| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Zastosowanie sylodosyny do leczenia dolegliwości i objawów ze strony dolnych dróg moczowych u chorych na łagodny rozrost sterczaOpinia ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologicznego Łagodny rozrost gruczołu krokowego (benign prostatic hyperplasia – BPH) polega na zwiększeniu liczby prawidłowych komórek części gruczołowej i zrębu stercza prowadzącym do jego powiększenia. BPH występuje u większości mężczyzn w wieku podeszłym. Chorobę tę, wobec zwiększania się średniej długości życia mężczyzn, stwierdza się coraz częściej. BPH może doprowadzić do wystąpienia dolegliwości i objawów ze strony dolnych dróg moczowych (lower urinary tract symptoms – LUTS). Wśród LUTS związanych z BPH (LUTS/BPH) można wyodrębnić dolegliwości i objawy dotyczące fazy gromadzenia moczu w pęcherzu, fazy oddawania moczu i występujące po mikcji (tab. 1) [1]. BPH nie jest chorobą zagrażającą życiu, jednak wystąpienie towarzyszących jej LUTS wpływa niekorzystnie na jakość życia chorych (tab. 2) [2]. Najczęściej występujące powikłania łagodnego rozrostu gruczołu krokowego obejmują: zakażenie układu moczowego, krwiomocz, kamicę pęcherza moczowego, uchyłki pęcherza moczowego, ostre i przewlekłe zatrzymanie moczu, które mogą wymagać leczenia operacyjnego [3–6]. Ocenia się, że częstość występowania ostrego zatrzymania moczu (acute urinary retention – AUR) u chorych na BPH wynosi 0,5–2,5% w skali roku, przy czym ryzyko wystąpienia AUR zwiększa się wraz z wiekiem mężczyzn, a także wraz z każdym kolejnym epizodem zatrzymania moczu i na przykład w przypadku 60-letniego chorego na BPH mającego 20-letnią perspektywę dalszego przeżycia wynosi 23% [6].
Epidemiologia BPHZróżnicowane uwarunkowania leżące u podłoża choroby oraz brak znormalizowanej definicji utrudniają dokładne określenie częstości występowania BPH. Oceny epidemiologiczne dotyczą trzech postaci choroby: BPH stwierdzanego mikroskopowo, łagodnego powiększenia gruczołu krokowego (benign prostatic enlargement – BPE) oraz BPH z towarzyszącymi mu dolegliwościami i objawami klinicznymi. Wymienione postaci powiązane są złożoną siecią wzajemnych zależności (ryc. 1) [7–9].
W badaniu ankietowym EpiLUTS obejmującym 30 000 osób oceniono częstość występowania dolegliwości i objawów ze strony dolnych dróg moczowych oraz uciążliwość LUTS. Szczególnie dokuczliwe okazały się częstomocz, nokturia i poczucie zalegania moczu w pęcherzu po mikcji (ryc. 2) [10]. Standardy leczeniaZalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (European Association of Urology Guidelines) z 2013 roku stanowią, że dobór odpowiedniego leczenia powinien być oparty nie tylko na wynikach badań i testów diagnostycznych, ale również na indywidualnych preferencjach chorego oraz oczekiwaniach odnośnie szybkości działania, skuteczności, działań niepożądanych, jakości życia i postępu choroby. Wyczekiwanie z baczną obserwacją (watchful waiting) chorego i modyfikacja jego codziennych zachowań (behavioural treatment) oraz zastosowanie leczenia farmakologicznego są zazwyczaj pierwszymi elementami postępowania w przypadku LUTS/BPH. Algorytm przedstawiony na rycinie 3 ilustruje wybór właściwego leczenia zgodnego z medycyną opartą na dowodach oraz z cechami chorego [11]. Antagoniści receptorów α1-adrenergicznych (α-blokery) są lekami cechującymi się dużą skutecznością w leczeniu mężczyzn odczuwających LUTS o nasileniu umiarkowanym lub znacznym. Zalecenia EAU z 2013 roku, oprócz stosowanych dotychczas leków blokujących receptory α1-adrenergiczne (alfuzosyny, doksazosyny, tamsulosyny i terazosyny), uwzględniają użycie sylodosyny – najnowszego antagonisty receptorów α1-adrenergicznych (α1-AR) wprowadzonego do stosowania klinicznego [11]. Sylodosyna jest adrenolitykiem cechującym się wybitną selektywnością w stosunku do receptorów α1Aadrenergicznych występujących przede wszystkim w dolnych drogach moczowych (cewce moczowej, szyi i dnie pęcherza moczowego) oraz w komórkach mięśni gładkich stanowiących zrąb stercza i w pęcherzykach nasiennych. Sylodosyna, dzięki wywołaniu wybiórczej blokady α1A-AR, przyczynia się do rozluźnienia mięśni gładkich dolnych dróg moczowych i tym samym umożliwia zwiększenie przepływu cewkowego oraz złagodzenie LUTS towarzyszących BPH [12]. Dużą skuteczność sylodosyny u chorych odczuwających LUTS/BPH dotyczących zarówno fazy wypełniania, jak i fazy opróżniania pęcherza oraz dobrą jej tolerancję potwierdzają wyniki szeregu badań klinicznych przedstawionych w artykule zbiorczym opublikowanym w połowie ubiegłego roku w jednym z wiodących czasopism medycznych [13]. Stosowanie sylodosyny u chorych dotkniętych LUTS/ BPH jest rekomendowane zarówno w najnowszych Zaleceniach EAU [14], jak i w zaleceniach Japońskiego Towarzystwa Urologicznego (2011) [14] jako leczenie równorzędne ze stosowaniem innych α1A-AR. Zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (2010) również wymieniają sylodosynę [15]. Sylodosyna jest dostępna w krajach Unii Europejskiej od 2010 roku – zarejestrowano ją do leczenia LUTS/ BPH [16]. Zaleca się ją w dawce 8 mg (jedna kapsułka) raz na dobę. U mężczyzn, u których występuje umiarkowane upośledzenie czynności nerek (GFR 30–50 ml/min/1,73 m2) dawka początkowa powinna wynosić 4 mg raz na dobę. Po upływie tygodnia można ją zwiększyć do 8 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania sylodosyny u chorych dotkniętych ciężką niewydolnością nerek (GFR ≤29 ml/min/1,73 m2) [12]. Uroselektywność
Uroselektywność sylodosyny jest bardzo duża – przewyższa powinowactwo innych adrenolityków stosowanych obecnie do blokowania receptora α1A-adrenergicznego u ludzi. Rozmieszczenie w tkankach i funkcje receptorów α1-adrenergicznych przedstawia tabela 3 [17], zaś kryteria uroselektywności tabela 4 [18–20]. Porównanie powinowactwa (wyrażonego wielkością współczynnika pK odzwierciedlającego siłę wiązania antagonisty z receptorem do poszczególnych podtypów receptorów α1-adrenergicznych, określone na podstawie badań doświadczalnych na zwierzętach, ujęto w tabeli 5.
Większość analiz porównawczych powinowactwa sylodosyny do podtypów receptorów α1-adrenergicznych oparta jest na badaniach, w których powinowactwo tego leku zestawiono z powinowactwem tamsulosyny. Wynika z nich, że selektywność sylodosyny w stosunku do receptorów adrenergicznych α1A, których pobudzenie warunkuje głównie skurcz mięśni gładkich stercza i dolnych dróg moczowych, przewyższa powinowactwo tamsulosyny [21–27]. Powinowactwo sylodosyny do receptorów α1A przewyższa 55-krotnie powinowactwo do receptora α1D i 162-krotnie powinowactwo do receptora α1B, zaś powinowactwo tamsulosyny w stosunku do receptora α1A (ocenione na podstawie wielkości współczynnika pK) jest ponad 3-krotnie mniejsze od powinowactwa sylodosyny (0,012 ± 0,002 vs 0,039 ± 0,006) [21]. Podsumowanie badań klinicznych III fazyWe wszystkich badaniach klinicznych III fazy dotyczących zastosowania sylodosyny u mężczyzn stwierdzano zmniejszenie nasilenia objawów w fazie napełniania i opróżniania pęcherza oraz poprawę jakości życia w porównaniu do grupy placebo w międzynarodowej punktacji objawów ze strony dolnych dróg moczowych (International Prostate Symptom Score – IPSS).
W przeprowadzonym w Europie badaniu klinicznym, w którym stosowano sylodosynę, aktywny komparator (tamsulosynę) lub placebo, wykazano przewagę sylodosyny w stosunku do placebo i tamsulosyny w punktacji IPSS (statystycznie istotną względem placebo, a numerycznie względem tamsulosyny). Sylodosyna okazała się skuteczna zwłaszcza w łagodzeniu LUTS o nasileniu umiarkowanym i znacznym. Zgodnie z założeniami badania możliwa była wyłącznie analiza co do równoważności sylodosyny do tamsulosyny (non-inferiority study) [28]. Na podstawie ponownej analizy (post-hoc) wyników badania, niezależnie od analizy pierwotnej, wykazano, że sylodosyna jest znacznie bardziej skuteczna niż tamsulosyna, a zwłaszcza placebo w jednoczesnym ograniczeniu nokturii oraz zmniejszeniu zalegania moczu po mikcji i częstomoczu – objawów uznanych przez mężczyzn za najbardziej dokuczliwe (ryc. 4 i 5) [29].
Działanie terapeutyczne sylodosyny występuje bardzo szybko po jej podaniu. Na podstawie ocen statystycznych wyników badań klinicznych wykazano, że istotna klinicznie poprawa maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) występuje po 2–6 godzinach, a zmniejszenie nasilenia LUTS po upływie 3–4 dni od podania pierwszej dawki leku. Stwierdzono, że korzystne efekty kliniczne leczenia sylodosyną utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres stosowania tego leku w ramach podwójnie ślepego, randomizowanego badania, a także w okresie przedłużonego do 40 tygodni otwartego badania kontynuacyjnego (open extension study) [30]. Chorzy dobrze tolerowali sylodosynę w czasie jej stosowania. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego były znikome lub nie występowały (tab. 6) [30–31].
U wielu chorych leczonych sylodosyną w ramach badań klinicznych, otrzymujących równocześnie leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi (przeważnie lekami działającymi na układ renina-angiotensyna, beta-blokerami, antagonistami kanału wapniowego lub/i lekami moczopędnymi) nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego [20]. Równoczesne podawanie sylodosyny 8 mg raz na dobę nie ma istotnego wpływu na stężenie digoksyny w surowicy [12]. Rzadkim następstwem stosowania alfa-blokerów jest śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (intraoperative floppy iris syndrome – IFIS). Uwidacznia się on w trakcie operacyjnego leczenia zaćmy, stwarzając śródoperacyjne komplikacje. Występuje u 1–2% operowanych, natomiast spośród leczonych tamsulosyną u 43–63%. Podczas podawania płynu irygacyjnego pojawia się falowanie tęczówki oraz postępujące zwężenie źrenicy, pomimo jej standardowego rozszerzenia. Nie wiadomo, w jakim stopniu i czy w ogóle jest on powiązany z selektywnością do alfa 1A receptorów adrenergicznych, chociaż odnotowano go częściej u przyjmujących tamsulosynę w porównaniu do pozostałych alfa-blokerów. Przypadki IFIS zarejestrowano po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak nie stwierdzono jego pojawienia się w badaniach europejskich. Zaleca się urologom, aby nie rozpoczynali leczenia alfa-blokerami przed planowaną operacją zaćmy oraz okulistom, aby mieli pełną wiedzę o podawanych alfa-blokerach [39]. Leczenie sylodosyną chorych odczuwających dolegliwości najbardziej uciążliweW badaniu europejskim (sylodosyna vs tamsulosyna vs placebo), w podgrupie chorych dotkniętych nokturią wykazano, że sylodosyna zmniejsza jej nasilenie w największym stopniu: zmniejszenie liczby epizodów nokturii u leczonych nią chorych, u leczonych tamsulosyną oraz u otrzymujących placebo oceniono odpowiednio na –0,9, –0,8, –0,7 (sylodosyna vs placebo: p = 0,012, tamsulosyna vs placebo: p = 0,095, sylodosyna vs tamsulosyna: p = 0,314) [28]. Liczba epizodów nokturii zmniejszyła się o 0,2 na dobę (95% CI: 0,3, 0,1; p <0,001) w porównaniu do placebo [29]. Ponadto, udział chorych, u których wystąpiła jednoczesna poprawa w zakresie trzech najbardziej uciążliwych dolegliwości (poczucie zalegania moczu w pęcherzu po mikcji, częstomocz i nokturia), był istotnie większy w grupie leczonych sylodosyną niż w grupie chorych przyjmujących placebo, zarówno w analizie ITT (Intention-to-Treat Analysis) (30,5% vs 20,2%, p <0,001), jak i w podgrupie chorych, u których występowały co najmniej dwa epizody nokturii na początku badania (34,9% vs 23,2%, p <0,001). Również odsetek chorych, którzy odczuli poprawę w czasie leczenia sylodosyną, był istotnie większy od takiego odsetka u leczonych tamsulosyną (p = 0,03), a także u otrzymujących placebo (p = 0,02) [11]. Łączna analiza trzech badań klinicznych przeprowadzonych w Europie i Stanach Zjednoczonych obejmująca 1266 pacjentów z dwoma lub więcej epizodami nokturii przed rozpoczęciem leczenia wykazała, że leczenie sylodosyną znamiennie zmniejszyło liczbę epizodów nokturii o co najmniej jeden u 35% pacjentów w porównaniu do 23% u otrzymujących placebo (p <0,0001) [38]. Zmiany nasilenia LUTS/BPH ocenione na podstawie IPSS (punktacja całkowita i liczby punktów odzwierciedlające LUTS dotyczące osobno faz napełniania i opróżniania pęcherza), a także tempo maksymalne przepływu cewkowego (Qmax) uzyskane w tym badaniu przedstawia tabela 7. Capitanio i wsp. w pracy przeglądowej opublikowanej w połowie 2014 roku [13] zaproponowali następujące konkluzje dotyczące stosowania sylodosyny: sylodosyna jest skutecznym i bezpiecznym lekiem z wyboru u chorych odczuwających LUTS/BPH o nasileniu umiarkowanym lub znacznym, a zwłaszcza u cierpiących z powodu nokturii lub z powodu trzech występujących jednocześnie dolegliwości: nokturii, częstomoczu i poczucia zalegania moczu po mikcji; sylodosyna jest lekiem zalecanym do leczenia LUTS/BPH u mężczyzn, u których występują choroby układu krążenia; stosowanie sylodosyny u chorych leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego nie przyczynia się do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii ortostatycznej. W przypadku braku skuteczności leczenia LUTS/BPH innymi α1-adrenolitykami, a także w razie wystąpienia działań niepożądanych podczas ich stosowania uzasadnione jest zastąpienie tych leków sylodosyną [33]. Ponadto, można rozważyć zastosowanie sylodosyny w celu opanowania dolegliwości świadczących o nadaktywności pęcherza (bladder overactivity – OAB), np. gwałtownego parcia na mocz [34]. Sylodosyna i ciśnienie tętniczeIstnieje znaczący, niezależny od wieku związek pomiędzy LUTS/BPH i nadciśnieniem tętniczym; występuje on u 25–30% wszystkich mężczyzn w wieku 60 lat dotkniętych BPH [35], przy czym stwierdzono dodatnią korelację między objętością stercza i podwyższeniem ciśnienia rozkurczowego [35]. Najnowsze Zalecenia EAU wskazują sylodosynę jako jedyny α1-adrenolityk, którego stosowanie obarczone jest takim samym ryzykiem wystąpienia hipotonii ortostatycznej, jak w toku stosowania placebo u chorych na BPH [11]. Istnienie nadciśnienia tętniczego należy podejrzewać u wszystkich mężczyzn skarżących się na LUTS [35]. Zgodnie z opinią Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi oraz Europejskiej Agencji Leków dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa chorych leczonych sylodosyną z powodu LUTS/BPH i jednocześnie leczonych innymi lekami z powodu nadciśnienia tętniczego nie wskazują na to, że stosowanie sylodosyny przyczynia się do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii ortostatycznej. Wielu chorych leczonych sylodosyną z powodu LUTS/BPH w ramach badań klinicznych III fazy leczono jednocześnie lekami przeciwnadciśnieniowymi: u 24% pacjentów stosowanostosowano leki działające na układ renina-angiotensyna, u 13% beta-blokery, u 8,7% leki zaliczone do antagonistów kanałów wapniowych, a u 7,5% diuretyki [16]. Porównanie bezpieczeństwa grup chorych jednocześnie leczonych hipotensyjnie z grupami chorych nieotrzymujących leczenia hipotensyjnego nie wykazało wzrostu ryzyka hipotonii ortostatycznej u chorych przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe i sylodosynę. Senność stwierdzano nieco częściej u przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, jednak częstość występowania zawrotów głowy, uczucia zmęczenia lub osłabienia była pododobna u leczonych sylodosyną i lekami stosowanymi z powodu nadciśnienia tętniczego oraz u leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego i otrzymujących placebo [16, 28, 30]. Sylodosyna w przypadku objawów nadaktywności mięśnia wypieraczaNadaktywność pęcherza określa się na podstawie dolegliwości i objawów klinicznych (np. gwałtowne parcie na mocz, nietrzymanie moczu w jego następstwie), natomiast nadaktywność mięśnia wypieracza rozpoznaje się na podstawie badania urodynamicznego (urodynamic study – UDS). Na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem UDS stwierdzono, że stosowanie sylodosyny przyczyniło się do wyeliminowania cech nadaktywności wypieracza u 35% chorych. Podsumowanie i zalecenia
prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski Piśmiennictwo:
|