Przegląd Urologiczny 2016/3 (97) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2016/3 (97) > Współczesne leczenie adjuwantowe raka pęcherza...

Współczesne leczenie adjuwantowe raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej (NMIBC)

Streszczenie

Wyniki leczenia raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej określa się przez częstość wznowy i progresji. Nowe metody leczenia, aby mogły być włączone do standardu postępowania, muszą wykazać korzystny wpływ na którykolwiek z tych wskaźników. Przedstawione w niniejszej pracy dane rzucają nowe światło na zasady leczenia adjuwantowego, wykazując porównywalną skuteczność nowych metod chemioterapii dopęcherzowej, w tym termochemioterapii z mitomycyną, względem BCG. Mogą one okazać się rozwiązaniem dla chorych z niepowodzeniem po BCG, u których nie można wykonać cystektomii radykalnej.

Wyniki leczenia raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej (non-muscle invasive bladder cancer - NMIBC) określa się przez częstość wznowy (od 15% do 61%) i progresji (od 0,2% do 17%) [1, 2]. Nowe metody leczenia, aby mogły być włączone do standardu postępowania, muszą wykazać korzystny wpływ na którykolwiek z tych wskaźników (najlepiej na oba jednocześnie). Ponadto, metody te powinno cechować zmniejszenie toksyczności leczenia, w tym częstości i charakteru niepożądanych działań ubocznych.

Jak wynika z badań o najwyższych wskaźnikach wartości naukowej (poziom dowodu 1A i stopień rekomendacji A) ryzyko nawrotu i progresji w przejściowonabłonkowym raku pierwotnym pęcherza moczowego zależy od: wielkości i liczby guzów w chwili rozpoznania, częstości dotychczasowych wznów, obecności CIS i stopnia T (stage) oraz G (grade). Najbardziej użytecznym sposobem określania tego ryzyka jest stosowanie nomogramów EORTC, choćby dostępnego online narzędzia o nazwie Bladder Calculator (EORTC - np. http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/), które pozwala określić w procentach ryzyko względne wystąpienia wznowy i/lub progresji [1, 3]. Narzędzie to pozwala wskazać grupę chorych wysokiego ryzyka, co z kolei implikuje zastosowanie u tych właśnie chorych leczenia adjuwantowego, które - jak wykazano - przyczynia się do zmniejszenia odsetka wznów i progresji. Idąc tym tropem dochodzimy do przekonania, że najważniejsze znaczenie dla poprawienia wyników leczenia raka NMIBC ma leczenie uzupełniające.

Elektroresekcja przezcewkowa guza (TURBT)

Przezcewkowa elektroresekcja guza pęcherza moczowego (transurethral resection of bladder tumor - TURBT) pozwala na skuteczne usunięcie raka pęcherza moczowego w stadium Ta-T1, choć fakt, że guzy te często nawracają i mogą ulegać progresji do raka naciekającego mięśniówkę (muscle invasive bladder cancer - MIBC) zmusza do podejmowania starań w kierunku uczynienia tej metody bardziej radykalną onkologicznie. Zalecenie, aby we wszystkich przypadkach po TURBT, w tym również u chorych z rakiem niskiego i średniego ryzyka, stosować leczenie adjuwantowe w postaci pojedynczej wlewki dopęcherzowej chemioterapeutyku, okazało się iluzją z uwagi między innymi na koszty terapii oraz - co najważniejsze - na brak poprawy wyniku leczenia, co zostało wykazane w badaniach kontrolowanych [4]. Stąd poszukiwania w kierunku takiej zmiany techniki wykonywania resekcji przezcewkowej, aby usuwać guz bardziej "radykalnie" oraz rosnąca popularność resekcji w jednym bloku tkankowym, tzw. en bloc resection. Wyniki tej metody pozwalają zmniejszyć odsetek wznów, odpowiednio z 63% do 22% [5]. Trzecim istotnym elementem poprawy wyników TURBT jest powtórna resekcja (reTRUBT): we wszystkich przypadkach niedoszczętnej pierwszej TURBT; w przypadku braku mięśniówki w preparacie (pTx) z wyjątkiem guzów pTaG1 i pierwotnego CIS; we wszystkich przypadkach pT1; we wszystkich przypadkach guzów G3, z wyjątkiem pierwotnego CIS [6].

Leczenie uzupełniające - uzasadnienie

Głównym sposobem poprawienia wyników leczenia NMIBC pozostaje nadal terapia adjuwantowa, której charakter zmienia się dynamicznie. W związku z pojawieniem się nowych interesujących koncepcji leczenia uzupełniającego, a szczególnie wobec trudności w zaspokajaniu zapotrzebowania na preparaty lecznicze stosowane w BCG terapii przez przemysł farmaceutyczny w ostatnich latach na całym świecie, metody te nabierają szczególnego znaczenia. Współcześnie wyróżnia się następujące metody leczenia uzupełniającego u chorych z NMIBC poddanych TURBT: 1) pojedyncza dawka chemioterapeutyku stosowana dopęcherzowo, 2) terapia podtrzymująca, 3) BCG terapia, 4) termochemioterapia/EMDA, 5) terapia fotodynamiczna - PDT oraz 6) inne metody/leki stosowane w terapii adjuwantowej.

Pojedyncza dawka chemioterapeutyku

Teoretycznie, podanie po TURBT dopęcherzowo jednej dawki chemioterapeutyku pozwala zniszczyć krążące komórki nowotworowe uwolnione w czasie elektroresekcji oraz populację komórek pozostałych w miejscu resekcji, a także niewielkie zmiany nowotworowe pominięte podczas oglądu cystoskopowego. Wykazano wpływ tej metody na zmniejszenie odsetka nawrotów po TURBT [7]. Kontynuacja leczenia chemioterapią dopęcherzową zależy od rokowania w danym przypadku. Na podstawie stratyfikacji ryzyka guzów według wyliczeń w tabelach EORTC określana jest konieczność stosowania chemioterapii w kolejnych miesiącach. Wykazano jednak, że zastosowanie wlewek z BCG zamiast chemioterapii pozwala zmniejszyć ryzyko progresji raka [8, 9]. Podawanie BCG w formie terapii podtrzymującej umożliwia również uzyskanie lepszych wyników, jeśli chodzi o zapobieganie nawrotom [10]. Należy jednak zauważyć, że zastosowanie BCG wiąże się z większą liczbą objawów niepożądanych. W obliczu ograniczonej dostępności BCG nie tylko w Polsce, ale i na świecie, aktualne staje się zagadnienie poszukiwania metod równoważnych klinicznie możliwych do zastosowania u chorych z rakiem pęcherza nienaciekającym mięśniówki (NMIBC), u których istnieją wskazania do zainicjowania lub kontynuacji BCG terapii. Zastosowanie pojedynczej dawki chemioterapeutyku po TURBT jest zalecane u wszystkich chorych z NMIBC, ponieważ pozwala zmniejszyć odsetek nawrotów o 50% po dwóch latach i o 15% po 5 latach [7]. Wyniki różnych prac pokazują jednak, że jedynie połowa urologów w Europie i mniejszość w Stanach Zjednoczonych w rzeczywistości stosuje tę formę leczenia [11]. Wskazuje się na konieczność podania leku w ciągu 6 godzin od elektroresekcji. Leczenie to jest wystarczające w przypadku raków niskiego ryzyka (pierwotny, pojedynczy guz w stadium pTaG1 lub PUNLMP, o wymiarze <3 cm, bez CIS). Zaś w przypadku raków wysokiego ryzyka (jakakolwiek z następujących cech: T1 lub G3 (HG) lub CIS lub mnogi, nawrotowy guz >3 cm TaG1/G2) lub pośredniego ryzyka (pozostałe guzy niesklasyfikowane powyżej) uzasadnienie ma przedłużone podawanie chemioterapii [6].

Leczenie podtrzymujące

Jest leczeniem z wyboru w przypadku raków średniego/ wysokiego ryzyka, ponieważ zmniejsza ryzyko nawrotu w krótkim okresie obserwacji [11]. W większości przypadków stosowane są mitomycyna C (20- 60 mg, podawana raz w tygodniu przez 4-8 tygodni, a następnie schemat podtrzymujący) i epirubicyna (podobny schemat, dawki 30-80 mg). W jednej z prac wykazano, że u 2535 chorych z NMIBC Ta-T1 leczenie adjuwantowe pozwalało zmniejszyć odsetek nawrotów jedynie o 6%, nie wykazano przy tym różnicy w przypadku czasu do progresji do MIBC, czasu przeżycia czy przeżycia wolnego od progresji [12]. W badaniu Hendricksena i wsp. obejmującym grupę 1000 chorych otrzymujących w różnych schematach epirubicynę wyniki leczenia były jeszcze gorsze [13].

Poprawa skuteczności chemioterapii dopęcherzowej

Rozcieńczenie leku zalegającym moczem lub zwiększenie diurezy podczas wlewki, niestabilność niektórych leków w moczu o niskim pH, nieprawidłowy czas utrzymywania wlewki w pęcherzu oraz ograniczona penetracja leku do ściany pęcherza mogą składać się na zmienne i niepełne odpowiedzi na dopęcherzową chemioterapię [11]. Wykazano, że dostosowanie pH, czasu trwania wlewki oraz stężenia leku zmniejsza odsetek nawrotów [14]. W jednym z badań chorym z NMIBC w grupie optymalizacji chemioterapii podawano mitomycynę C w dawce 40 mg (względem 20 mg w grupie kontrolnej) oraz - dzięki manewrom farmakokinetycznym, by zmniejszyć objętość moczu oraz wywołać alkalizację moczu celem uzyskania stabilizacji leku - uzyskano dłuższą medianę czasu do wznowy i rzadsze nawroty względem grupy kontrolnej dla wszystkich grup ryzyka. Wykazano również, że godzinna wlewka jest lepsza niż 30-minutowa, ale nie są dostępne dane dla porównań wlewki 1- i 2-godzinnej [6, 15].

Należy zatem zawsze sięgać po poniższe rozwiązania:

  • Ograniczenie rozcieńczania leku
    Należy dokładnie opróżnić pęcherz przed podaniem leku, stosując przy tym zmianę położenia cewnika oraz pozycji chorego, by upewnić się co do skuteczności manewru. Należy pamiętać, że wstrzymanie się pacjenta przez 6 godzin od przyjmowania pokarmów zmniejsza produkcję moczu i zapobiega rozcieńczeniu leku nawet do 20% [14]. Podanie doustnie desmopresyny w dawce 0,2 mg na godzinę przed wlewką jest skuteczniejsze niż głodzenie, zwiększając średnie wewnątrzpęcherzowe stężenie leku o 38%. Przyjmowanie płynów nie jest zalecane na godzinę przed i 8 godzin po podaniu desmopresyny, by zapobiec retencji wody w organizmie.
  • Alkalizacja moczu
    Stabilność leku, wychwyt komórkowy i penetracja do głębokich warstw mięśniówki zwiększają się w przypadku mitomycyny po alkalizacji moczu dwuwęglanem sodu [16]. Dawka 1,5 g stosowana jest doustnie przed wlewką, o poranku i na 30 minut przed wlewką, co pozwala uzyskać pH >7.
  • Czas utrzymania podanej wlewki
    Należy zachęcić chorego do utrzymania leku w pęcherzu najdłużej, jak to możliwe (2 godziny wydają się być odpowiednie) [11].
  • Zwiększenie penetracji ściany pęcherza moczowego
    Opisano liczne systemy umożliwiające zwiększenie penetracji ściany pęcherza moczowego przez podany we wlewce lek. Zostaną one omówione poniżej. Systemem o udowodnionej skuteczności jest system EMDA (elektromotoryczna dystrybucja leku). Technika EMDA opiera się na zjawisku elektroosmozy i jontoforezy. Zwiększa transport leku przez błony biologiczne 4-7 razy i znacząco poprawia skuteczność wlewki w porównaniu z podaniem biernym [17, 18]. Miejscowa indukowana mikrofalami hipertermia w świetle dowodów poziomu I zwiększa skuteczność leku [19]. Jeśli chodzi o hipertermię indukowaną mikrofalami i system EMDA, to w chwili obecnej, mimo że obie metody dają obiecujące wyniki, obie terapie uznawane są za eksperymentalne [6]. Inne formy podania leku obejmują np. przylegające do błony śluzowej pęcherza mikrokapsułki z kontrolowaną formą uwalniania leku do urotelium (paklitaksel) [20].
  • BCG terapia w warunkach ograniczonej dostępności do szczepionki BCG [4]

    W związku z ograniczoną dostępnością szczepionki BCG począwszy od 2012 roku wiele towarzystw naukowych opublikowało zalecenia dotyczące zasad BCG terapii w sytuacji braku możliwości zaspokojenia zapotrzebowania na ten lek (BCG shortage). Do najbardziej precyzyjnych zaleceń należą wskazówki podane przez British Association of Urological Surgeons (BAUS), opublikowane jesienią 2015 roku (www.baus.org.uk/professionals/baus_business/news/ 54/update_on_bcg_supplies). Przyczyny wystąpienia kryzysu zaopatrzenia w szczepionki na całym świecie nie zostały jednoznacznie określone, choć wiele wskazuje na to, że lawinę zdarzeń wywołała kontrola FDA przeprowadzona w fabryce BCG Sanofi w Toronto (Kanada) w 2012 roku, skutkująca zamknięciem produkcji szczepionki z powodu zanieczyszczenia linii produkcyjnej grzybniami drożdżaków. Kolejne firmy ogłaszały trudności z hodowlą prątków i spadek produkcji, w tym między innymi Merck i Medac. W efekcie na przełomie 2014/2015 roku nastąpił kryzys w zaopatrzeniu, uniemożliwiający w większości krajów Europy włączanie BCG terapii lub, co gorsze, kontynuowanie BCG terapii u chorych będących w trakcie terapii podtrzymującej. Lekarze zmuszeni byli do wskazywania chorych, którym bezwzględnie należy zapewnić BCG, odmawiając wszystkim pozostałym. Na kongresie EAU w Madrycie w 2015 roku odbyła się specjalna sesja poświęcona alternatywnym sposobom leczenia w sytuacji, gdy szczepionka BCG pozostawałaby niedostępna. Fakt, że obecnie nie ma problemów z zaopatrzeniem w lek nie oznacza, że problem nie może wystąpić ponownie, dlatego warto zapoznać się z dyrektywami alternatywnego postępowania adjuwantowego, tym bardziej, że wynikają z nich jasno nowe możliwości chemioterapii oraz nowe informacje na temat BCG terapii. Zalecenia te sprowadzają się do następujących zagadnień:

  • Terapię podtrzymującą można zakończyć po roku u wszystkich chorych. Pacjenci, którzy osiągnęli drugi lub trzeci rok leczenia, powinni zostać poinformowani, że jej zaprzestanie jest bezpieczne w kontekście progresji, ale występuje nieznacznie wyższe ryzyko nawrotu w przypadku raka wysokiego ryzyka. Wtedy można zastosować BCG w zmniejszonej dawce lub zmniejszyć częstotliwość jej podawania w drugim i trzecim roku [21].
  • Jeśli to możliwe, pacjenci powinni otrzymywać 1/3 dawki BCG podczas indukcji i w czasie terapii podtrzymującej przez rok. W pracy Oddensa i wsp. nie wykazano bowiem różnicy pod kątem progresji między pełną dawką a 1/3 dawki BCG [21].
  • Powyższe zmniejszenie dawki będzie generować problemy logistyczne, ponieważ nie jest wtedy możliwe zastosowanie "zamkniętych" zestawów z 1/3 dawki, a 3 chorych będzie musiało być leczonych równocześnie jedną próbką BCG. Można to rozwiązać stosując system "otwarty", stosowany z powodzeniem w Kanadzie w związku z ograniczoną dostępnością BCG [22].
  • W przypadku niemożności podania 1/3 dawki BCG należy rozważyć albo podanie kursu indukcyjnego z mitomycyną C z następczą terapią podtrzymującą [23], albo pełną dawkę BCG jako kurs indukcyjny z dalszą terapią BCG zarezerwowaną tylko dla 1/3 chorych, u których wystąpi nawrót [24]. Ta ostatnia możliwość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów odległych w porównaniu z terapią podtrzymującą. Optymalny schemat podawania mitomycyny C w terapii podtrzymującej jest nieznany, ale wydaje się, że po potwierdzeniu uzyskania odpowiedzi na leczenie w cystoskopii podawanie wlewek co miesiąc od 3. do 12. miesiąca byłoby dobrym rozwiązaniem.
  • W przypadku, gdy BCG nie będzie dostępna w ogóle, chemioterapia dopęcherzowa powinna opierać się na poniższych zasadach:
    - pacjenci o najniższym ryzyku z grupy wysokiego ryzyka (pTaG3) mogą otrzymać indukcję mitomycyną C i następnie schemat podtrzymujący; w tej grupie BCG ma przewagę tylko, jeśli chodzi o odsetek nawrotów, a nie o progresję;
    - chorzy o najwyższym ryzyku w grupie raka wysokiego ryzyka (pT1 i CIS) powinni otrzymać chemioterapię w oparciu o systemy zwiększające penetrację leku do ściany pęcherza moczowego;
    - w przypadku braku dostępności takiego systemu, niepowodzenia działania mitomycyny C lub alergii na mitomycynę C należy zastosować gemcytabinę w dawce 2000 mg raz w tygodniu przez 6 tyg. [25];
    - z kolei chorzy z niepowodzeniem stosowania BCG (BCG-failure) nie powinni być dalej leczeni tą metodą; należy zaproponować im radykalną cystektomię lub chemioterapię EMDA/termochemioterapię w przypadku odmowy/braku możliwości wykonania cystektomii z przyczyn ogólnych.
  • Elektromotoryczna dystrybucja leku (EMDA)

    Elektromotoryczna dystrybucja leku opiera się na tymczasowym wzmacnianiu przenikania leku przez barierę urotelium wraz z gradientem elektrycznym pomiędzy ścianą pęcherza a jego wnętrzem wypełnionym wlewką. W badaniu Colombo [17] u chorych po TURBT z rakiem niskiego/średniego ryzyka stosowano albo termoterapię, albo EMDA lub bierne podanie leku, uzyskując całkowite odpowiedzi odpowiednio 66%, 40% i 27,7%. Z kolei Di Stasi, który porównywał bierne podanie mitomycyny z systemem EMDA i BCG u 108 chorych z rakiem wysokiego ryzyka, uzyskał całkowite odpowiedzi u odpowiednio 31%, 58% i 64% po 6 miesiącach obserwacji [18]. Działania niepożądane EMDA były bardziej nasilone niż mitomycyny, ale nadal znacząco mniej niż BCG. W innym badaniu tego autora obejmującym 212 chorych z rakiem T1 zastosowano randomizację: BCG oraz sekwencyjna BCG z EMDA [26]. W okresie obserwacji średnio 88 miesięcy sekwencyjna BCG i EMDA pozwalały uzyskać dłuższy czas bez nawrotu choroby (69 względem 21 miesięcy), niższy odsetek nawrotów (41,9% względem 57,9%), niższy odsetek progresji (9,3% względem 21,9%) oraz niższą śmiertelność swoistą dla choroby (5,6% względem 16,2%).

    Termochemioterapia

    System Synergo® indukuje hipertermię ściany pęcherza w zakresie temperatur 42-43,8°C poprzez specjalny cewnik i jest stosowany w połączeniu z mitomycyną stosowaną dopęcherzowo (termochemioterapia). Metoda ta skutkuje wystąpieniem znacząco częściej działań niepożądanych w porównaniu z biernym podawaniem leku, ale są one co najwyżej średnio nasilone i przejściowe. Van der Heijden i wsp. wykazali w swojej pracy, że zastosowanie termochemioterapii z intencją profilaktyczną u 90 chorych z rakiem pośredniego/ wysokiego ryzyka pozwala uzyskać odpowiednio po roku i dwóch latach obserwacji odsetek nawrotów odpowiednio 14,3% i 24,6% [27]. Z kolei u chorych, u których odnotowano niepowodzenie BCG, nawroty rozpoznano odpowiednio w 23% i 41% przypadków. Witjes i wsp. z kolei opisali zastosowanie termochemioterapii u chorych z CIS: u 94% wykazano całkowitą odpowiedź w oparciu o ujemne wyniki biopsji i cytologii osadu moczu [11]. Termochemioterapia zmniejsza ryzyko nawrotu NMIBC o 59% w porównaniu z samą mitomycyną [28]. Łącznie u 87,6% chorych udaje się zaoszczędzić pęcherz moczowy. Metoda ta może stać się standardem postępowania u chorych z nawrotowym rakiem wysokiego ryzyka, niebędących kandydatami do cystektomii lub u chorych z niepowodzeniem BCG. Do czasu pracy Arendsa i wsp. [29] nie było w literaturze porównania termochemioterapii i BCG. W badaniu tych autorów 190 chorych losowo zostało przypisanych do grupy otrzymujących BCG lub termochemioterpię z mitomycyną w schemacie podtrzymującym, zaś okres obserwacji wyniósł 24 miesiące. Przeżycie wolne od wznowy w tym okresie było istotnie wyższe w grupie termochemioterapii w porównaniu do BCG. Działania niepożądane były bardziej nasilone również w grupie chorych leczonych BCG. W kontekście niskiej dostępności BCG na świecie kontrolowane randomizowane badanie wieloośrodkowe Arendsa i wsp. wskazuje, że istnieje alternatywa dla chorych oczekujących na BCG.

    Terapia fotodynamiczna (PDT)

    Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy - PDT) obejmuje zastosowanie fotouczulaczy łączących się selektywnie z komórkami guza i silnego źródła światła, które niszczy kompleksy fotouczulacza i komórek guza [30]. Dzięki podawaniu dopęcherzowo kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA) unika się działań niepożądanych stosowania doustnie fotouczulaczy (np. hipotensja, tachykardia) [27]. Berger i wsp. wykazali w swojej pracy, że u 16/31 chorych leczonych PDT obserwowano brak nawrotu po medianie obserwacji 23,7 miesięcy [31]. Miejscowe objawy niepożądane były minimalne, w tym obserwowano łagodne objawy dyzuryczne i krwiomocz. PDT może być leczeniem drugiego rzutu u chorych z licznymi obciążeniami, którzy nie są kandydatami do radykalnego leczenia chirurgicznego.

    Nowe leki cytostatyczne

    W badaniach na zwierzętach badano nowe leki, w których upatruje się potencjału wysokiej aktywności przeciwnowotworowej:

  • Pirarubicyna, lek antracyklinowy znany pod nazwą tetrahydropyranyl-doksorubicyna (THP) wykazuje aktywność w zapobieganiu nawrotów po TURBT [32].
  • Walrubicyna to półsyntetyczna pochodna adriamycyny; w badaniach I i II fazy u chorych z CIS opornym na BCG uzyskano zachęcające wyniki [33].
  • Gemcytabina jest analogiem deoksycytydyny stosowanym dożylnie w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku pęcherza moczowego o niższej toksyczności niż inne leki. Badania I fazy dotyczące farmakokinetyki leku w NMIBC wykazały, że podawanie dopęcherzowe gemcytabiny jest bezpieczne, jeśli chodzi o odpowiedź miejscową i systemową [34, 35], zaś w badaniach II fazy wykazano potencjał ablacyjny [36]; stosowana jest w dawce dopęcherzowej do 2000 mg/50 ml utrzymywanej w pęcherzu przez 2 godziny. Dalbagni i wsp. uzyskali w swych badaniach całkowitą odpowiedź u 50% chorych opornych na BCG, którzy nie wyrazili zgody na cystektomię, ale przeżycie roczne bez wznowy uzyskano jedynie u 21% chorych [37]. W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym II fazy o medianie follow-up 15,2 miesięcy, dotyczącym porównania terapii podtrzymującej z gemcytabiną i BCG, Di Lorenzo i wsp. opisali wyniki leczenia 80 chorych z NMIBC wysokiego ryzyka (niepowodzenie pierwszego kursu BCG), którzy byli randomowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2000 mg gemcytabiny lub szczep BCG Connaught (81 mg) [38]. Autorzy podają, że gemcytabina zmniejszała nawroty (87,5% względem 52,5%; p = 0,002) i poprawiała przeżycie 2-letnie bez nawrotu (19% względem 3%; p = 0,008). Nie odnotowano wpływu na progresję i czas do pierwszego nawrotu.
  • Taksany:
    - docetaksel podawany dopęcherzowo wydaje się bezpiecznym lekiem, o rzadko występującej nasilonej toksyczności [39];
    - paklitaksel - w badaniu I fazy Bassi i wsp. opisali zastosowanie biokonjugatu paklitakselu i kwasu hialuronowego (ONCOFID-P-B) podawanego 16 chorym z brakiem odpowiedzi na BCG; u 9 chorych (60%) uzyskano całkowitą odpowiedź.
  • Apazikwon (EO9) jest nową pochodną mitomycyny C. Oba leki są nieaktywnymi prolekami, wymagającymi aktywacji przez komórkową reduktazę [40]. Enzym, który spełnia istotną rolę w aktywacji EO9 - diaforaza deoksytymidyny - wykazuje wysoką ekspresję w 40% przypadków raka pęcherza w porównaniu z prawidłową tkanką i można w ten sposób uzyskać selektywność działania przeciwnowotworowego.
  • Leki oceniane w badaniach I fazy:
    - winorelbina jest winkalkaloidem, który wykazywał właściwości proapoptotyczne w NMIBC w badaniu I fazy [41];
    - suramina jest lekiem stosowanym w leczeniu trypanosomozy, o właściwościach przeciwnowotworowych związanych z blokowaniem wiązania się czynnika EGF do receptora EGFR, o niewielkich działaniach niepożądanych [42].
  • Leki modulujące

    Leki modulujące to substancje nietoksyczne, które wzmagają działanie wybranych chemioterapeutyków.

    Werapamil jest blokerem kanałów wapniowych, który hamuje aktywność glikoproteiny P-170. Glikoproteina P-170 pełni rolę błonowej pompy jonowej, powodując wypływ antracyklin i innych chemioterapeutyków, co czyni komórki odpornymi na ich działanie. Wykazano znaczącą korzyść w badaniu oceniającym profilaktyczne zastosowanie werapamilu i adriamycyny po TURBT w badaniu III fazy [43]; odsetek nawrotów był wyraźnie wyższy w grupie otrzymującej jedynie adriamycynę. Optymalna dawka werapamilu to 5 ampułek werapamilu (25 mg/10 ml soli fizjologicznej) dodane do 50 mg/ 40 ml soli adriamycyny. Ponieważ lek nie jest absorbowany systemowo, nie generuje działań niepożądanych. GP-170 może być także hamowana przez hormony steroidowe, estramustynę i niektóre izoprenoidy. Powstały również inhibitory syntetyczne: biricodar (VX-710), tariquidar (XR9576), zosuquidar (LY335979), laniquidar (R101933) i ONT-093 (OC-144-093) [30].

    Testy chemowrażliwości

    Wybór leku do wlewki dopęcherzowej zwykle opiera się na jego dostępności lub doświadczeniu w operowaniu daną substancją w praktyce klinicznej [30]. Jednakże niepowodzenie chemioterapii zwykle ma uzasadnienie w oporności na konkretną substancję lub występowaniu zjawiska wielolekooporności. Wybór leku w oparciu o chemiowrażliwość w odróżnieniu od stosowania leku empirycznie jest nowym pomysłem na zwiększenie skuteczności chemioterapii NMIBC.

    Zestawy in vitro pozwalają na porównanie skuteczności różnych leków w przypadku pierwotnych hodowli komórkowych uzyskanych z biopsji guza oraz określenie cytotoksyczności każdej substancji. Takie testy dostępne są dla różnych nowotworów, w tym żołądka, jelita grubego i odbytnicy, przełyku, trzustki, wątroby, jajnika, piersi, czerniaka, nerki, pęcherza i jądra. Opisane do tej pory zestawy do analizy chemiowrażliwości NMIBC zostały zaprezentowane w tabeli 1, pogrupowane w zależności od rodzaju hodowli komórkowej (rosnące w zawiesinie, tworzące monolayer lub struktury trójwymiarowe) oraz metody stosowanej do oceny cytotoksyczności (test przerostu hodowli, test z błękitem trypanu, test z metylotiotetrazolem - MTT, test z dehydrogenazą mleczanową - LDH, test z trójfosforanem adenozyny - ATP). Testy oparte na hodowli przylegającej i zawiesinie komórkowej nie do końca odzwierciedlają profil oporności, ponieważ w przypadku oporności na chemioterapeutyki w grę wchodzą mechanizmy oparte na współdziałaniu wielu sąsiadujących ze sobą komórek. Wskutek oddziaływań komórka-komórka i komórka-zrąb oporność zależna od współdziałania komórek może być wykazana jedynie w hodowlach trójwymiarowych, np. w systemie opisanym przez Burguesa i wsp. [44]. Podsumowując, wykonane w warunkach in vitro testy chemiowrażliwości mogą być stosowane do określenia indywidualnej wrażliwości komórek NMIBC przed zastosowaniem odpowiedniego leku u chorego.

    Tabela 1
    Testy chemiowrażliwości w przypadku pierwotnej hodowli NMIBC, na podstawie (30)

    Inne formy immunoterapii

    IFN-α
    IFN-α jest cytokiną produkowaną przez komórki układu odpornościowego w odpowiedzi na wzrost komórek guza. Stosowany był w połączeniu z BCG u chorych z NMIBC wysokiego ryzyka. W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym II fazy obejmującym 1007 chorych porównywano wyniki leczenia IFN-α (50 milionów U) w połączeniu ze zmniejszoną dawką BCG u chorych z niepowodzeniem po BCG względem grupy chorych, u których nigdy nie stosowano BCG, a którzy otrzymywali tę samą dawkę IFN, ale standardową dawkę BCG [45]. W 59% przypadków chorych nieleczonych nigdy BCG uzyskano status wolny od choroby, z medianą obserwacji 24 miesiące w porównaniu z 45% w grupie, w której uprzednio odnotowano niepowodzenie BCG. Kombinacja BCG/IFN-α jest opcją u chorych z NMIBC, jeśli niepowodzenie BCG wystąpiło powyżej jednego roku od terapii BCG. W przypadkach wystąpienia niepowodzenia BCG <1 roku od czasu rozpoczęcia BCG terapii lub po ≥2 niepowodzeniach BCG chory powinien otrzymać propozycję cystektomii radykalnej.

    KLH
    Hemocyjanina KL (keyhole limpet hemocyanin - KLH) jest glikoproteiną izolowaną z mięczaka Megathura crenulata, odpowiedzialną za wychwyt, transport i uwalnianie tlenu podczas oddychania. Aktywuje zarówno odpowiedź humoralną, jak i komórkową, ale dokładny mechanizm działania jest nieznany [46]. W formie umożliwiającej podanie dopęcherzowe występuje komercyjnie jako Immucothel (biosyn, Fellbach, Germany). W swojej pracy Lammers i wsp. [47] wykazali, że KLH była gorsza od mitomycyny w przypadku nawrotów NMIBC, ale skuteczniejsza niż mitomycyna w zapobieganiu progresji u chorych średniego i wysokiego ryzyka. Działania niepożądane KLH były częściej obserwowane, ale były to głównie łagodne objawy: gorączka, objawy grypopodobne, zmęczenie. Z kolei reakcje alergiczne i zaburzenia skórne występowały znacząco częściej po mitomycynie.

    Podsumowanie

    Wlewka chemioterapeutyku podawana bezpośrednio po TURBT uważana jest za standard w leczeniu pierwszego rzutu u wszystkich chorych z NMIBC. Zapowiadana jest rewizja tego stanowiska w stosunku do chorych niskiego ryzyka, u których - najprawdopodobniej - jej stosowanie nie będzie zalecane. W przypadku chorych pośredniego ryzyka dodatkowy kurs chemioterapii jest uzasadniony, ponieważ BCG wykazuje niewielką przewagę w tej grupie, terapia jest związana z większą toksycznością, a ponadto nie zawsze jest dostępna. Nowe leki nadal oceniane są w badaniach, a dostępny okres obserwacji po ich stosowaniu jest ograniczony. Pacjenci, u których chemioterapia nie powiodła się, oraz chorzy z rakiem wysokiego ryzyka powinni być leczeni schematem podtrzymującym BCG. BCG jest bowiem skuteczniejsza względem klasycznej mitomycyny w kontekście zmniejszania nawrotów, a ponadto zmniejsza ryzyko progresji.

    Przedstawione powyżej dane rzucają nowe światło na zasady leczenia adjuwantowego, wykazując porównywalną skuteczność termochemioterapii z mitomycyną względem BCG. Nowe dostępne formy leczenia, w tym EMDA i wspomniana termochemioterapia, mogą okazać się rozwiązaniem dla chorych z niepowodzeniem po BCG, u których ze względu na brak akceptacji lub stan ogólny nie można wykonać cystektomii radykalnej.



    dr n. med. Łukasz Zapała
    dr hab. n. med. Artur A. Antoniewicz, FEBU Oddział Urologii i Onkologii Urologicznej
    Centrum Uronefrologii
    Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
    kierownik oddziału: dr hab. n. med. Artur A. Antoniewicz, FEBU


    Piśmiennictwo:

     

    1. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L, Newling DW, Kurth K. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006:49(3):466-465; discussion 475-467.
    2. Cambier S, Sylvester RJ, Collette L, Gontero P, Brausi MA, van Andel G, Kirkels WJ, Silva FC, Oosterlinck W, Prescott S, Kirkali Z, Powell PH, de Reijke TM, Turkeri L, Collette S, Oddens J. EORTC Nomograms and Risk Groups for Predicting Recurrence, Progression, and Disease-specific and Overall Survival in Non-Muscle-invasive Stage Ta-T1 Urothelial Bladder Cancer Patients Treated with 1-3 Years of Maintenance Bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol 2016:69(1):60-69.
    3. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E, Unda M, Martinez-Pineiro L, Ojea A, Portillo J, Montesinos M, Gonzalez M, Pertusa C, Rodriguez-Molina J, Camacho JE, Rabadan M, Astobieta A, Isorna S, Muntanola P, Gimeno A, Blas M, Martinez-Pineiro JA. The EORTC tables overestimate the risk of recurrence and progression in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: external validation of the EORTC risk tables. Eur Urol 2011:60(3):423-430.
    4. Brausi M, Morselli S. The treatment of Ta-T1 bladder cancer in the era of worldwide BCG shortage. Minerva Urol Nefrol 2016.
    5. Kramer MW, Rassweiler JJ, Klein J, Martov A, Baykov N, Lusuardi L, Janetschek G, Hurle R, Wolters M, Abbas M, von Klot CA, Leitenberger A, Riedl M, Nagele U, Merseburger AS, Kuczyk MA, Babjuk M, Herrmann TR. En bloc resection of urothelium carcinoma of the bladder (EBRUC): a European multicenter study to compare safety, efficacy, and outcome of laser and electrical en bloc transurethral resection of bladder tumor. World J Urol 2015:33(12):1937-1943.
    6. Babjuk M., al. e. EAU Guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer (Ta,T1 and CIS). 2016.
    7. Oosterlinck W, Kurth KH, Schroder F, Bultinck J, Hammond B, Sylvester R. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993:149(4):749-752.
    8. Bohle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004:63(4):682-686; discussion 686-687.
    9. Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002:168(5):1964-1970.
    10. Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, Hoeltl W, Calais Da Silva F, Powell PH, Prescott S, Kirkali Z, van de Beek C, Gorlia T, de Reijke TM. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010:57(5):766-773.
    11. Witjes JA, Hendricksen K. Intravesical pharmacotherapy for non-muscle-invasive bladder cancer: a critical analysis of currently available drugs, treatment schedules, and long-term results. Eur Urol 2008:53(1):45-52.
    12. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, Bouffioux C, van der Meijden A, Parmar MK, Bijnens L. A combined analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Party on Superficial Bladder Cancer. J Urol 1996:156(6):1934-1940, discussion 1940-1931.
    13. Hendricksen K. Three schedules of adjuvant intravesical epirubicin in patients with non-muscle invasive
    14. bladder cancer: a comparative study. Eur Urol Suppl 2007:6:60.
    15. Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, Young DC, Warner JA, Venema PL, Pollifrone DL, Harbrecht JD, Chin JL, Lerner SP, Miles BJ. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001:93(8):597-604.
    16. Giesbers AA, Van Helsdingen PJ, Kramer AE. Recurrence of superficial bladder carcinoma after intravesical instillation of mitomycin-C. Comparison of exposure times. Br J Urol 1989:63(2):176-179.
    17. Cliff AM, Heatherwick B, Scoble J, Parr NJ. The effect of fasting or desmopressin before treatment on the concentration of mitomycin C during intravesical administration. BJU Int 2000:86(6):644-647.
    18. Colombo R, Brausi M, Da Pozzo L, Salonia A, Montorsi F, Scattoni V, Roscigno M, Rigatti P. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication. a pilot study on marker lesion. Eur Urol 2001:39(1):95-100.
    19. Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, Capelli G, Navarra P, Massoud R, Vespasiani G. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol 2003:170(3):777-782.
    20. Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, Rigatti P, Leib Z, Baniel J, Caldarera E, Pavone-Macaluso M. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 2003:21(23):4270-4276.
    21. Le Visage C, Rioux-Leclercq N, Haller M, Breton P, Malavaud B, Leong K. Efficacy of paclitaxel released from bio-adhesive polymer microspheres on model superficial bladder cancer. J Urol 2004:171(3):1324-1329.
    22. Oddens J, Brausi M, Sylvester R, Bono A, van de Beek C, van Andel G, Gontero P, Hoeltl W, Turkeri L, Marreaud S, Collette S, Oosterlinck W. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013:63(3):462-472.
    23. Approach for consideration to address shortage of bacillus Calmette-Guerin (BCG). Bladder Cancer Canada Web site. Https://bladdercancercanada.org/images/uploads/pdf/Approach_to Address_BCG_Shortage__Sept_11,_2014_.pdf. . Accessed November 4, 2014.
    24. Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, Friedrich M, Krege S, Rintala E, Solsona E, Di Stasi SM, Witjes JA. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009:56(2):247-256.
    25. Yates DR, Brausi MA, Catto JW, Dalbagni G, Roupret M, Shariat SF, Sylvester RJ, Witjes JA, Zlotta AR, Palou-Redorta J. Treatment options available for bacillus Calmette-Guerin failure in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2012:62(6):1088-1096.
    26. Herr HW, Dalbagni G, Donat SM. Bacillus Calmette-Guerin without maintenance therapy for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011:60(1):32-36.
    27. Di Stasi SM, Giannantoni A, Giurioli A, Valenti M, Zampa G, Storti L, Attisani F, De Carolis A, Capelli G, Vespasiani G, Stephen RL. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006:7(1):43-51.
    28. van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, Nativ O, Sidi A, Leib Z, Colombo R, Naspro R, Pavone M, Baniel J, Hasner F, Witjes JA. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004:46(1):65-71; discussion 71-62.
    29. Lammers RJ, Witjes JA, Inman BA, Leibovitch I, Laufer M, Nativ O, Colombo R. The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2011:60(1):81-93.
    30. Arends TJ, Nativ O, Maffezzini M, de Cobelli O, Canepa G, Verweij F, Moskovitz B, van der Heijden AG, Witjes JA. Results of a Randomised Controlled Trial Comparing Intravesical Chemohyperthermia with Mitomycin C Versus Bacillus Calmette-Guerin for Adjuvant Treatment of Patients with Intermediate- and High-risk Non-Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol 2016.
    31. Gasion JP, Cruz JF. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol 2006:50(2):225-234.
    32. Berger AP, Steiner H, Stenzl A, Akkad T, Bartsch G, Holtl L. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology 2003:61(2):338-341.
    33. Okamura K, al e. Randomized study of single early instillation of (2 00R)-4 0-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma. Cancer 2002:94:2363-2368.
    34. Steinberg G, al e. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. J Urol 2000:163:761-767.
    35. Palou J, Carcas A, Segarra J, Duque B, Salvador J, Garcia-Ribas I, Villavicencio H. Phase I pharmacokinetic study of a single intravesical instillation of gemcitabine administered immediately after transurethral resection plus multiple random biopsies in patients with superficial bladder cancer. J Urol 2004:172(2):485-488.
    36. Witjes JA, van der Heijden AG, Vriesema JL, Peters GJ, Laan A, Schalken JA. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. Eur Urol 2004:45(2):182-186.
    37. Gontero P, Casetta G, Maso G, Sogni F, Pretti G, Zitella A, Frea B, Tizzani A. Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol 2004:46(3):339-343.
    38. Dalbagni G, Russo P, Bochner B, Ben-Porat L, Sheinfeld J, Sogani P, Donat MS, Herr HW, Bajorin D. Phase II trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-Guerin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol 2006:24(18):2729-2734.
    39. Di Lorenzo G, Perdona S, Damiano R, Faiella A, Cantiello F, Pignata S, Ascierto P, Simeone E, De Sio M, Autorino R. Gemcitabine versus bacille Calmette-Guerin after initial bacille Calmette-Guerin failure in non-muscle-invasive bladder cancer: a multicenter prospective randomized trial. Cancer 2010:116(8):1893-1900.
    40. McKiernan JM, Masson P, Murphy AM, Goetzl M, Olsson CA, Petrylak DP, Desai M, Benson MC. Phase I trial of intravesical docetaxel in the management of superficial bladder cancer refractory to standard intravesical therapy. J Clin Oncol 2006:24(19):3075-3080.
    41. Walton MI, Smith PJ, Workman P. The role of NAD(P)H: quinone reductase (EC 1.6.99.2, DT-diaphorase) in the reductive bioactivation of the novel indoloquinone antitumor agent EO9. Cancer Commun 1991:3(7):199-206.
    42. Bonfil RD, Gonzalez AD, Siguelboim D, Cuello Carrion FD, Ciocca DR, Villaronga A, Metz L, Mosso F, Fayad E, Reale M, Schmilovich AJ. Immunohistochemical analysis of Ki-67, p21waf1/cip1 and apoptosis in marker lesions from patients with superficial bladder tumours treated with vinorelbine intravesical therapy in a preliminary phase I trial. BJU Int 2001:88(4):425-431.
    43. Ord JJ, Streeter E, Jones A, Le Monnier K, Cranston D, Crew J, Joel SP, Rogers MA, Banks RE, Roberts IS, Harris AL. Phase I trial of intravesical Suramin in recurrent superficial transitional cell bladder carcinoma. Br J Cancer 2005:92(12):2140-2147.
    44. Naito S, Kotoh S, Omoto T, Osada Y, Sagiyama K, Iguchi A, Ariyoshi A, Hiratsuka Y, Kumazawa J. Prophylactic intravesical instillation chemotherapy against recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer: a randomized controlled trial of doxorubicin plus verapamil versus doxorubicin alone. The Kyushu University Urological Oncology Group. Cancer Chemother Pharmacol 1998:42(5):367-372.
    45. Burgues JP, Gomez L, Pontones JL, Vera CD, Jimenez-Cruz JF, Ozonas M. A chemosensitivity test for superficial bladder cancer based on three-dimensional culture of tumour spheroids. Eur Urol 2007:51(4):962-969; discussion 969-970.
    46. Joudi FN, Smith BJ, O'Donnell MA. Final results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2B for reducing recurrence of superficial bladder cancer. Urol Oncol 2006:24(4):344-348.
    47. Harris JR, Markl J. Keyhole limpet hemocyanin (KLH): a biomedical review. Micron 1999:30(6):597-623.
    48. Lammers RJ, Witjes WP, Janzing-Pastors MH, Caris CT, Witjes JA. Intracutaneous and intravesical immunotherapy with keyhole limpet hemocyanin compared with intravesical mitomycin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer: results from a prospective randomized phase III trial. J Clin Oncol 2012:30(18):2273-2279.