| ||||||||||||||||||||||||
Co oznacza rak stercza umiarkowanego ryzyka?StreszczenieChorzy na raka stercza umiarkowanego ryzyka stanowią największą i zarazem najbardziej heterogenną grupę spośród wszystkich leczonych z powodu tego nowotworu. Stworzenie uniwersalnych zaleceń dotyczących sposobu postępowania w tej grupie chorych stanowi niemałe wyzwanie. Poniższe opracowanie ma na celu przybliżenie subklasyfikacji grupy chorych na raka stercza umiarkowanego ryzyka i omówienie czynników, które wpływają na wyniki leczenia, by w sposób świadomy kierować jego przebiegiem. Rak stercza (prostate cancer - PCa) jest drugim, po raku płuca, najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym w Polsce. W 2013 roku odnotowano 12 162 nowe przypadki PCa. W tym samym roku PCa był powodem 4281 zgonów. Zarówno liczba zachorowań, jak i zgonów z powodu PCa w Polsce systematycznie rośnie [1]. Prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka gruczołu krokowego zależy od jego charakterystyki onkologicznej określanej zwykle na podstawie kilku cech. Wyodrębnienie wśród chorych na PCa grup o odmiennym rokowaniu ma ułatwić wybór sposobu leczenia i obserwacji chorego oraz dodatkowo ułatwić prowadzenie badań klinicznych. Zaproponowany w 1998 roku przez d′Amico podział chorych na PCa na trzy grupy ryzyka: małego, umiarkowanego i dużego utrzymał się w niemal niezmienionej postaci. Wszystkie ważne instytucje wydające wytyczne dotyczące postępowania u chorych na PCa proponują bardzo podobne klasyfikacje, w których podstawę do zaszeregowania chorego do odpowiedniej grupy ryzyka stanowią: klinicznie określany stopień zaawansowania (ustalony w oparciu o DRE - digital rectal examination i TRUS - trans rectal ultrasound), stężenie PSA w ng/ml i stopień złośliwości w skali Gleasona (tab. 1) [2].
Pomiędzy poszczególnymi systemami klasyfikacji występują jedynie drobne różnice dotyczące stopnia zaawansowania T2c. Jeśli jednak u chorego nie występują inne cechy, które przyporządkowywałyby go do grupy dużego ryzyka, to należy go traktować jako chorego z grupy ryzyka umiarkowanego [3]. Klasyfikacja NCCN (National Comprehensive Cancer Network) wyróżnia dwie dodatkowe grupy: chorych na PCa bardzo małego (T1c; Gl.s. ≤6; PSA <10 ng/ml; PSAD <0,15; utkanie PCa w mniej niż 3 rdzeniach z biopsji; utkanie PCa zajmuje <50% każdego z rdzeni) i bardzo dużego (cT3b/T4; dominuje Gl.s. 5; Gl.s. 8-10 w więcej niż 4 rdzeniach) ryzyka [4]. Pozostawiony bez leczenia PCa może prowadzić do śmierci chorego. Zagrożenie to zaczyna być realne zwykle dopiero w grupie chorych na raka o umiarkowanym ryzyku [5]. Nie może zatem dziwić, że wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego z roku 2016 (EAU-G European Association of Urology - Guidelines) nie zalecają postępowania wyczekującego w tej grupie chorych i zachęcają do aktywnego leczenia, niezależnie od formy, jaką ma ono przybrać (tab. 2) [6].
Nieznacznie różnią się od nich zalecenia NCCN, które u wybranej grupy chorych umiarkowanego ryzyka dopuszczają jako jeden z wariantów leczenia aktywny nadzór (active surveillance - AS) (ryc. 1) [4].
Naturalne zatem wydaje się, że grupa chorych na PCa umiarkowanego ryzyka stanowi większość spośród poddawanych leczeniu radykalnemu, a prostatektomia radykalna (radical prostatectomy - RP) jest jednym z najczęściej wybieranych przez nich sposobów leczenia [7]. Jeśli za miarę skuteczności takiego leczenia przyjąć czas wolny od wznowy biochemicznej, to należy uznać, że jego wyniki są bardzo dobre, gdyż po upływie 10 lat od jego wdrożenia u około 75% chorych stężenie PSA pozostaje nieoznaczalne [8]. Zasadne wobec tego jest pytanie: Czy leczymy właściwych chorych? Być może, podobnie do chorych z grupy małego ryzyka, niepoddani leczeniu mogliby żyć równie długo, bez konieczności narażania się na powikłania towarzyszące leczeniu radykalnemu [9]? Z jednej strony, to w grupie chorych na PCa umiarkowanego
ryzyka zysk wynikający z zastosowania leczenia
radykalnego (w tym przypadku RP) jest największy.
Wykazano, że RP wykonana u tych chorych prowadzi
do zmniejszenia ryzyka: Z drugiej strony, w obrębie grupy chorych na PCa umiarkowanego ryzyka można wyróżnić takich, których wyniki leczenia odbiegają od pozostałych i są podobne do obserwowanych u chorych z grupy małego ryzyka. Wynika to zapewne z dużej różnorodności rozkładu cech, na podstawie których chorzy zostali zaszeregowani do kategorii ryzyka umiarkowanego [11]. W ponad 80% przypadków u chorych na PCa umiarkowanego ryzyka występuje tylko jedna cecha, na podstawie której zostali oni przydzieleni do tej właśnie grupy. U 61,7% chorych jest to Gl.s. = 7, u 15,9% stężenie PSA o wartości 10-20 ng/ml i u 6% stopień zaawansowania T2. Współwystępowanie wszystkich trzech cech stwierdza się u około 1% chorych [8]. Można się zatem domyślać, że u chorych, u których nowotwór nie jest wyczuwalny w badaniu fizykalnym i widoczny w TRUS (T1c), stopień złośliwości raka ustalono na 6 według skali Gleasona, a stężenie PSA równe 12 ng/ml jest jedynym czynnikiem, który szereguje ich w grupie umiarkowanego ryzyka, przebieg choroby będzie mniej burzliwych niż u tych, u których nowotwór zajmuje oba płaty, jego złośliwość to 7, a stężenie PSA wynosi 18 ng/ml [8]. W istocie, stopień złośliwości raka jest najsilniejszym predyktorem rozpoznania po operacji negatywnych czynników rokowniczych, takich jak: zajęcie pęcherzyków nasiennych czy pozasterczowa propagacja raka. Wśród chorych, u których stopień złośliwości 7 w skali Gleasona decydował o zaszeregowaniu ich do grupy umiarkowanego ryzyka, dwukrotnie częściej niż u pozostałych na podstawie badania histopatologicznego gruczołu krokowego usuniętego w trakcie operacji rozpoznawano naciekanie torebki stercza, pęcherzyków nasiennych lub okolicznych tkanek. Rozpoznanie tych cech ma bezpośrednie przełożenie na gorsze wyniki leczenia PCa, mierzone czasem wolnym od wznowy biochemicznej [8]. W swoim badaniu Reese i wsp. wykazali, że wyniki leczenia chorych przyporządkowanych do grupy ryzyka umiarkowanego jedynie na podstawie stopnia zaawansowania cT2 są takie same jak w grupie chorych małego ryzyka [8]. Odrębnym zagadnieniem, które wywiera zasadniczy wpływ na wybór sposobu leczenia chorych na PCa, jest ryzyko występowania przerzutów raka do węzłów chłonnych. Określane na podstawie danych pochodzących od chorych poddanych limfadenektomii o ograniczonym zakresie, w grupie chorych na umiarkowanego ryzyka PCa, zwykle nie przekraczało 4% [12, 13, 14, 15]. Wśród chorych na PCa o podobnej charakterystyce poddanych RP, której towarzyszyła rozszerzona limadenektomia (extended lymph node dissection - ELND), ryzyko występowania przerzutów do węzłów chłonnych jest istotnie większe, średnio wynosi 8,2%. Zidentyfikowano kilka czynników, których obecność ma wpływ na ryzyko zajęcia węzłów chłonnych. Należą do nich: obecność utkania PCa o stopniu złośliwości 4 według Gleasona, wartość stężenia PSA i odsetek utkania PCa w obrębie rdzeni tkankowych uzyskanych w trakcie biopsji. Rycina 2 przedstawia prawdopodobieństwo występowania przerzutów do węzłów chłonnych wśród chorych poddanych RP + ELND w zależności od rozpoznania rodzaju i liczby wymienionych wyżej czynników. Właściwe określenie tego ryzyka ma znaczenie dla podjęcia optymalnych decyzji terapeutycznych (usunięcie węzłów chłonnych miednicy mniejszej) [16].
W świetle przedstawionych wyżej danych zasadne jest pytanie, jak zidentyfikować chorych o korzystnej charakterystyce onkologicznej. Dowiedziono, że pewne znaczenie może mieć objętość gruczołu krokowego chorych poddawanych leczeniu radykalnemu. Moschini i wsp. wykazali, że u chorych, u których objętość gruczołu krokowego była mniejsza niż 69 ml, w toku wieloletniej obserwacji częściej dochodziło do wznowy biochemicznej niż u tych, których stercz był większy (23,5% vs 11,1%). Różnica ta jest znamienna statystycznie [17]. Analiza danych dla poszczególnych grup ryzyka ujawniła, że zależność pomiędzy objętością stercza a odsetkiem wznów biochemicznych występuje jedynie w grupie chorych umiarkowanego ryzyka. Związek objętości gruczołu krokowego z prawdopodobieństwem wystąpienia wznowy biochemicznej można wyjaśnić na trzy sposoby: Gandaglia i wsp. zidentyfikowali szereg innych cech, takich jak: wiek, stopień złośliwości raka, stężenie PSA i odsetek utkania raka w obrębie rdzeni tkankowych. Cechy te posłużyły do skonstruowania nomogramu (ryc. 3), który walidowany na innej grupie chorych wykazał 82,5% dokładność w przewidywaniu rozpoznania u chorego PCa o korzystnej charakterystyce onkologicznej [18]. Tego typu narzędzie może służyć do wyselekcjonowania chorych, u których można by zrezygnować z leczenia radykalnego lub odłożyć je w czasie.
Podobnych obserwacji dokonali Zumsteg i wsp., którzy
w grupie chorych na umiarkowanego ryzyka PCa
poddanych radioterapii zidentyfikowali kilka czynników
ryzyka wpływających na wyniki leczenia [19]. Należą
do nich: Występowanie co najmniej jednego z trzech wymienionych wyżej czynników w sposób istotny podnosiło prawdopodobieństwo rozpoznania u chorego przerzutów PCa. Dodatkowo czynniki opisane w punktach 2. i 3. wpływały na skrócenie czasu przeżycia swoistego dla raka [19]. Dysponując wymienionymi informacjami możemy założyć, że jesteśmy w stanie wyselekcjonować spośród chorych na raka stercza umiarkowanego ryzyka grupę o korzystnej charakterystyce onkologicznej, a tym samym opóźnić leczenie radykalne, wdrażając aktywny nadzór (active surveillance - AS). W grupie 450 chorych poddanych AS, Klotz i wsp. zidentyfikowali 89 (18,9%) mężczyzn, u których rozpoznano PCa umiarkowanego ryzyka [20]. Po upływie niemal 7 lat nadal ponad połowa z nich (49 chorych) pozostawała w obserwacji, nie wykazując cech progresji PCa. Wśród pozostałych 36 chorych poddanych aktywnemu leczeniu jedynie u jednego doszło do systemowej progresji choroby. Możliwość bezpiecznego wdrożenia AS u chorych na PCa umiarkowanego ryzyka została potwierdzona w innych badaniach. Cooperberg i wsp. wykazali, że czas wolny od progresji w grupach wybranych chorych na PCa umiarkowanego i małego ryzyka jest podobny [21]. U większości chorych (68%) na PCa umiarkowanego ryzyka poddanych AS, PCa wykazywał małą złośliwość (Gl.s. 6) i był rozpoznany jedynie na podstawie podwyższenia stężenia PSA, którego wartości w większości przypadków nieznacznie przekraczały 10 ng/ml, a utkanie PCa zajmowało nieduży odsetek powierzchni rdzeni tkankowych pobranych w trakcie biopsji. Zarówno w grupie chorych małego, jak i umiarkowanego ryzyka odsetek chorych, u których wdrożono leczenie radykalne, był podobny i wyniósł 32%. Z punktu widzenia chorego stojącego przed podjęciem decyzji o wyborze AS decydujące znaczenie ma to, czy wyniki leczenia wdrożonego z opóźnieniem w sposób istotny odbiegają od wyników leczenia zastosowanego niezwłocznie po rozpoznaniu PCa. W swoim badaniu Cooperberg i wsp. porównali grupy chorych na PCa umiarkowanego ryzyka, którzy zostali poddani RP po uzyskaniu rozpoznania oraz tych, u których RP została poprzedzona okresem AS. Na podstawie analizy wyników badania histologicznego preparatów uzyskanych w trakcie RP nie wykazano różnic pomiędzy obiema grupami w zakresie: stopnia złośliwości PCa, stopnia zaawansowania miejscowego, odsetka dodatnich marginesów chirurgicznych, naciekania pozatorebkowego, zajęcia węzłów chłonnych [21]. W oparciu o przedstawione powyżej dane można zaproponować
schemat podziału chorych na PCa umiarkowanego
ryzyka w zależności od liczby rozpoznanych
czynników prognostycznych, by na tej podstawie móc
zaproponować chorym odpowiednie dla nich leczenie
(ryc. 4). Do pewnego stopnia schemat ten jest odzwierciedleniem
zmiany sposobu postępowania u chorych
na PCa w ogóle, który w uproszczeniu będzie polegał
na zidentyfikowaniu grup chorych, u których:
Obecnie trudno przypuszczać, by przyporządkowywanie chorych do grup ryzyka w oparciu o tak wątłe przesłanki, jak chociażby stopień zaawansowania klinicznego wytrzymało próbę czasu. Nie ulega wątpliwości, że niemałą rolę w określaniu charakterystyki onkologicznej PCa odegra wieloparametryczny rezonans magnetyczny oraz znaczniki o charakterze genetycznym, jednak systemy klasyfikacji uwzględniające informacje uzyskane na ich podstawie nie znajdują na razie zastosowania klinicznego [22, 23, 24]. Podsumowując należy podkreślić, że chorzy na raka stercza umiarkowanego ryzyka stanowią bardzo zróżnicowaną grupę. W jej obrębie można wyróżnić tych, którzy w sposób bezpieczny mogą być poddani postępowaniu obserwacyjnemu, a tym samym unikną powikłań związanych z aktywnym leczeniem. Nie ulega wątpliwości, że w przyszłości decydującą rolę w określaniu charakterystyki onkologicznej raka odegrają nowe technologie.
lek. Michał A. Skrzypczyk Piśmiennictwo:
|
||||||||||||||||||||||||
