Awanafil w leczeniu zaburzeń wzwodu prącia

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 nadal są najchętniej stosowanymi lekami w leczeniu zaburzeń wzwodu, jednak nie u wszystkich mężczyzn skutecznymi i z niekorzystnymi objawami ubocznymi. Dlatego poszukuje się nowych preparatów II generacji mających mniej działań niepożądanych. Takim lekiem jest ostatnio wprowadzony awanafil. Charakteryzuje się on wcześniejszym początkiem i krótszym okresem działania niż preparaty I generacji. Jest to szczególnie korzystne u pacjentów w licznymi obciążeniami internistycznymi.

Zaburzenia wzwodu (erectile dysfunction - ED) istotnie pogarszają jakość życia mężczyzn, powodują obniżenie samooceny, stres, mogą być nawet przyczyną depresji. Ocenia się, że na ED cierpi około 150 mln mężczyzn na świecie, a liczba ta ulegnie podwojeniu do 2025 roku w związku ze starzeniem się populacji i wzrostem ogólnej chorobowości.

Obecnie lekami pierwszego rzutu w leczeniu ED są inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5-I). Leki te wzmacniają naturalny, fizjologiczny mechanizm wzwodu. Podczas wzwodu tlenek azotu (NO) stymuluje syntezę cGMP w mięśniówce gładkiej naczyń ciał jamistych. cGMP powoduje obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co prowadzi do relaksacji mięśniówki ciał jamistych i rozkurczu naczyń krwionośnych w prąciu - efektem jest wzwód. PDE5 jest enzymem katabolizującym rozkład cGMP, a zatem powoduje ustąpienie wzwodu. PDE5-I hamują hydrolityczną aktywność PDE5, co prowadzi do wzrostu stężenia cGMP i zwiększenia napływu krwi do ciał jamistych oraz wzmocnienia neurologicznego sygnału proerekcyjnego.

Inhibitory PDE5 - sildenafil, tadalafil i awanafil - są powszechnie akceptowane jako leczenie I rzutu w ED spowodowanych różnymi przyczynami: organicznymi, psychogennymi oraz mieszanymi, jak również u chorych z cukrzycą, chorobami serca i po operacjach w obrębie miednicy małej. Skuteczność tych leków jest wysoka, wynosi 60-80%. Najczęstsze efekty uboczne to bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, poty, dyspepsja, zaburzenia widzenia i bóle mięśniowe. Te efekty uboczne spowodowane są wpływem obecnie stosowanych inhibitorów PDE5 na inne izoenzymy PDE. Należy wspomnieć, że około 30% pacjentów przerywa terapię tymi lekami, co spowodowane jest brakiem efektu terapeutycznego lub działaniami ubocznymi Dlatego też prowadzone są badania nad nowymi preparatami z tej grupy - skuteczniejszymi i bezpieczniejszymi. Awanafil jest wysoce selektywnym inhibitorem PDE5 II generacji charakteryzującym się szybkim początkiem działania, krótszym czasem działania oraz mniejszą liczbą interakcji z innymi lekami.

Profil farmakologiczny awanafilu

Awanafil osiąga maksymalne stężenie we krwi (T_max) już 30-45 minut po zażyciu, a więc szybciej niż dotychczas stosowane PDE5I - sildenafil, wardenafil oraz tadalafil (T_max odpowiednio 60, 60 i 120 minut). Ma więc szybszy początek działania niż inne leki z tej grupy. Wchłanianie awanafilu zmniejsza pokarm bogaty w tłuszcze (wtedy Tmax jest opóźnione o ponad 60 minut). To czyni ten lek podobnym do sildenafilu i tadalafilu, podczas gdy pokarm bogaty w tłuszcze nie ma wpływu na wchłanianie wardenafilu. Okres półtrwania (T½) awanafilu wynosi 6-17 godzin (działa nadal po 6 godzinach). Sildenafil i wardenafil mają podobny T½ (4 godziny), ale czas działania sięga 12 godzin. Natomiast tadalafil ma dłuższy T½ (ok. 17 godzin), a działanie utrzymuje się do 36 godzin. Ten krótszy czas działania awanafilu przynosi unikalne możliwości leczenia pacjentów z ED.

PDE5-I wpływają na izoenzymy nie tylko zlokalizowane w mięśniach gładkich ciał jamistych, ale także w innych tkankach, co powoduje efekty uboczne. PDE6 znajduje się w siatkówce oka i jego zahamowanie wywołuje zaburzenia widzenia. Obserwujemy je u 5% chorych stosujących sildenafil, 2% przyjmujących wardenafil i u 0,1% stosujących tadalafil. Awanafil ma 8-krotnie większą selektywność w stosunku do PDE6 niż sildenafil, 7-krotnie w porównaniu do wardenafilu, ale 50-krotnie mniejszą niż tadalafil. PDE1 znajduje się w mięśniówce naczyń, a PDE5-I pierwszej generacji wpływają na ten izoenzym i zwiększają nieznacznie ryzyko sercowo-naczyniowe. Mają też działanie synergistyczne z nitratami, zmniejszając napięcie naczyń i obniżając ciśnienie krwi. Dlatego łączne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane. PDE5-I zwiększają także hipotensyjny efekt alfa-blokerów. Tadalafil i awanafil wykazują znacznie większą selektywność w stosunku do PDE1 w porównaniu do sildenafilu i wardenafilu. PDE11 jest zlokalizowany w mięśniach szkieletowych, gruczole krokowym i jądrach. Zablokowanie PDE11 może powodować bóle mięśni, zwłaszcza pleców. Awanafil w najmniejszym stopniu wpływa na ten izoenzym PDE. Awanafil jest metabolizowany w wątrobie przez cytochrom P450 i całkowicie usuwany z organizmu po około 96 godzinach.

Skuteczność w badaniach klinicznych

Pierwsze randomizowane badanie II fazy klinicznej z zastosowaniem awanafilu zostało przeprowadzone na grupie 200 mężczyzn w Korei Południowej. Zakwalifikowano do niego chorych >20 roku życia z ED trwającymi ponad 6 miesięcy. Wykluczono chorych z zaburzeniami endokrynologicznymi, chorobami układu krążenia, zaburzeniami neurologicznymi i cukrzycą. Chorzy przyjmowali przez 12 tygodni awanafil w dawce 100 mg, 200 mg albo placebo. Skuteczność leczenia oceniano między innymi na podstawie kwestionariusza IIEF. Stosowanie 100 mg lub 200 mg awanafilu spowodowało istotną poprawę funkcji erekcyjnych według IIEF (odpowiednio 8,5 i 8,8 punktów) po 12 tygodniach leczenia, a istotne efekty pojawiły się już po 4 tygodniach. Nie wykazano różnic jeśli chodzi o przyjmowane dawki awanafilu. Obserwowano poprawę orgazmów, satysfakcji z odbytego stosunku płciowego oraz ogólną poprawę satysfakcji seksualnej. Nie wykazano natomiast wpływu na pożądanie seksualne. Najczęstszymi efektami ubocznymi były: zaczerwienienie twarzy (11% i 13% odpowiednio po 100 mg i 200 mg awanafilu) oraz bóle głowy (4% i 10%). Nie wykazano zaburzeń widzenia.

W kolejnym randomizowanym badaniu II fazy klinicznej przebadano 646 mężczyzn z ED ze średnią wieku 56 lat, wykluczono chorych z cukrzycą, stosowano awanafil w dawkach od 50 mg do 200 mg. W każdej badanej grupie 1/3 pacjentów miała ciężkie (<10 punktów wg IIEF), 1/3 umiarkowane (11-16 punktów wg IIEF), a 1/3 lekkie ED (17-26 punktów wg IIEF). Chorzy przyjmowali awanafil 30 minut przed stosunkiem. U 72% pacjentów stosowano uprzednio PDE5-I, a średni czas ED wynosił 75 miesięcy. Przed badaniem średnia punktacja IIEF wyniosła 12,4 w grupie aktywnie leczonej oraz 12,7 punktów w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia awanafilem wykazano statystyczną poprawę funkcji seksualnych dla wszystkich 3 dawek awanafilu (50 mg, 100 mg i 200 mg). Średnia punktacja według IIEF wzrosła z 12,6 do odpowiednio 18,1, 12,6 oraz 20,9 punktów w poszczególnych grupach. Dla wszystkich dawek wzrósł odsetek mężczyzn z prawidłowym wynikiem według IIEF (>26 punktów). Dawka 50 mg była mniej skuteczna od wyższych dawek, nie było natomiast różnic między 100 mg a 200 mg awanafilu. U większości chorych skuteczność odnotowano już po około 15 minutach od zażycia awanafilu, był on też dobrze tolerowany, a efekty uboczne zaobserwowano u 37,9% chorych stosujących awanafil i u 26% w grupie placebo. Najczęściej obserwowano bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, obrzęk śluzówek nosa oraz ból pleców. Wykazano więc skuteczność i dobrą tolerancję awanafilu u chorych z izolowanymi ED, szybki początek działania (po 15 minutach) i utrzymywanie się działania do 6 godzin.

Awanafil u chorych obciążonych dodatkowymi schorzeniami

Oceniano także skuteczność awanafilu u chorych z ED oraz współwystępującą cukrzycą. Częstość ED w tej grupie chorych sięga 70%. W badaniu u 380 mężczyzn >18 roku życia z cukrzycą typu 1 oraz typu 2, a także z ED utrzymującymi się >6 miesięcy oceniano skuteczność awanafilu w dawce 100 mg i 200 mg przez 12 tygodni. Badano tylko chorych z dobrą kontrolą glikemii (HbA1c <9%). U 90% chorych rozpoznano typ 2 cukrzycy oraz umiarkowane ED (78%). Większość pacjentów cierpiała również na inne choroby, jak zaburzenia lipidowe oraz nadciśnienie. Wykazano istotną poprawę w obu badanych dawkach. Średni wzrost punktacji IIEF wynosił odpowiednio 4,5 oraz 5,4 punktów według IIEF dla 100 mg i 200 mg awanafilu oraz 1,8 w grupie placebo. Odsetek pacjentów, którzy odnotowali skuteczną penetrację, wynosił 21,5% dla dawki 100 mg oraz 25,8% dla 200 mg awanafilu, lecz tylko 7,5% w grupie placebo. Awanafil był skuteczny bez względu na typ cukrzycy, czas jej trwania, a także ciężkość i czas trwania ED. Wykazano również poprawę ogólnej satysfakcji i jakości orgazmów. Nie odnotowano natomiast wzrostu popędu seksualnego. U 62% pacjentów przyjmujących 200 mg i u 36% stosujących dawkę 100 mg awanafilu początek działania odnotowano po około 15 minutach, a czas działania do 6 godzin występował u odpowiednio 68% oraz 50% chorych. Typowe efekty uboczne obserwowano u 24% w grupie 100 mg oraz 35% w grupie 200 mg. Nie obserwowano interakcji z lekami przeciwcukrzycowymi.

Oceniano także skuteczność awanafilu u chorych po operacjach w obrębie miednicy małej (radykalnej, oszczędzającej nerwy prostatektomii). Wykluczono chorych po chemioterapii, radioterapii oraz po leczeniu ablacyjnym. 298 chorym podawano 100 mg, 200 mg awanafilu lub placebo przez 12 tygodni. Przed rozpoczęciem badania u 72% pacjentów obserwowano ciężkie ED (9,2 punktów wg IIEF). Odnotowano poprawę według IIEF (w grupie przyjmującej 100 mg o średnio 3,6 punktów, tj. 40%; w grupie przyjmującej 200 mg o średnio 5,2 punktów, tj. 55%). Wykazano również subiektywną poprawę jakości wzwodów i ogólnej satysfakcji seksualnej. Awanafil był dobrze tolerowany w tej grupie chorych, a tylko 2% chorych przerwało leczenie z powodu efektów ubocznych.

Długotrwałe zastosowanie awanafilu

Celem długoterminowej oceny skuteczności i bezpieczeństwa awanafilu przeprowadzono 52-tygodniowe badanie otwarte u chorych z ED oraz zarówno z cukrzycą, jak i bez. Wszyscy pacjenci przyjmowali początkowo 100 mg awanafilu i zwiększali dawkę do 200 mg w razie niezadowalającej skuteczności bądź ją zmniejszali przy niezadowalającej tolerancji leku. Badanie przeprowadzono u 712 chorych ze średnią wieku 56 lat, a ED trwały średnio od 5 lat. U 32% chorych stwierdzono cukrzycę. U 171 pacjentów wystarczała dawka 100 mg, 526 pacjentów wymagało zwiększenia dawki do 200 mg, a tylko 3 pacjentów wymagało zmniejszenia dawki do 50 mg. Leczenie awanafilem powodowało poprawę punktacji według IIEF ze średnio 13,6 do 22,2 punktów w grupie stosującej 100 mg awanafilu oraz ze średnio 11,9 do 22,7 punktów w grupie stosującej 200 mg awanafilu. Efekty uboczne były podobne do obserwowanych we wcześniejszych badaniach. Tylko 2,6% pacjentów przerwało leczenie z powodu objawów ubocznych. Podobnie do wcześniejszych badań awanafil charakteryzował się szybkim początkiem działania, które utrzymywało się do 6 godzin. U 75% pacjentów konieczne było zwiększenie dawki do 200 mg, a poprawę po jej zwiększeniu odnotowano u 65% chorych.

Wnioski

Wprowadzenie sildenafilu w 1998 roku jako inhibitora PDE5 zwiększyło skuteczność leczenia farmakologicznego zaburzeń wzwodu. Awanafil jest najnowszym preparatem II generacji reprezentującym tę grupę leków i charakteryzuje się korzystniejszym profilem farmakodynamicznym oraz farmakokinetycznym w porównaniu do leków I generacji. Badania przedkliniczne wykazały wysoką selektywność awanafilu w stosunku do izoenzymu PDE5 i mniejszą ilość interakcji z innymi izoenzymami, co związane było z istotnie mniejszą liczbą działań niepożądanych i objawów ubocznych oraz interakcji lekowych. Awanafil powoduje mniej niepożądanych działań hemodynamicznych i wydaje się bezpieczniejszy w stosowaniu u pacjentów przyjmujących leki obniżające ciśnienie krwi. Ponieważ wielu pacjentów z ED ma również zaburzenia kardiologiczne, awanafil jest bezpiecznym wyborem w terapii ED u pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego.

Awanafil charakteryzuje się szybkim początkiem oraz krótszym okresem działania w porównaniu do obecnie stosowanych inhibitorów PDE5. Osiąga maksymalne stężenie w surowicy już po 15 minutach od zażycia i równocześnie rozpoczyna swoje działanie, które utrzymuje się u wielu pacjentów ponad 6 godzin. Jego krótki okres półtrwania (3-5 godzin) zmniejsza ryzyko interakcji lekowych, co jest niezwykle istotne u chorych stosujących wiele leków.

Awanafil wykazuje skuteczność podobną do obecnie stosowanych inhibitorów PDE5: sildenafilu, wardenafilu oraz tadalafilu. Korzyści z leczenia awanafilem odnoszą nawet ci pacjenci, u których wcześniejsze próby leczenia innymi metodami były nieskuteczne. Awanafil jest również skuteczny u chorych z cukrzycą typu 1 i 2 oraz po operacjach w obrębie miednicy.

dr n. med. Michał Rabijewski Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik katedry: prof. dr hab. n. med. Anna Czech

Piśmiennictwo:

 

1. Limin M, Johnsen N, Hellstrom WJ. Avanafil, a new rapid-onset phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(11):1427-1437.
2. Zhao C, Kim SW, Yang DY, et al. Efficacy and safety of avanafil for treating erectile dysfunction: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BJU Int. 2012;110(11):1801-1806.
3. Goldstein I, McCullough AR, Jones LA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med. 2012;9(4): 1122-1133.
4. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clinic Proc. 2012;87(9):843-852.
5. Mulhall JP, Burnett AL, Wang R, et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol. 2013;189(6):2229-2236.
6. Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract. 2013;67(4):333-341.