Zespół Lyncha - wiedza i wytyczne dla urologa

Opracowano na podstawie: Lynch Syndrome: A Primer for Urologist and Panel Recommendations. Mork M, Hubosky SG, Roupret M, Margulis V, Raman J, Lotan Y, O'Brien T, You N, Shariat SF, Matin SF. Journal of Urology 2015; 194: 21-29.

Zespół Lyncha, inaczej dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (hereditary non-polyposis colorectal cancer - HNPCC), jest najczęstszą przyczyną rozwoju raka jelita grubego i raka endometrium. W przebiegu zespołu Lyncha obserwuje się jednak również rozwój nowotworów innych układów i narządów, w tym: układu moczowego, jajnika, żołądka, jelita cienkiego, wątroby i dróg żółciowych, gruczołów łojowych, ośrodkowego układu nerwowego.

Ryzyko rozwoju raka urotelialnego górnych dróg moczowych (UTUC) u pacjenta z zespołem Lyncha wynosi 2,9%, ale u wybranych chorych może sięgać nawet 28%. Jednocześnie ryzyko zachorowania na raka jelita grubego wynosi 15-80%, zaś na raka endometrium 15-60%. Brak czujności genetycznej lekarzy specjalności innych niż gastrolodzy i ginekolodzy prowadzi do zaniżenia rozpoznawalności zespołu Lyncha i nadmiernej rozpoznawalności przypadków sporadycznych zachorowań na nowotwory. W grupie pacjentów z zespołem Lyncha rola urologa obejmuje trzy aspekty: rozpoznanie zespołu u pacjenta z UTUC, leczenie z powodu UTUC, obserwację pacjenta z zespołem Lyncha i jego rodziny w kierunku zachorowania na UTUC.

Przyczyny i obraz kliniczny

Zespół Lyncha jest wynikiem germinalnej mutacji w jednym z genów typu mismatch repair (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), odpowiedzialnych za naprawę uszkodzonego DNA. Prowadzi to do kumulacji błędów DNA w replikujących komórkach, szczególnie w rejonach mikrosatelitarnych. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.

Zakres nowotworów układu moczowego w przebiegu zespołu Lyncha obejmuje nowotwory miedniczki nerkowej, moczowodu oraz pęcherza moczowego, przy czym ostatnia grupa może mieć charakter wtórny do poprzednich. W grupie chorych z zespołem Lyncha najwyższe ryzyko rozwoju UTUC dotyczy mutacji genu MSH2. Poza rakiem urotelialnym zespół Lyncha może wiązać się z zachorowaniem na raka stercza, jądra, nerki i nadnercza. Ryzyko rozwoju tych nowotworów jest jednak istotnie niższe w porównaniu z UTUC, zaś wpływ mutacji genów mismatch repair nie jest jednoznaczny.

Zachorowania na UTUC w przebiegu zespołu Lyncha różni od sporadycznych przede wszystkim niższy wiek pacjentów (o około 8 lat), częstsze występowanie guzów moczowodu (51% przypadków) oraz większy udział kobiet (stosunek mężczyzn do kobiet równy około 1). Nie można wykluczyć, że odmienności w przebiegu choroby u pacjentów z zespołem Lyncha jest więcej, podobnie do zachorowań na raka jelita grubego. Niemniej ubogość literatury poświęconej temu zagadnieniu nie pozwala przedstawić innych faktów ze stanowczością.

Rozpoznanie

Diagnostykę w kierunku zespołu Lyncha należy wdrożyć w przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego w wieku <50 lat oraz u chorych, u których ryzyko tego zespołu przekracza 5% na podstawie kalkulacji w oparciu o stosowne modele. W przypadku pacjentów urologicznych diagnostykę należy rozważyć przede wszystkim u chorych z UTUC i jednym z następujących czynników: wiek <60 lat, zachorowanie na raka jelita grubego lub endometrium w przeszłości, rodzinny wywiad UTUC bądź raka jelita grubego z zachorowaniem przed 60. rokiem życia lub raka endometrium.

W przypadku podejrzenia zespołu Lyncha należy przeprowadzić trójstopniową diagnostykę:

• Wywiad medyczny obejmujący: zachorowania w trzech pokoleniach, wiek zachorowania na raka jelita grubego, histologię nowotworu, zachorowania na inne nowotwory. Pomocne w szacowaniu ryzyka zespołu Lyncha są kryteria amsterdamskie II, przedstawiane jako zasada 3-2-1. Zasada ta zakłada wystąpienie nowotworu ze spektrum zespołu Lyncha u 3 krewnych w 2 kolejnych pokoleniach, w tym u jednego krewnego pierwszej linii, oraz z co najmniej jednym przypadkiem zachorowania przed 50. rokiem życia. Czułość kryteriów amsterdamskich II wynosi 72%.
• Badania tkankowe polegające na wykrywaniu niestabilności mikrosatelitarnej metodą PCR oraz badaniu ekspresji białek kodowanych przez geny mismatch repair metodami immunohistochemicznymi. Wysoki poziom niestabilności mikrosatelitarnej jest typową cechą zespołu Lyncha. Czułość testu nie pozwala jednak na rozpoznanie choroby na jego podstawie. Z kolei badania immunohistochemiczne służą wskazaniu brakującego białka, by na nim następnie skupić badania genetyczne. Większość danych o przydatności powyższych badań dotyczy raka jelita grubego. Dane na temat UTUC są bardzo ograniczone. W badaniu Blaszyka i wsp. stwierdzono niestabilność mikrosatelitarną u 31% pacjentów z UTUC. Z kolei Ericson i wsp. w grupie pacjentów z UTUC stwierdzili przestawienie co najmniej 30% alleli mikrosatelitarnych (tzw. wysoka niestabilność mikrosatelitarna) u 4% chorych i brak ekspresji białek z grupy mismatch repair u 5%.
• Badania genetyczne, stanowiące podstawę rozpoznania zespołu Lyncha. Najczęściej badanie dotyczy genu, którego ekspresji nie stwierdzono w badaniach immunohistochemicznych. W przypadkach, gdy nie jest dostępna tkanka do barwień immunohistochemicznych, obowiązuje badanie wszystkich genów z grupy mismatch repair
.

Opieka urologa nad pacjentami z zespołem Lyncha

Pacjenci z zespołem Lyncha mogą być kierowani do urologa celem wieloletniej obserwacji w kierunku rozwoju lub wznowy UTUC. O ile dostępne są szczegółowe zalecenia obserwacji po leczeniu z powodu UTUC, o tyle żadna organizacja naukowa nie opracowała jednoznacznych wytycznych obserwacji w kierunku guza pierwotnego. Do armamentarium diagnostycznego należy zaliczyć: badanie moczu w celu oceny erytrocyturii, badanie cytologiczne osadu moczu, test NMP-22, ultrasonografię, tomografię komputerową i rezonans magnetyczny. Dwa pierwsze badania pozostają najczęściej wykorzystywane w tym zakresie, pomimo ograniczonej czułości. Obecność co najmniej 3 erytrocytów w polu widzenia w badaniu osadu moczu powinna być przyczyną pogłębienia diagnostyki, przy czym czułość badania ogólnego moczu w tym względzie nie przekracza 38%. Wartość badania cytologicznego osadu moczu jest ograniczona, szczególnie w przypadku raków niskiej złośliwości. Podobnie niewystarczająca czułość testu NMP-22 jest przyczyną braku ujęcia obu tych badań w wytycznych diagnostyki pacjentów z krwinkomoczem sygnowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne. Wśród badań obrazowych ultrasonografia charakteryzuje się niską czułością w kontekście wykrycia zmian w moczowodzie, przy czym stwierdzenie poszerzenia układu zbiorczego nerki powinno być wskazaniem do dalszej diagnostyki. Z kolei regularne powtarzanie badania tomografii komputerowej wiąże się z dużą dawką promieniowania i ryzykiem jego następstw.

Niektórzy badacze sugerują dopasowanie charakteru i intensywności badań do indywidualnego ryzyka rozwoju UTUC. Ustalono, że najwyższe (28%) ryzyko rozwoju UTUC dotyczy pacjentów z zespołem Lyncha i mutacją genu MSH2 lub rodzinnym wywiadem zachorowań na UTUC. Dyskusyjny pozostaje również wiek pacjenta, w którym należałoby rozpocząć obserwację. Lindor i wsp. sugerują wiek 25-35 lat.

U pacjentów z rozpoznanym UTUC obowiązują ogólne zasady leczenia. Z uwagi na ryzyko wznowy choroby szczególnie zaleca się operacje endoskopowe/nerkooszczędzające, gdy tylko jest to możliwe z onkologicznego punktu widzenia.

Pacjenci z zespołem Lyncha wymagają regularnych i wcześnie wdrażanych badań kolonoskopowych, a wybrane pacjentki wczesnej histerektomii. Badanie Burna i wsp. dowiodło wartości codziennego przyjmowania kwasu acetylosalicylowego w dawce 600 mg w zakresie redukcji ryzyka zachorowania na raka jelita grubego u pacjentów z zespołem Lyncha. Brakuje jednak badań potwierdzających powyższe wyniki, jak i badań nad ewentualną optymalizacją dawki.

Oprac.: dr n. med. Sławomir Poletajew
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski