Rozwój nowoczesnych technik radioterapii raka gruczołu krokowego i ich wpływ na ograniczenie toksyczności leczenia

Rak gruczołu krokowego (RGK) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów, w Polsce aż 13% wszystkich nowych zachorowań na nowotwory złośliwe u mężczyzn stanowi właśnie RGK. Co ważniejsze, liczba nowych zachorowań w ostatnich dziesięcioleciach wzrosła nawet pięciokrotnie [1]. Uważa się, że za tak dużą dynamikę odpowiedzialne jest zarówno rozpowszechnienie przesiewowego badania stężenia swoistego antygenu sterczowego (prostate-specific antigen - PSA), jak również szeroko zakrojone kampanie społeczne zwiększające świadomość dorosłych mężczyzn.

Jednocześnie ze wzrostem liczby zachorowań w ostatnich trzech dekadach nastąpił także znaczący postęp w metodach i technikach leczenia RGK. W przypadku miejscowo zaawansowanego RGK wyodrębnić można dwie najważniejsze opcje leczenia: radykalną prostatektomię oraz radioterapię. Obecnie nie dysponujemy wynikami wieloośrodkowych badań randomizowanych porównujących obie metody leczenia. W tej sytuacji wybór sposobu leczenia opierać należy na wynikach dużych badań jedno- i wieloośrodkowych oceniających wieloletnie przeżycie - wolne od choroby. Według danych publikowanych przez D'Amico i wsp. [2] analiza 1872 chorych na RGK poddanych radykalnej prostatektomii (888 chorych) i radioterapii (766 chorych), a także brachyterapii z użyciem implantów stałych (218 chorych) nie wykazała istotnych statystycznie różnic w przeżyciu wolnym od wznowy biochemicznej (określonej według kryteriów ASTRO) u pacjentów z grupy niskiego ryzyka. Jednocześnie w podgrupach pośredniego i wysokiego ryzyka nie stwierdzono różnic pomiędzy radioterapią a radykalną prostatektomią. Z kolei wyniki badania Fletchera i wsp. [3] sugerują nieznacznie lepsze rokowanie u chorych poddanych radioterapii połączonej z brachyterapią w porównaniu do chorych poddanych samej brachyterapii lub radykalnej prostatektomii. Także analiza wieloczynnikowa przeprowadzona przez Kupeliana i wsp. [4] obejmująca 1682 chorych na RGK poddanych radioterapii (628 chorych) i radykalnej prostatektomii (1054 chorych) wykazała, że rodzaj przeprowadzonego leczenia nie wpływał na rokowanie. W tym badaniu 8-letnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej wynosiło 70% i 72% odpowiednio u chorych poddanych radioterapii i radykalnej prostatektomii. W piśmiennictwie znaleźć można jedynie dwa badania [5, 6], które sugerują wyższą częstość przerzutów odległych po radioterapii w porównaniu z leczeniem operacyjnym. Obydwa badania są jednak krytykowane za nierównomierny rozkład w podgrupach uznanych czynników rokowniczych oraz duże zróżnicowanie zastosowanych technik i dawek radioterapii. Tym samym uznać należy, że obie strategie terapeutyczne - radioterapia i radykalna prostatektomia - dają porównywalne wyniki długoletniego przeżycia wolnego od wznowy biochemicznej i jednocześnie odmienne spektrum działań niepożądanych.

W ostatnich latach wykazano także, że u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z grupy tzw. pośredniego i wysokiego ryzyka według kryteriów D'Amico zastosowanie radioterapii w skojarzeniu z hormonoterapią daje istotne statystycznie zmniejszenie częstości wznów biochemicznych oraz przerzutów odległych w porównaniu z samą radioterapią [7]. Nadal dyskusyjny pozostaje jednak zysk dotyczący przeżycia całkowitego. Dotychczas nie udało się także wykazać zysku z zastosowania hormonoterapii u chorych z grupy niskiego ryzyka poddanych radykalnej radioterapii.

Tak wysoka skuteczność radioterapii nie byłaby możliwa bez zwiększenia dawki promieniowania w obszarze tarczowym. Wiele badań randomizowanych [8, 9, 10, 11, 12, 13] wykazało bowiem, że dawki powyżej 72 Gy pozwalają osiągnąć o 10-20% lepsze przeżycie wolne od wznowy biochemicznej. Z kolei bezpieczne napromienianie do tak wysokiej dawki umożliwił intensywny rozwój technik radioterapii, obserwowany szczególnie w ostatnich dwudziestu latach. W niniejszej publikacji przedstawiony zostanie przegląd nowoczesnych technik planowania i realizacji radioterapii w aspekcie zwiększenia dawki i minimalizacji toksyczności leczenia.

Konformalna radioterapia trójwymiarowa

Jednym z najważniejszych kroków w rozwoju nowoczesnej radioterapii było wprowadzenie konformalnej konformalnej, trójwymiarowej techniki planowania leczenia (three-dimensional conformal radiation therapy - 3DCRT), opartej o obrazowanie w tomografii komputerowej. Wcześniej lokalizacja obszaru tarczowego (przede wszystkim stercza) odbywała się na podstawie struktur kostnych miednicy widocznych na zdjęciach rentgenowskich. W oparciu o te same struktury kostne tworzone były pola napromieniania. Ponadto obliczenia rozkładu dawki w miednicy nie uwzględniały różnic gęstości poszczególnych tkanek, a brak uwidocznienia narządów krytycznych (przede wszystkim pęcherza moczowego i odbytnicy) uniemożliwiał redukcję dawki promieniowania w tych strukturach. Wprowadzenie tomografii komputerowej umożliwiło precyzyjną lokalizację gruczołu krokowego i dostosowanie wielkości oraz kształtu pola napromienianego do indywidualnych uwarunkowań anatomicznych każdego chorego. Obrazowanie w tomografii dostarcza nam również informacji o różnicach w gęstości poszczególnych tkanek w polu napromienianym, co umożliwia wiarygodne obliczenie rozkładu dawki w poszczególnych narządach miednicy. Uważa się, że bez zastosowania techniki 3DCRT nie jest możliwe bezpieczne przekroczenie dawki 70 Gy na obszar stercza [13]. Wprowadzenie do procesu planowania leczenia tomografii komputerowej umożliwiło także raportowanie dawek promieniowania w narządach sąsiadujących ze sterczem, przede wszystkim w pęcherzu moczowym i odbytnicy. To właśnie wartość tej dawki warunkuje wystąpienie powikłań w postaci ostrego i późnego odczynu popromiennego. Obecnie za najbardziej wiarygodne uznawane są dawki krytyczne zdefiniowane przez Bentzena i wsp. [15], określane potocznie mianem Quantec (quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic), przy czym za dawkę krytyczną przyjmuje się taką wartość dawki, przy której ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań (w stopniu 2. i 3.) nie przekracza 5% w ciągu 5 lat od zakończenia leczenia.

Wprowadzenie techniki 3DCRT było na tyle istotnym przełomem w radioterapii RGK, że w analizie wieloczynnikowej Kupeliana i wsp. [16] wykazano, iż rok przeprowadzenia leczenia promieniami (związany z zastosowaną techniką) był niezależnym czynnikiem predykcyjnym, zaraz obok stopnia zaawansowania choroby i dawki radioterapii.

Technika intensywnej modulacji wiązki - IMRT

Kolejnym krokiem w zwiększeniu dokładności napromieniania było wprowadzenie na przełomie XX i XXI wieku techniki intensywnej modulacji wiązki napromieniania (intensity-modulated radiation therapy - IMRT). W tym przypadku postęp dotyczył przede wszystkim sposobu podania dawki. Samo planowanie leczenia wymaga zastosowania obrazowania w tomografii komputerowej dokładnie tak samo jak w technice 3DCRT. Jednak w przypadku IMRT wielkość i kształt pól napromieniania są dobierane przez system komputerowy na podstawie specjalnych algorytmów obliczeniowych. Ponadto, co najważniejsze, dzięki zastosowaniu specjalnego kolimatora wielolistkowego możliwe jest ograniczenie dawki w wybranych punktach napromienianego pola. Jednocześnie technika IMRT wykorzystuje zwykle dużą liczbę pól (od kilku do kilkunastu), które, krzyżując się w jednym miejscu, tworzą tak zwany obszar wysokiej dawki. Efektem końcowym jest bardzo precyzyjne podanie wysokiej dawki promieniowania w obszarze tarczowym (zwykle stercza i ewentualnie pęcherzyków nasiennych, a także węzłów chłonnych) oraz stosunkowo niskiej dawki w bliskim sąsiedztwie tego obszaru. Tak zwany gradient spadku dawki jest tak duży, że często w odległości 1 centymetra od gruczołu krokowego dawka promieniowania jest wielokrotnie niższa. Dzięki zastosowaniu techniki IMRT możliwe stało się jeszcze większe ograniczenie dawki w odbytnicy i pęcherzu moczowym. Badanie przeprowadzone przez Zelefsky'ego i wsp. wykazało, że zastosowanie właśnie IMRT wiąże się z istotnym ograniczeniem toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do 3DCRT. Analiza ta objęła 1571 chorych z RGK, a w 10-letniej obserwacji stopień toksyczności ≥2 według CTCAE obserwowano zaledwie u 5% chorych leczonych techniką IMRT w porównaniu do 13% chorych leczonych 3DCRT [17].

Jednocześnie ukazało się wiele badań wskazujących na bezpośrednią zależność pomiędzy dawką promieniowania a ryzykiem ostrej i późnej toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Badania te wykazały, że ograniczenie objętości odbytnicy otrzymującej dawkę 70 Gy i wyższą do poziomu ≤26% pozwala uzyskać ryzyko toksyczności w stopniu 2/3 na akceptowalnym poziomie 13% [18, 19, 20]. Podobnej zależności pomiędzy dawką a toksycznością nie udało się jednak bezpośrednio wykazać dla pęcherza moczowego. W swoim badaniu Michalski i wsp. [20] wykazali co prawda, że im większa objętość pęcherza objętego wysoką dawką, tym wyższe ryzyko późnej toksyczności, jednak nie udało się jednoznacznie określić żadnego punktu odcięcia. Co więcej, w cytowanym także wcześniej badaniu Zelefsky'ego i wsp. [17] stwierdzono, że zastosowanie techniki IMRT wiąże się z nieznacznym tylko ograniczeniem późnej toksyczności ze strony dróg moczowych w porównaniu do 3DCRT. Fakt ten tłumaczy się przede wszystkim tym, że za większość objawów późnej toksyczności odpowiedzialny jest odczyn ze strony cewki moczowej, a nie pęcherza moczowego. Ponieważ cewka moczowa przebiega przez środek stercza, nie jest możliwe ograniczenie dawki w tym miejscu. Ponadto coraz częściej zwraca się uwagę na znaczne różnice w wypełnieniu pęcherza moczowego w trakcie planowania leczenia i jego codziennej realizacji. Obliczony rozkład dawki na podstawie tomografii komputerowej przed leczeniem, w której pęcherz moczowy jest zwykle dobrze wypełniony, może być niemiarodajny w obliczu nieodpowiedniego wypełnienia do każdej sesji napromieniania podczas wielu tygodni radioterapii.

Radioterapia sterowana obrazem - IGRT

W obliczu ciągle postępującego wzrostu dawki istotnym problemem stał się brak zgodności warunków anatomicznych pomiędzy dniem planowania leczenia (gdy chory jest zwykle wzorcowo przygotowany) a codziennym dniem realizacji napromieniania. Dlatego też coraz większe znaczenie zyskuje rozwój radioterapii sterowanej obrazem (image-guided radiation therapy - IGRT), w której przed rozpoczęciem kolejnej frakcji napromieniania wykonywana jest weryfikacja wzajemnego położenia anatomicznego stercza, pęcherza moczowego i odbytnicy z obrazami z planowania leczenia. W praktyce proces ten polega na wykonaniu zdjęć rentgenowskich lub tomografii komputerowej za pomocą aparatu terapeutycznego, sprawdzeniu, czy położenie stercza, wypełnienie pęcherza moczowego i odbytnicy jest zgodne z zaplanowanym i dopiero wówczas rozpoczęcie frakcji napromieniania. Takie postępowanie pozwala uniknąć sytuacji, w której wysoka dawka pierwotnie zaplanowana w sterczu podawana jest na ścianę pęcherza moczowego lub odbytnicy z powodu nieodpowiedniego wypełnienia pęcherza moczem czy odbytnicy masami kałowymi.

Jak wspomniano, technika IGRT wykorzystuje zarówno obrazowanie tomografii komputerowej, jak i rentgenowskie (kilowoltowe). W pierwszym przypadku mamy bezpośrednią możliwość zobrazowania tkanek miękkich, w tym stercza, pęcherza moczowego i odbytnicy. Takie obrazowanie związane jest ze znacznym wydłużeniem każdego seansu radioterapii oraz z podaniem choremu nieco wyższej dawki promieniowania. Obecnie nie dysponujemy jednak badaniami klinicznymi wykazującymi bezpośredni związek kliniczny pomiędzy dawką promieniowania otrzymaną podczas obrazowania a wyższą toksycznością leczenia. Powszechnie uważa się, że zysk wynikający z precyzyjnego podania wysokiej dawki na okolicę stercza dzięki zastosowaniu IGRT przewyższa ewentualne działania niepożądane wynikające z dodatkowej dawki podanej podczas tomografii. Drugi sposób obrazowania, wykorzystujący promieniowanie kilowoltowe, jest znacznie szybszy, związany z niższą dawką promieniowania, jednak pozwala na zobrazowanie jedynie struktur kostnych w dwóch płaszczyznach. W takiej sytuacji z pomocą przychodzi założenie przed leczeniem specjalnych markerów do stercza, widocznych na obrazach kilowoltowych. Zabieg wszczepienia markerów wykonywany jest pod kontrolą ultrasonografii przezodbytniczej i zbliżony jest technicznie do biopsji gruczołu krokowego. W tym przypadku otrzymujemy pośrednią informację o położeniu stercza względem kości i ewentualnym jej przesunięciu przez nadmiernie wypełnioną odbytnicę lub pusty pęcherz moczowy. W codziennej praktyce klinicznej zwykle wykorzystuje się, opracowane indywidualnie w każdym ośrodku, protokoły IGRT, w których raz na kilka dni wykonuje się czasochłonne obrazowanie tomografii komputerowej, a w pozostałe dni zdjęcia kilowoltowe.

Jak wspomniano powyżej, w dostępnej literaturze brak jest dużych badań randomizowanych, które jednoznacznie określiłyby zysk wynikający z zastosowania IGRT, szczególnie pod kątem ewentualnej redukcji toksyczności. Wprowadzenie tej techniki pozwoliło jednak na zmniejszenie marginesów dodawanych do stercza w trakcie planowania radioterapii, które uwzględniają codzienną niedokładność ułożenia chorego oraz codzienne zmiany anatomii. W ten sposób objętość obszaru tarczowego jest mniejsza, dzięki czemu dawki w narządach sąsiednich także ulegają obniżeniu, co stwarza możliwość dalszego wzrostu dawki w gruczole krokowym. Uważa się, że dzięki technice IGRT możliwe stało się bezpieczne przekroczenie dawki 78-80 Gy.

Hypofrakcjonacja i radioterapia stereotaktyczna - SBRT

W poszukiwaniu dalszych możliwości zwiększenia zysku terapeutycznego coraz większe zainteresowanie badaczy skierowane zostało w stronę alternatywnych sposobów frakcjonowania dawki. Dotychczas za standard uważano dawkę frakcyjną w przedziale 1,8-2,0 Gy, podawaną przez pięć kolejnych dni w tygodniu. W ostatnich latach ukazało się wiele badań wskazujących na to, że współczynnik a/b dla komórek raka stercza może być w przedziale 1-3 Gy [21, 22, 23, 24, 25]. Wspomniany współczynnik opisuje wrażliwość komórek na wysokość dawki frakcyjnej i całkowitej. Komórki o niskim a/b są wrażliwe na wysokość dawki frakcyjnej - w tym przypadku skuteczniejsze powinno być hypofrakcjonowanie dawki, czyli podanie wysokich dawek frakcyjnych i skrócenie całkowitego czasu leczenia. W pierwszym badaniu, przeprowadzonym na początku stulecia, w ramieniu badanym stosowano dawki frakcyjne w przedziale 2,5-3,0 Gy, które nie wykazały istotnego zysku terapeutycznego [26, 27, 28]. Jednocześnie analiza Kupeliana i wsp. [27] wykazała akceptowalną toksyczność schematu hypofrakcjonowanego - w pięcioletniej obserwacji odczyny w stopniu ≥2 ze strony przewodu pokarmowego i dróg moczowych wyniosły odpowiednio 4,5% i 5,3%. Rozwój w ostatnim czasie nowoczesnych technologii radioterapii stereotaktycznej (stereotactic body radiation therapy - SBRT) umożliwił rozpoczęcie badań klinicznych z wyższymi dawkami frakcyjnymi - tak zwanej ultrahypofrakcjonacji. W przypadku radioterapii stereotaktycznej raka stercza zastosowanie znalazła przede wszystkim aparatura robotyczna Cyber Knife firmy Accuray. W trakcie SBRT napromienianie odbywa się nawet z kilkuset małych pól, dzięki czemu możliwe jest uzyskanie bardzo wysokiej dawki w sterczu i niskiej dawki w jej bliskim sąsiedztwie. Jednocześnie aparatura ta umożliwia dynamiczne śledzenie wszczepionych do gruczołu krokowego implantów w trakcie każdego seansu i dostosowanie kolejnych pól napromieniania do zachodzących zmian anatomicznych. Taki typ radioterapii sterowanej obrazem określany jest czasem mianem real-time IGRT.

W ostatnich latach ukazało się kilka doniesień oceniających wyniki napromieniania dawką frakcyjną powyżej 6 Gy do dawki całkowitej w przedziale 33,5-36,25 Gy. Dawki te po przeliczeniu na dawki równoważne odpowiadają dawkom rzędu 78-90 Gy we frakcjonowaniu standardowym po 2 Gy. W badaniu Madsena i wsp. w czasie 41 miesięcy obserwacji odnotowano toksyczność w stopniu ≥2 ze strony przewodu pokarmowego i dróg moczowych u odpowiednio 7,5% i 20% badanych. Jednocześnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej według definicji ASTRO wykazano u 70% chorych oraz u 90%, gdy stosowano kryteria Phoenix [29]. Z kolei analiza Katza i wsp. opracowana na podstawie obserwacji 254 chorych (analiza Madsena obejmowała tylko 40 chorych) wykazała niższą toksyczność, wynoszącą 2,9% ze strony przewodu pokarmowego i 6,3% ze strony dróg moczowych (odczyny w stopniu ≥2). W tym badaniu jednak okres obserwacji wynosił 17 miesięcy. Autorzy zastosowali także nieco wyższą dawkę frakcyjną - 7,25 Gy - podawaną pięciokrotnie [30]. W trakcie obserwacji trwającej 33 miesiące King i wsp. zaobserwowali znacząco wyższą toksyczność po zastosowaniu dokładnie tego samego schematu frakcjonacji (5 x 7,25 Gy). Według tych autorów toksyczność ze strony przewodu pokarmowego wynosi aż 15%, a ze strony dróg moczowych nawet 29% [31]. Podobnie wysoką toksyczność ze strony przewodu pokarmowego po zastosowaniu dawki frakcyjnej 7 Gy wykazali Tanga i wsp. [32].

Wszystkie wymienione powyżej badania, z wyjątkiem analizy Katza, dotyczyły jednak niewielkich grup chorych (od 30 do 41 chorych), zaś okres obserwacji wahał się od 12 do 41 miesięcy, co w przypadku chorych na miejscowo zaawansowanego raka stercza jest okresem krótkim. W roku 2015 ukazały się pierwsze polskie wyniki oceniające toksyczność radioterapii stereotaktycznej raka stercza. W swoim badaniu Głowacki i wsp. [33] ocenili ostrą toksyczność w grupie 132 chorych poddanych napromienianiu dawką frakcyjną 7,25 Gy. Odczyny w stopniu ≥2 ze strony przewodu pokarmowego odnotowano u 3% chorych, zaś ze strony dróg moczowych u 12% chorych. Oceny toksyczności późnej dokonano na podstawie analizy 104 chorych, wykazując, że ten sam stopień nasilenia odczynu ze strony przewodu pokarmowego i dróg moczowych wynosi odpowiednio 4% i 1%. Ocena ta była jednak wstępna, gdyż okres obserwacji nie przekraczał 28 miesięcy.

Kontynuacją tego badania jest analiza opublikowana przez Miszczyka [34], którą objęto grupę 200 chorych, uzyskując porównywalne wyniki - ostre odczyny w stopniu ≥2 ze strony przewodu pokarmowego i dróg moczowych odnotowano u odpowiednio 2,1% i 8,5% chorych, zaś odczyny późne w tym samym stopniu u odpowiednio 0,7% i 3,4% chorych. Także w tym przypadku okres obserwacji był relatywnie krótki, wynosił 26 miesięcy.

Obecnie oczekujemy również na wyniki analogicznego badania prowadzonego w Wielkopolskim Centrum Onkologii w Poznaniu, w którym analiza ma objąć znacznie większą grupę chorych.

Podsumowując, należy zaznaczyć, że obecnie nie dysponujemy dużymi badaniami randomizowanymi oceniającymi skuteczność i toksyczność hypofrakcjonowanej radioterapii stereotaktycznej. Przedstawione wcześniej analizy obejmują ograniczone grupy chorych, a czas obserwacji był relatywnie krótki. Stąd uważa się, że schematy hypofrakcjonowane powinny być stosowane z dużą ostrożnością, najlepiej w ramach kontrolowanych badań klinicznych.

Protonoterapia

Wiązka promieniowania protonowego w porównaniu do fotonowego charakteryzuje się stosunkowo niską dawką eksponowaną na skórze, wysoką dawką na głębokości uzależnionej od energii wiązki i następnie gwałtownym spadkiem dawki praktycznie do zera. Takie właściwości fizyczne wiązki protonowej stwarzają potencjalną możliwość uzyskania gradientu dawki poza obszarem tarczowym, który nie jest osiągalny w większości nowoczesnych technik radioterapii fotonowej. Pomimo ogromnych kosztów związanych z budową ośrodka dysponującego cyklotronem, w ostatnich latach zaczęły pojawiać się w Europie nowe zakłady radioterapii dysponujące właśnie promieniowaniem protonowym. Jednocześnie ukazały się pojedyncze publikacje dotyczące jego zastosowania u chorych z rakiem stercza. Wśród nich na uwagę zasługują porównania dozymetryczne planów leczenia wykonanych w standardowej technice IMRT i technice 3D z wykorzystaniem wiązek protonowych. Okazuje się, że objętość odbytnicy i pęcherza moczowego otrzymujących wysoką dawkę promieniowania jest porównywalna dla obu technik, a zysk z zastosowania wiązek protonowych polega na ograniczeniu objętości narządów otrzymujących niskie dawki [35, 36]. W dostępnej literaturze brak jest jednak bezpośrednich porównań klinicznych chorych leczonych fotonami i protonami. Analiza przedstawiona przez Slatera i wsp. dotyczyła porównania retrospektywnego chorych leczonych protonami i mieszaną wiązką fotonowo- protonową [37]. Autorzy wykazali przeżycie wolne od wznowy biochemicznej u chorych napromienianych protonami porównywalne z tymi uzyskiwanymi u chorych leczonych fotonami do porównywalnej dawki. Protonoterapia nie wiązała się również z istotnym obniżeniem toksyczności leczenia. Także badanie Zietmana i wsp. [38], w którym analizie poddano chorych napromienianych protonami, dawką frakcyjną 2 Gy do dawki całkowitej 82 Gy, nie wykazało znaczącego ograniczenia toksyczności. Odczyny w stopniu ≥2 ze strony przewodu pokarmowego stwierdzono u 11%, podczas gdy ze strony dróg moczowych u 29% chorych. Ponieważ powyższe badania opierały się na zastosowaniu wiązki protonowej w technice 3D, pewne nadzieje upatruje się w technice intensywnej modulacji wiązki protonowej (IMPT).

Podsumowanie

Obecnie większość ośrodków w Polsce dysponuje technikami IMRT oraz IGRT, które umożliwiają bezpieczne napromienianie chorych do dawek około 80 Gy i wyższych. Wymienione techniki pozwalają na bardzo dokładną weryfikację codziennych warunków anatomicznych i ich ewentualne dostosowanie do przygotowanego planu leczenia. W najbliższej przyszłości można spodziewać się dalszego rozwoju nowych technik radioterapii. Opracowywane obecnie metody mają umożliwić prowadzenie pełnej radioterapii adaptatywnej, w której możliwe będzie codzienne modyfikowanie planu leczenia, tak by otrzymać optymalny rozkład dawek dostosowany do aktualnego wypełnienia pęcherza moczowego i odbytnicy. Obecnie ograniczenia takie wynikają przede wszystkim z braku odpowiedniej mocy obliczeniowej systemów komputerowych planujących radioterapię, czego efektem jest długi, nawet wielogodzinny czas potrzebny na stworzenie optymalnego planu leczenia.

Jednocześnie z dużą ciekawością oczekujemy na przeprowadzenie dużych badań randomizowanych oceniających skuteczność i toksyczność radioterapii stereotaktycznej. Cytowane powyżej badania dotyczące tych technik są niejednoznaczne, jednak dostępne dane radiobiologiczne pozwalają upatrywać istotnego zysku terapeutycznego w zastosowaniu wysokiej dawki frakcyjnej i skróceniu całkowitego czasu leczenia.

Z uwagi na bardzo wysoki koszt wprowadzenia protonoterapii toczy się żywa dyskusja co do celowości wprowadzania tej terapii u chorych na RGK. W obliczu braku wiarygodnych badań wskazujących jednoznacznie na zysk terapeutyczny czy ograniczenie toksyczności leczenia poprzez zastosowanie wiązki protonowej zasadność tej techniki radioterapii jest podważana w wielu analizach kosztów leczenia. Tym samym tempo rozwoju protonoterapii RGK w najbliższej przyszłości może być stosunkowo wolne.

Niewątpliwie rozwój nowoczesnych technik radioterapii w ostatnich dziesięcioleciach umożliwił zwiększanie dawki u chorych na RGK, co sprawiło, że radioterapia stała się ciekawą alternatywą dla leczenia operacyjnego. Jednocześnie bardzo istotnie wzrosły oczekiwania pacjentów względem zastosowanej metody leczenia. Dla wielu chorych jakość życia po leczeniu jest nie mniej istotna jak samo wyleczenie. Opisane powyżej techniki napromieniania umożliwiają znaczne podwyższenie dawki przy zachowaniu niskiego odsetka toksyczności. Warto podkreślić fakt, że spektrum działań niepożądanych w przypadku radioterapii jest odmienne od tych obserwowanych po radykalnej prostatektomii. W obliczu zbliżonego odsetka chorych bez wznowy biochemicznej po leczeniu obiema metodami wybór terapii powinien ostatecznie należeć do pacjenta i uwzględniać jego indywidualne preferencje.

lek. Tomasz Bajon
Oddział Radioterapii Onkologicznej II
Wielkopolskie Centrum Onkologii, Poznań

Piśmiennictwo:

1. Wojciechowska U, Didkowska J: Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 26/10/2015.
2. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB i wsp.: Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;2 80: 969-974.
3. Fletcher SG, Mills SE, Smolkin ME i wsp.: Case-matched comparison of contemporary radiation therapy to surgery in patients with locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 1092-1099.
4. Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA: Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era. A large single-institution experience with radical prostatectomy and external-beam radiotherapy. J Clin Oncol 2002; 20: 3376-3385.
5. Merglen A, Schmidlin F, Fioretta G: Short- and long-term mortality with localized prostate cancer. Arch Intern Med 2007; 167: 1944-1950.
6. Zelefsky MJ, Eastham JA, Cronin AM: Metastasis after radical prostatectomy or external beam radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer. A comparison of clinical cohorts adjusted for case mix. J Clin Oncol 2010; 28: 1508-1513.
7. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE i wsp.: Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02. A phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2497-2504.
8. Zietman AL, DeSilvio M, Slater JD i wsp.: Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate. JMA 2005; 294: 1233-1239.
9. Kuban DA, Tucker SL, Dong L i wsp.: Long-term results of the M.D. Anderson randomized dose escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 67-74
10. Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC i wsp.: Dose response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68Gy of radiotherapy with 78Gy. J Clin Oncol 2006; 24: 1990-1996.
11. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD i wsp.: Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475-487.
12. Beckendorf V, Guerif S, Le Prisé E i wsp.: 70Gy versus 80Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: 1056-1063.
13. Sathya JR, Davis IR, Julian JA i wsp.: Randomized trial comparing iridium implant plus external beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol 2005; 23: 1192-1199.
14. Smit WG, Helle PA, van Putten WL i wsp.: Late radiation damage in prostate cancer patients treated by high dose external radiotherapy in relation to rectal dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 23-29.
15. Bentzen SM, Constine LS, Deasy JO i wsp.: Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC): an introduction to the scientific issues. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76: S3-S9.
16. Kupelian P, Kuban D, Thames H i wsp.: Improved biochemical relapse-free survival with increased external radiation doses in patients with localized prostate cancer. The combined experience of nine institutions in patients treated in 1994 and 1995. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 415-419.
17. Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M i wsp.: Incidence of late rectal and urinary toxicities after three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 1124-1129.
18. Storey MR, Pollack A, Zagars G i wsp.: Complications from radiotherapy dose escalation in prostate cancer. Preliminary results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 635-642.
19. Cheung R, Tucker SL, Ye JS i wsp.: Characterization of rectal normal tissue complication probability after high-dose external beam radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1513-1519.
20. Michalski JM, Winter K, Purdy JA i wsp.: Preliminary evaluation of low-grade toxicity with conformal radiation therapy for prostate cancer on RTOG 94-06 dose levels I and II. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 192-198.
21. Brenner DJ, Hall EJ: Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 1095-1101.
22. Duchesne GM, Peters LJ: What is the alpha/beta ratio for prostate cancer- Rationale for hypofractionated high-dose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 747-748.
23. Fowler J, Chappell R, Ritter M: Is alpha/beta for prostate tumors really low- Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1021-1031.
24. Brenner DJ, Martinez AA, Edmundson GK i wsp.: Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity to fractionation (low alpha/beta ratio), similar to late-responding normal tissue. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 6-13.
25. Williams SG, Taylor JM, Liu N: Use of individual fraction size data from 3756 patients to directly determine the alpha/beta ratio of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 24-33.
26. Kupelian PA, Reddy CA, Carlson TP i wsp.: Preliminary observations on biochemical relapse-free survival rates after short-course intensity-modulated radiotherapy (70Gy at 2.5Gy/fraction) for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 904-912.
27. Kupelian PA, Willoughby TR, Reddy CA i wsp.: Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70Gy at 2.5Gy per fraction) for localized prostate cancer. Cleveland Clinic experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 1424-1430.
28. Yeoh EE, Holloway RH, Fraser RJ i wsp.: Hypofractionated versus conventionally fractionated radiation therapy for prostate carcinoma. Updated results of a phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 206; 66: 1072-1083.
29. Madsen BL, Hsi RA, Pham HT i wsp.: Stereotactic hypofractionated accurate radiotherapy of the prostate (SHARP), 33.5Gy in five fractions for localized disease. First clinical trial results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 1099-1105.
30. Katz A i wsp.: Stereotactic body radiotherapy for organ-confined prostate cancer. BMC Urol 2010; 10: 1.
31. King CR, Brooks JD, Gill H i wsp.: Stereotactic body radiotherapy for localized prostate cancer. Interim results of a prospective phase II clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 1043-1048.
32. Tang CI, Loblaw DA, Cheung P i wsp.: Phase I/II study of a five-fraction hypofractionated accelerated radiotherapy treatment for low-risk localised prostate cancer. Early results of pHART3. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008; 20: 729-737.
33. Głowacki G, Majewski W, Wojcieszek P i wsp.: Acute toxicity of robotic ultrahypofractionated radiotherapy CyberKnifeTM in prostate cancer patients. Neoplasma 2015; 62: 674-682.
34. Miszczyk L, Napieralska A, Namysł-Kaletka A i wsp.: CyberKnife-based prostate cancer patient radioablation - early results of irradiation in 200 patients. Cent European J Urol 2015; 68: 289-295.
35. Trofimov A, Nguyen PL, Coen JJ i wsp.: Radiotherapy treatment of early-stage prostate cancer with IMRT and protons. A treatment planning comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 444-453.
36. Vargas C, Fryer A, Mahajan C i wsp.: Dose-volume comparison of proton therapy and intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 744-751.
37. Slater JD, Rossi CJ Jr, Yonemoto LT i wsp.: Proton therapy for prostate cancer. The initial Loma Linda University experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 348-352.
38. Zietman AL, Bae K, Coen JJ i wsp.: A prospective phase I/II study using proton beam radiation to deliver 82gye to men with localized prostate cancer: preliminary results of ACR 0312. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 77.