testosteronu do estradiolu, który wywiera silny wpływ ochronny na tkankę kostną u mężczyzn. Wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia masy i siły mięśniowej oraz aktywności fizycznej.

3. Zmiany hormonalne związane z wiekiem

Z upływem lat dochodzi u mężczyzn do zmniejszenia aktywności osi podwzgórze–przysadka–gonady, co powoduje zmniejszenie stężenia testosteronu. Wykazano związek stężenia testosteronu z gęstością mineralną kości zarówno beleczkowatej, jak i korowej. Aż u 70% mężczyzn, którzy przeszli złamanie biodra i u 20% ze złamaniami kompresyjnymi kręgosłupa stwierdzono niedobór testosteronu. U chorych leczonych glikokortykoidami stwierdza się nie tylko ujemny wpływ steroidów na gęstość kości, ale także obniżenie wydzielania androgenów w wyniku hamowania aktywności przysadki (spadek poziomu LH) oraz bezpośredniego hamowania syntezy testosteronu przez komórki Leydiga. Obserwuje się zmniejszenie wydzielania testosteronu, będące wynikiem starzenia się, u około 20–30% mężczyzn po 70 roku życia. Ci mężczyźni są szczególnie narażeni na utratę masy kostnej. Niedobór testosteronu pogłębia ujemny bilans wapniowy i zmniejsza poziom aktywnych metabolitów witaminy D.

Od pewnego czasu pojawiają się publikacje, w których podkreśla się rolę estrogenów w patogenezie osteoporozy u mężczyzn. U chorych z niedoborem aromatazy (brak aromatyzacji testosteronu do estradiolu) stwierdza się małą maksymalną masę kości. Również andropauza charakteryzuje się względnym obniżeniem stężenia estradiolu. Wydaje się, że prawidłowe stężenie estradiolu u mężczyzn jest niezbędne do uzyskania dużej masy kostnej, przy czym również u mężczyzn w starszym wieku estrogeny odgrywają ważną rolę w metabolizmie kostnym. Niezupełnie wiadomo natomiast, jaka jest rola androgenów nadnerczowych w patogenezie osteoporozy u mężczyzn. Suplementacyjne leczenie dehydroepiandrosteronem (DHEA) wpływa korzystnie na gęstość mineralną u mężczyzn rasy żółtej. Podczas wyrównywania niedoboru DHEA u mężczyzn dochodzi do wzrostu poziomu estradiolu, co może pośrednio mieć korzystny wpływ na masę kostną.

Osteoporoza idiopatyczna

Osteoporozę określa się mianem idiopatycznej, jeśli nie można zidentyfikować przyczyny zmniejszania masy kostnej. Wprawdzie osteoporozę u mężczyzn tradycyjnie postrzegano jako wtórną lub inwolucyjną, ale w dużych badaniach populacyjnych nie udało się znaleźć przyczyny zmniejszenia masy tkanki kostnej u 40–60% mężczyzn dotkniętych osteoporozą. W badaniach tych wiek chorych wynosił 23–86 lat, jednak największą częstość występowania osteoporozy idiopatycznej stwierdzano w wieku około 65 lat. W związku z tym podział na osteoporozę idiopatyczną i inwolucyjną (starczą) według wielu autorów jest arbitralny. Obecnie przyjmuje się że kryterium rozpoznania osteoporozy inwolucyjnej u obu płci jest wiek > 75 lat. Nie wiadomo jednak, jakie są zasadnicze mechanizmy tej formy choroby u mężczyzn. Badania histomorfometryczne wskazują na pogorszenie funkcji osteoblastów oraz zwiększenie resorpcji. Obserwowano również obniżenie stężenia IGF-1 i IGFBP-3. Obecnie zwraca się uwagę na rolę czynników genetycznych w patogenezie osteoporozy idiopatycznej (polimorfizm genu kodującego syntezę receptora dla witaminy D, estradiolu, interleukiny-1, TNF-, PTH, kalcytoniny oraz zmienność genu dla kolagenu typu I 1).

Osteoporoza wtórna

Osteoporozę wtórną rozpoznaje się u około 30–60% chorych. Najważniejsze przyczyny jej powstawania to: leczenie glikokortykoidami, hipogonadyzm przed- i popokwitaniowy, palenie tytoniu, alkoholizm, stan po gastrektomii i inne choroby przewodu pokarmowego oraz hiperkalciuria (tab. 3).

Tabela 3
Etiologia i czynniki ryzyka wtórnej osteoporozy u meżczyzn.
Czynniki pierwotne:
  • Wiek
  • Idiopatyczne
Czynniki wtórne:
  • Hipogonadyzm
  • Kortykosteroidy
  • Alkoholizm, używki
  • Choroby nerek
  • Choroby przewodu pokarmowego
  • Nadczynność przytarczyc
  • Hiperkalciuria
  • Nadczynność tarczycy
  • Leki
  • Unieruchomienie
  • Homocystynuria
  • Choroby nowotworowe
  • Choroby reumatyczne

1. Glikokortykoidy

Spośród mężczyzn z osteoporozą wtórną 16–18% leczono wcześniej glikokortykoidami. Ryzyko złamań wzrasta u nich dwukrotnie. Po pięciu latach stosowania steroidów u mężczyzn z reumatoidalnym zapaleniem stawów ryzyko złamań patologicznych wynosiło aż 33%. Nawet małe dawki wziewnych steroidów znacznie zwiększają to ryzyko. Najczęstszą przyczyną kortykoterapii u mężczyzn w Polsce jest przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Glikokortykoidy w dawkach suprafizjologicznych hamują czynność osteoblastów i ich rekrutację. Zmniejszenie syntezy kolagenu przez osteoblasty odbywa się w mechanizmie lokalnego zahamowania syntezy IGF-1 i prostaglandyny E2 – czynników, które promują syntezę kolagenu. Dodatkowymi czynnikami są: miopatia posterydowa, która wpływa ujemnie na motorykę i mechanikę szkieletu oraz ujemny bilans wapniowy. Glikokortykoidy hamują również syntezę androgenów, zmniejszając amplitudę i częstotliwość pulsów GnRH oraz steroidogenezę w komórkach Leydiga. Szczególnie narażona na działanie glikokortykoidów u mężczyzn jest kość beleczkowata, stąd występujące u tych chorych, często asymptomatyczne, złamania kompresyjne trzonów kręgowych.

2. Hipogonadyzm

Receptory dla androgenów znajdują się na błonie komórkowej osteoblastów i za ich pośrednictwem wpływają na różnicowanie, proliferację oraz czynność metaboliczną tych komórek (syntezę cytokin, czynników wzrostu, kolagenu i osteokalcyny).

Hipogonadyzm przedpokwitaniowy

U chłopców z opornością na androgeny, mimo wysokiego wzrostu, nie dochodzi do osiągnięcia takiej „szczytowej” masy kostnej, jaka występuje u osób zdrowych w tym samym wieku. Również w zespole Klinefeltera i zespole Kalmana obserwuje się znaczne zmniejszenie masy kostnej. W tym typie hipogonadyzmu szczególnie narażona jest kość korowa. Androgeny powodują przyrost kości beleczkowatej nasad kości, ale szczególnie wpływają na grubość kości korowej, pobudzając syntezę podokostnową i okostnową.

Hipogonadyzm popokwitaniowy

Niedobór androgenów w wieku dojrzałym związany jest z wytrzebieniem, hiperprolaktynemią, anoreksją, hemochromatozą oraz leczeniem analogami GnRH z powodu raka gruczołu krokowego. U tych chorych dochodzi do preferencyjnej utraty masy kości beleczkowatej, a tempo tych zmian jest proporcjonalne do głębokości hipogonadyzmu i czasu jego trwania. Ten typ hipogonadyzmu nasila się zwykle w przypadku niewydolności nerek i kortykoterapii. Badania metabolizmu kostnego wskazują na zwiększenie przebudowy (remodeling) tkanki kostnej z przewagą resorpcji, poprzedzone fazą zmniejszonego obrotu kostnego.

3. Alkoholizm

Nadużywanie alkoholu powoduje istotne zmniejszenie gęstości mineralnej kości i wzrost częstości złamań patologicznych. Oprócz większej skłonności do urazów i upadków, obserwuje się u tych chorych zmniejszenie syntezy białek macierzy kostnej o 25–30%, zmniejszenie liczby beleczek kostnych oraz liczby i aktywności metabolicznej osteoblastów. Obniżona jest również podaż wapnia i jego przyswajanie. Stężenie aktywnych metabolitów witaminy D jest prawidłowe nawet u chorych z marskością wątroby. U osób nadużywających alkohol wykazano istotnie mniejsze stężenie testosteronu i zanik jąder. Badania in vitro wykazały bezpośredni, toksyczny wpływ etanolu na osteoblasty.

4. Palenie papierosów

Ponad 30 lat palenia 20 papierosów dziennie zwiększa ponad dwukrotnie ryzyko złamania patologicznego kręgosłupa. Efekt ten jest niezależny od innych czynników ryzyka. Gęstość mineralna kości wykazuje korelację z liczbą wypalanych papierosów i czasem trwania nałogu. Dodatkowym czynnikiem ryzyka u palaczy jest istotnie mniejsza ilość tkanki tłuszczowej, zwłaszcza trzewnej, a zatem mniejsza liczba adipocytów. Powoduje to zmniejszenie aromatyzacji testosteronu do estradiolu i w konsekwencji pogłębia ryzyko osteoporozy. Wykazano bezpośredni toksyczny wpływ substancji smolistych na osteoblasty.

5. Choroby przewodu pokarmowego

Zaburzeniami wchłaniania witaminy D, wapnia i innych minerałów związane są choroby przewodu pokarmowego. U mężczyzn po gastrektomii obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości od 10% do ponad 40%. Zaburzenia mineralizacji u mężczyzn z chorobami przewodu pokarmowego mają podłoże wieloczynnikowe. Osteomalacja, związana ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy D, jest czynnikiem niezależnym, ponieważ u pacjentów po gastrektomii z prawidłowym poziomem witaminy D również obserwowano „niską” masę kostną. Patomechanizmy leżące u podstaw osteopenii u tych chorych są niejasne, ponieważ zaburzeniom mineralizacji często nie towarzyszą zaburzenia homeostazy wapniowej (zmniejszony poziom witaminy D, zwiększone stężenie PTH i hipofosfatemia).

6. Hiperkalciuria

Hiperkalciurię rozpoznaje się u mężczyzn, gdy wydalanie wapnia w moczu przekroczy 300 mg/dobę. W pierwotnej nadczynności przytarczyc stwierdza się z reguły wzrost kalciurii, mimo że PTH zwiększa resorpcję zwrotną wapnia w nerkach. Jest to spowodowane następstwem nadmiernej syntezy PTH: hiperkalcemią, hipofosfatemią oraz wzrostem biosyntezy 1,25 (OH)2 D3. Ten typ hiperkalciurii nazywa się resorpcyjnym. Należy pamiętać, że pierwotna nadczynność przytarczyc przebiega bezobjawowo u około 50% u mężczyzn, a u 10% stwierdza się osteoporozę jako jedyny objaw choroby. Ubytek masy kostnej jest wczesnym objawem choroby, ale wzrost ryzyka złamań z tego powodu jest niewielki. Hiperkalciuria idiopatyczna jest chorobą heterogenną. Z jednej strony może być spowodowana zmniejszeniem wchłaniania wapnia w nerkach (typ nerkowy), z drugiej zaś – wzmożonym wchłanianiem wapnia z przewodu pokarmowego (typ absorpcyjny). W hiperkalciurii nerkowej (częstszej) rozwija się hipokalcemia pobudzająca sekrecję PTH. Parathormon, zwiększając mobilizację wapnia w kościach, biosyntezę aktywnych metabolitów witaminy D w nerkach, przywraca normokalcemię. U takich chorych obserwuje się normokalcemię, hipofosfatemię, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej i tendencję do zmniejszania się masy tkanki kostnej. Nerkowa utrata wapnia związana jest z większą utratą kości korowej niż beleczkowatej. Hiperkalciuria może być również następstwem działania niektórych leków (diuretyki pętlowe, kalcytonina), alkoholu, a także nieprawidłowego żywienia (nadmierna podaż białek, niedobór fosforu, głodzenie hiperalimentacja).

7. Nadczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy występuje u mężczyzn 10-krotnie rzadziej niż u kobiet, ale związana jest z nasileniem resorpcji i zmniejszeniem masy kostnej. Dotyczy to zwłaszcza kości korowej. Istotne obniżenie masy kostnej jest późnym objawem nadczynności tarczycy u mężczyzn i obecnie, dzięki wczesnemu rozpoznawaniu nadczynności tarczycy, stwierdza się je rzadko.

8. Unieruchomienie

Unieruchomienie przez ponad 3 tygodnie powoduje zwiększenie resorpcji i zmniejszenie mineralizacji, co po sześciu miesiącach może spowodować utratę do 33% masy kości beleczkowatej. Między 6 a 12 miesiącem obrót kostny wraca do normy i masa kostna ulega stabilizacji. W związku z tym ewentualne leczenie tego stanu jest skuteczne, jeśli zostanie podjęte w pierwszych miesiącach unieruchomienia.

9. Leki

Obok już wymienianych leków przeciwpadaczkowych, glikokortykoidów, heparyn i warfaryny, od pewnego czasu istotny staje się problem redukcji masy tkanki kostnej u mężczyzn leczonych analogami GnRH z powodu raka gruczołu krokowego. Po zastosowaniu tych leków już po dwóch tygodniach stężenie testosteronu spada do wartości „kastracyjnych”. Po upływie 18 miesięcy leczenia analogami GnRH zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości w obrębie szyjki kości udowej o mniej więcej 7%. W dużych badaniach retrospektywnych wykazano natomiast trzykrotny wzrost ryzyka złamań w obrębie biodra u tych chorych.