| ||||||||
Chemioterapia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym i przerzutowym rakiem urotelialnym pęcherza moczowegoOpracowano na podstawie: Second Line Chemotherapy for Advanced and Metastatic Urothelial Carcinoma: Vinflunine and Beyond-A Comprehensive Review of the Current Literature. Oing C, Rink M, Oechsle K, Seidel C, von Amsberg G, Bokemeyer C. The Journal of Urology 2016; 195: 254-263. Rak urotelialny pęcherza moczowego jest uważany za nowotwór chemiowrażliwy. Z tego powodu chemioterapia systemowa jest postępowaniem z wyboru u pacjentów z nowotworem zaawansowanym lub przerzutowym. Niemniej, odpowiedź na chemioterapię pierwszego rzutu (opartą na cisplatynie) obserwuje się jedynie u 40-60% chorych, po czym u większości obserwuje się progresję, średnio po 8 miesiącach. Optymalne leczenie drugiego rzutu nie zostało dotąd zdefiniowane. Dostępne dane określają odsetek odpowiedzi klinicznej na chemioterapię drugiego rzutu w zakresie 5-20% oraz przeżycie wolne od progresji na poziomie 3-5 miesięcy. Jednocześnie brakuje pewności na ile leczenie wpływa na przeżycie całkowite i jakość życia. Co więcej, dane pierwszego stopnia wiarygodności (level of evidence 1) dotyczące chemioterapii pierwszego rzutu są ograniczone, podczas gdy dane dotyczące chemioterapii drugiego rzutu niemal niedostępne. Z tego powodu amerykańska agencja FDA nie zaaprobowała dotąd żadnego leku do leczenia systemowego drugiego rzutu pacjentów z rakiem urotelialnym. W tym samym czasie eksperci NCCN zalecają stosowanie taksanów i/ lub gemcytabiny, zaś europejska agencja EMA zaaprobowała w tym wskazaniu winfluninę. Celem tego opracowania jest krótkie przedstawienie dostępnych opcji terapeutycznych u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym pęcherza moczowego i niepowodzeniem chemioterapii opartej na cisplatynie. Chemioterapia jednolekowaW Europie jedynym chemioterapeutykiem zarejestrowanym do leczenia drugiego rzutu jest winflunina. Znajduje to odzwierciedlenie w aktualnych wytycznych ekspertów Europejskiego Towarzystwa Urologicznego [przyp. red.]. Trzeba jednak podkreślić, że dotąd nie opublikowano badania porównującego winfluninę z innym lekiem w takim wskazaniu. Schematy jednolekowe wiążą się z odpowiedzią kliniczną u 0-29% chorych oraz wyłącznie krótkim przeżyciem wolnym od progresji i całkowitym. O ile leczenie pozwala uzyskać istotne statystycznie wydłużenie przeżycia, o tyle kliniczna wartość leczenia wydaje się być marginalna przy istotnym ryzyku działań niepożądanych. Taksany Odpowiedź kliniczną na taksany obserwuje się jedynie u około 10% chorych (6-13% dla docetakselu, 5-10% dla paklitakselu). Leczenie jest przy tym dobrze tolerowane, nie jest nefrotoksyczne, ale wiąże się z istotnym ryzykiem uszkodzenia hematopoezy (toksyczność hematologiczna 3./4. stopnia u 54% chorych). Poprawę odsetka odpowiedzi (ORR) gwarantują nowe formuły paklitakselu: W grupie taksanów kabazytaksel wydaje się mniej skuteczny od docetakselu i paklitakselu, wiąże się przy tym z wydatną toksycznością. Z dwóch prowadzonych dotąd badań drugiej fazy jedno badanie zamknięto przedwcześnie w uwagi na działania niepożądane, w drugim odnotowano gorączkę neutropeniczą u 11% chorych i jeden zgon bezpośrednio związany z chemioterapią. Ostatecznie trwa badanie drugiej fazy porównujące kabazytaksel z leczeniem podtrzymującym. Gemcytabina Gemcytabina w schemacie jednolekowym była przedmiotem trzech badań klinicznych drugiej fazy. O ile odnotowano wysoki odsetek odpowiedzi (ORR 29%), poprawę jakości życia i ograniczenie dolegliwości bólowych, o tyle wpływ na przeżycie całkowite rozczarował. W toku leczenia obserwowano następujące powikłania 3. i 4. stopnia: leukopenię (36% chorych), trombocytopenię (11%), niedokrwistość (11%), wymioty (11%), uszkodzenie płuc (11%), zmiany skórne (4%). Pemetreksed Zastosowanie pemetreksedu jako leczenia drugiego rzutu zaleca NCCN. Odpowiedź kliniczną obserwuje się u 28% chorych, w tym całkowitą remisję u 6%, uzyskując przeżycie całkowite na poziomie 9,2-10 miesięcy. Leczenie jest stosunkowo bezpieczne, powikłania hematologiczne 3. i 4. stopnia odnotowano u 9% w postaci trombocytopenii, 9% w postaci neutropenii i 4% w postaci niedokrwistości. Powyższe wyniki badania drugiej fazy należy jednak interpretować z ostrożnością wobec retrospektywnej obserwacji 129 chorych, w grupie których odpowiedź kliniczną w ciągu 6 miesięcy odnotowano jedynie u 5% chorych, zaś 6-miesięczne przeżycie wolne od wznowy i przeżycie całkowite wyniosły odpowiednio 14% i 6,7 miesięcy. Winflunina Winflunina jest alkaloidem barwinka trzeciej generacji. W pierwszych badaniach drugiej fazy odnotowano odsetek odpowiedzi na poziomie 18% i kontrolę kliniczną u 67% chorych. W badaniu trzeciej fazy, w którym randomizowano pacjentów do leczenia winfluniną lub podtrzymującego, odpowiedź kliniczną odnotowano u 9% chorych przy istotnej korzyści klinicznej i zadowalającym profilu bezpieczeństwa (neutropenia - 50% chorych, gorączka neutropeniczna - 6%, niedokrwistość - 19%, astenia - 19%, zaparcia - 16%). W toku obserwacji odnotowano redukcję ryzyka śmierci na poziomie 22%. Brakuje danych na temat właściwego postępowania u pacjentów, u których obserwuje się odpowiedź kliniczną. Wydaje się, że leczenie może być kontynuowane do czasu progresji lub istotnych zdarzeń niepożądanych; w badaniach stosowano dotąd nawet 21 cyklów leczenia. Schematy wielolekoweLeczenie dwulekowe pozwala zwiększyć odsetek odpowiedzi klinicznej za cenę wyższej toksyczności. Skuteczność terapii drugiego rzutu u pacjentów z rakiem urotelialnym jest jednak ograniczona, dlatego nie ustalono optymalnych schematów. Najwyższy dotąd odsetek odpowiedzi odnotowano dla połączenia taksanów z gemcytabiną lub karboplatyną. Leczenie oparte na taksanach może więc stanowić opcję ratunkową u pacjentów leczonych uprzednio cisplatyną, w dobrym stanie ogólnym, z odpowiednią wydolnością narządów i pilną potrzebą leczenia. Paklitaksel i gemcytabina Połączenie paklitakselu z gemcytabiną jest najszerzej przebadaną kombinacją. Odsetek ORR sięga 30-70%. W trzech opublikowanych dotąd badaniach drugiej fazy notowano przeżycie całkowite w zakresie 9-13 miesięcy. W badaniu trzeciej fazy dowiedziono, że wydłużenie leczenia powyżej 6 cyklów nie poprawia przeżycia, zwiększając istotnie ryzyko działań niepożądanych. Co ciekawe, terapia nie jest mniej skuteczna u pacjentów, u których gemcytabina była stosowana w leczeniu pierwszego rzutu. Paklitaksel i karboplatyna Połączenie paklitakselu z karboplatyną jest szeroko przebadane przede wszystkim w grupie pacjentów wyjściowo dyskwalifikowanych z leczenia cisplatyną. W badaniu drugiej fazy odnotowano odpowiedź kliniczną u 32% chorych oraz przeżycie całkowite równe 7,9 miesięcy. Dane dotyczące leczenia drugiego rzutu paklitakselem i karboplatyną są ograniczone. Chemioterapia drugiego rzutu oparta na cisplatynie Leczenie oparte na cisplatynie pozostaje opcją terapeutyczną u pacjentów, u których obserwuje się progresję choroby po co najmniej 6 miesiącach od wcześniejszego skutecznego leczenia cisplatyną. Pacjentów w tej grupie uważa się za wrażliwych na cisplatynę. U pacjentów uprzednio leczonych w schemacie GC (gemcytabina, cisplatyna) Han i wsp. zastosowali schemat MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna, cisplatyna), notując odpowiedź kliniczną u 30% chorych oraz przeżycie wolne od progresji i całkowite odpowiednio 5,3 i 10,9 miesięcy. Podobne wyniki uzyskano w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych. Na dodatkowe wydłużenie przeżycia pozwala wdrożenie przyspieszonego schematu MVAC, ceną pozostaje jednak wyższa toksyczność. Leki biologiczneKomórki raka urotelialnego mają liczne zaburzenia genetyczne, które potencjalnie można wykorzystać w terapii. Większość z dotąd badanych leków biologicznych nie uzyskała szerokiego zainteresowania wobec braku lub ograniczonej korzyści klinicznej. W ostatnich latach opracowano jednak terapie o istotnej skuteczności, z których większość pozostaje w sferze badań klinicznych. Bez wątpienia największe nadzieje budzą leki inicjujące śmierć komórkową w szlaku PD-1/PD-L1. Anty PD-L1 Receptor PD-1 (programmed cel death protein 1) i jego ligand (PD-L1) wykazują ekspresję na zmiennym poziomie w komórkach raka urotelialnego u większości pacjentów. Interakcja pomiędzy białkami warunkuje ochronę komórek nowotworu przed procesem destrukcji mediowanej immunologicznie. Zastosowanie przeciwciała blokującego ligand PD-1 (MPDL3280A) uniemożliwia tę interakcję i uaktywnia proces śmierci komórki, co znalazło zastosowanie w terapii raka urotelialnego. Skuteczność leczenia prawdopodobnie zależy od poziomu ekspresji ligandu w komórkach nowotworowych, co jest oceniane metodami immunohistochemicznymi. W badaniu drugiej fazy, w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1, uzyskano odpowiedź kliniczną po 12 tygodniach leczenia u 52% pacjentów, w tym kompletną regresję choroby u 7% chorych. Odpowiedź kliniczną uzyskiwano szybko (43% po 6 tygodniach), jej odsetek wzrastał w toku obserwacji. Do najczęstszych działań niepożądanych zaliczono: obniżony apetyt (12% chorych), zmęczenie (12%), nudności (12%) i gorączkę (9%). W grupie pacjentów, u których nie stwierdzono ekspresji PD-L1, odnotowano odsetek odpowiedzi klinicznej na poziomie 11%. Wpływ na odpowiedź kliniczną miało również umiejscowienie przerzutów, najwyższy odsetek odpowiedzi (82%) odnotowano u chorych bez przerzutów trzewnych. Obecnie prowadzone są dwa badania trzeciej fazy z anty PD-L1, ich wyniki powinny być dostępne mniej więcej za 2 lata. Anty PD-1 Opisana wyżej interakcja pomiędzy receptorem i ligandem PD-1 może zostać zablokowana również dzięki zastosowaniu pembrolizumabu - przeciwciała przeciw receptorowi PD-1 (anty PD-1). W badaniu pierwszej fazy obejmującym 30 pacjentów z wywiadem chemioterapii pierwszego i drugiego rzutu oraz potwierdzoną ekspresją PD-1, w czasie 11-miesięcznej obserwacji uzyskano odpowiedź kliniczną u 24% chorych, w tym całkowitą regresję u 10% chorych oraz przeżycie całkowite równe 9,3 miesięcy. Wśród najczęstszych działań niepożądanych obserwowano: zmęczenie (18% chorych), obrzęki obwodowe (12%), nudności (9%). Obecnie pembrolizumab jest badany w dwóch badaniach drugiej fazy i jednym badaniu trzeciej fazy. Podobną aktywność anty PD-1 wykazuje również inne przeciwciało - niwolumab, badane obecnie w grupie pacjentów z rakiem urotelialnym w badaniu drugiej fazy. Kinazy i przeciwciała przeciw receptorom czynników wzrostu Istnieją silne przesłanki za zasadnością leczenia antyangiogennego u pacjentów z rakiem urotelialnym. O ile dotychczasowe badania nad pazopanibem, ramucirumabem oraz wandetanibem wykazały brak istotnej ich skuteczności w monoterapii, o tyle połączenie z taksanami zagwarantowało obiecujące wyniki onkologiczne. W badaniu drugiej fazy obejmującym 32 pacjentów terapia pazopanibem i paklitakselem prowadziła do odpowiedzi klinicznej u 58% chorych oraz całkowitej remisji u 12% chorych. W innym badaniu drugiej fazy, w którym w grupie 90 pacjentów porównano terapię ramucirumabem i docetakselem z monoterapią docetakselem, odnotowano istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby (71%), wydłużenie przeżycia wolnego od progresji oraz wyższy odsetek odpowiedzi klinicznej (20% vs 5%) w pierwszej grupie. Połączenie leku antyangiogennego z chemioterapeutykiem zwiększa jednak ryzyko działań niepożądanych. W badaniu z pazopanibem obserwowano następującą toksyczność 3. i 4. stopnia: neutropenię (6% chorych), zakrzepicę (6%), nadciśnienie tętnicze (6%); zaś w badaniu z ramucirumabem: gorączkę neutropeniczną, zapalenie płuc, nadciśnienie tętnicze. Dwa badania pierwszej fazy nad skutecznością inhibitorów receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) w grupie pacjentów z rakiem urotelialnym przyniosły rozbieżne wyniki. Na skuteczność leczenia może mieć wpływ obecność i charakter mutacji FGFR, niemniej dostępne dane są bardzo ograniczone. Obecnie trwa badanie nad skutecznością przeciwciała przeciw FGFR w połączeniu z docetakselem. U pacjentów z rakiem urotelialnym badano również cetuksymab - przeciwciało przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Podobnie jak w przypadku leków wpływających na szlak VEGF-VEGFR potwierdzono skuteczność połączenia leku z taksanem (paklitakselem). Z kolei dla lapatinibu i trastuzumabu wykazano skuteczność monoterapii, ale wyłącznie na małych grupach pacjentów z wysoką ekspresją lub nadekspresją EGFR i białka Her2. Wnioski na temat skuteczności inhibitorów receptorów czynników wzrostu oraz kinaz ograniczają niejednoznaczne wyniki badań, wysoki odsetek działań niepożądanych oraz trudności w kwalifikacji do leczenia.
dr n. med. Sławomir Poletajew |
