Optymalny moment wczesnej ratunkowej radioterapii u chorych ze wzrostem PSA po prostatektomii radykalnej

Assessing the Optimal Timing for Early Salvage Radiation Therapy in Patients with Prostate-specific Antigen Rise After Radical Prostatectomy

Fossati N¹, Karnes RJ², Cozzarini C³, Fiorino C⁴, Gandaglia G¹, Joniau S⁵, Boorjian SA², Goldner G⁶, Hinkelbein W⁷, Haustermans K⁸, Tombal B⁹, Shariat S¹⁰, Karakiewicz PI¹¹, Montorsi F¹, Van Poppel H⁵, Wiegel T¹², Briganti A<sup>1

1</sup>Division of Oncology/Unit of Urology, URI, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milan, Italy
²Department of Urology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
³Department of Radiotherapy, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milan, Italy
⁴Medical Physics, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy
⁵University Hospitals Leuven, Department of Urology, Leuven, Belgium
⁶Klinik für Radioonkologie, Medizinische Universität Wien, Vienna, Austria
⁷Department of Radiation Oncology, Charité Universitätsmedizin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany
⁸University Hospitals Leuven, Department of Radiation Oncology, Leuven, Belgium
⁹Department of Urology, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium
¹⁰Department of Urology, Comprehensive Cancer Centre, Medical University of Vienna, Austria
¹¹Cancer Prognostics and Health Outcomes Unit, University of Montreal Health Centre, Montreal, Canada
¹²Department of Radiation Oncology, University Hospital Ulm, Ulm, Germany

Ryzyko wznowy biochemicznej po prostatektomii radykalnej wynosi 30% w 10-letniej obserwacji. Dla tej grupy chorych rekomendowaną metodą leczenia uzupełniającego jest tzw. wczesna ratunkowa radioterapia (early salvage radiotherapy - eSRT) w przypadku wykluczenia przerzutów odległych. Obecnie trwa dyskusja nad kryteriami kwalifikacji chorych i optymalnym momentem wdrożenia eSRT, gdyż leczenie to obarczone jest dużym odsetkiem skutków ubocznych nakładających się na obniżenie jakości życia chorych po prostatektomii radykalnej. Celem badania było określenie wpływu stężenia PSA (tj. wznowy biochemicznej) w momencie kwalifikacji do eSRT na wznowę biochemiczną po radioterapii, z uwzględnieniem patomorfologicznych czynników ryzyka w preparacie po prostatektomii radykalnej.

Analizie retrospektywnej poddano 716 chorych po prostatektomii radykalnej z ujemnymi węzłami chłonnymi, u których po zabiegu PSA było <0,1 ng/ml i którzy doświadczyli wznowy biochemicznej po operacji. U wszystkich zastosowano eSRT na lożę po sterczu i pęcherzykach nasiennych przy stężeniu PSA ≤0,5 ng/ml bez stosowania ADT (androgen deprivation therapy) w trakcie całego leczenia. Mediana obserwacji chorych, którzy nie doświadczyli wznowy biochemicznej po eSRT (def.: wzrost PSA powyżej 0,2 ng/ml w dwóch kolejnych pomiarach), wyniosła średnio 57 miesięcy (27-105 miesięcy), a po 5-letniej obserwacji odsetek chorych bez wznowy biochemicznej wyniósł 82%. W analizie wielowariantowej wykazano, że wznowa biochemiczna po radioterapii była znamiennie zależna od stężenia PSA w momencie kwalifikacji do eSRT (HR 4,89; 95% CI: 1,40-22,9; p <0,0001). Natomiast po podziale chorych na grupy według występowania patomorfologicznych czynników ryzyka wykazano, że stopień zaawansowania raka stercza ≥pT3 (HR 2,07; 95% CI: 1,22-3,52; p = 0,007), stopień w skali Gleasona ≥8 (HR 2,69; 95% CI: 1,60-4,53; p = 0,0002) i dodatnie marginesy (HR 2,50; 95% CI: 1,69-3,71; p <0,0001) także były znamiennie statystycznie związane z nawrotem biochemicznym po eSRT. Jeżeli u chorego wystąpiły dwa z trzech czynników prognostycznych, to ryzyko wznowy biochemicznej po eSRT było wyższe o 10% przy wzroście stężenia PSA o 0,1 ng/ml po prostatektomii radykalnej. Według autorów tak definiowana grupa chorych wymaga natychmiastowej kwalifikacji do eSRT już przy najmniejszym wzroście stężenia PSA. Natomiast w grupie chorych bez patomorfologicznych czynników ryzyka lub gdy stwierdzono jeden czynnik ryzyka, prawdopodobieństwo wznowy biochemicznej po eSRT było wyższe o 1,5% przy wzroście stężenia PSA o 0,1 ng/ml po prostatektomii radykalnej. Badanie nie wykazało, że eSRT jest znacząco powiązana z kontrolą przebiegu choroby nowotworowej, co stoi w sprzeczności z wcześniejszymi doniesieniami, w których dawka promieniowania większa niż 70 Gy była związana z wydłużonym przeżyciem wolnym od wznowy biochemicznej i czasem do wystąpienia przerzutów odległych.

W przedstawionym badaniu w trakcie leczenia eSRT chorym podano średnio dawkę 66 Gy (66-70 Gy). Ograniczeniami badania jest brak kluczowych punktów końcowych badania, jak przeżycie wolne od przerzutów, całkowite przeżycie i przeżycie zależne od choroby nowotworowej, co jest kluczowe dla rekomendacji sposobu postępowania. Nie badano wpływu innych czynników prognostycznych na decyzję o wdrożeniu eSRT, jak czas zdwojenia stężenia PSA (PSA DT), który jest uznanym czynnikiem prognostycznym wystąpienia przerzutów odległych i przeżywalności chorych zależnej od nowotworu. W opinii autorów próba określenia jednoznacznie stężenia PSA, przy którym musimy kwalifikować chorych do eSRT, wydaje się niemożliwa, gdyż wartość prognostyczna stężenia PSA znamiennie się zmienia w zależności od patomorfologicznych czynników prognostycznych, a odpowiedź na sposób kwalifikacji można uzyskać jedynie w oparciu o wyniki prospektywnych badań porównujących radioterapię adjuwantową z wczesną ratunkową. Rola i czas włączenia ADT w leczeniu tej grupy chorych nie są jednoznacznie określone, obecnie prowadzone są dwa badania prospektywne (GETUG-16 i RADICALS), które mogą tę rolę zdefiniować. Prezentowana grupa 716 chorych leczonych w wiodących ośrodkach urologicznych z czasem obserwacji średnio 57 miesięcy stanowi obecnie największą grupę leczoną eSRT po prostatektomii radykalnej. W badaniu tym zarówno zakres naświetlania (clinical target volumen - CTV), jak i dawka promieniowania były podobne u wszystkich chorych, co dodatkowo uwiarygadnia wyniki badania. Wcześniejsze próby ustalenia optymalnego stężenia PSA celem kwalifikacji do eSRT po prostatektomii nie dawały jednoznacznej odpowiedzi, natomiast omawiana praca pokazuje po raz pierwszy, że kwalifikacja ta jest możliwa przy jednoczesnym uwzględnieniu charakterystyki guza. Zdaniem autorów decyzja o wdrożeniu eSRT jest podobna do decyzji, czy wykonywać biopsję stercza przy wzrastającym stężeniu PSA.

W podsumowaniu stwierdzono, że na podstawie badania retrospektywnego wznowa biochemiczna po eSRT zależy w znacznej mierze od stężenia PSA w momencie kwalifikacji do radioterapii i że stężenie to ma wartość prognostyczną zależną od patomorfologicznych czynników prognostycznych po ocenie preparatu stercza po prostatektomii radykalnej. Zależność ta jest najwyższa, gdy chory ma dwa z trzech zidentyfikowanych czynników, tj. pT3b/pT4, skala Gleasona ≥8 i dodatnie marginesy preparatu. W tej grupie natychmiastowe wdrożenie eSRT przy wykryciu wzrostu stężenia PSA przekłada się na lepszą kontrolę onkologiczną. W tej grupie chorych monitorowanie ultraczułymi testami stężenia PSA wydaje się uzasadnione koniecznością wdrożenia eSRT przy najmniejszym wykrytym wzroście stężenia PSA. Natomiast grupa chorych bez czynników prognostycznych lub tylko z jednym znamiennie mniej korzysta z eSRT pomimo obserwowanego wzrostu stężenia PSA po prostatektomii i może być zakwalifikowana do grupy wait-and-see celem uniknięcia tzw. overtreatment. Wnioski te jednak wymagają potwierdzenia w prospektywnych badaniach randomizowanych.

Oprac.: dr n. med. Paweł Pilch