Przegląd Urologiczny 2015/1 (89) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2015/1 (89) > Morfologia wariantów histopatologicznych raka...

Morfologia wariantów histopatologicznych raka nerkowokomórkowego i ich wpływ na terapię

Opracowano na podstawie: Understanding Pathologic Variants of Renal Cell Carcinoma: Distilling Therapeutic Opportunities from Biologic Complexity. B. Shuch, A. Amin, A.J. Armstrong, J.N. Eble, V. Ficarra, A. Lopez–Beltran, G. Martignoni, B.J. Rini, A. Kutikov. European Urology 2014; 67: 85–97

W ciągu ostatnich dekad znacząco zmieniały się systemy klasyfikacji nowotworów nerki. Wydzielenie poszczególnych podtypów raka na podstawie różnic w morfologii pozwoliło ujednolicić stosowane nazewnictwo oraz usystematyzować wiedzę na temat biologii raka nerkowokomórkowego (renal cell carcinoma – RCC). Zrozumienie podobieństw i różnic między poszczególnymi wariantami histologicznymi RCC jest istotne również z punktu widzenia planowania terapii i opieki nad pacjentem.

Znaczenie kliniczne klasyfikacji histologicznej raka nerki

Znajomość klasyfikacji nowotworów nerki jest niezbędna w codziennej praktyce klinicznej. Przykładowo do 20% małych, ulegających wzmocnieniu kontrastowemu zmian w obrębie nerki ma charakter łagodny i nie wymaga leczenia. Guzy takie jak gruczolaki brodawkowate, onkocytoma i naczyniako-mięśniako- -tłuszczaki (angiomyolipoma) nie mają zdolności do tworzenia przerzutów (z wyjątkiem rzadkiego wariantu nabłonkowatego angiomyolipoma). Jedynie w przypadku osiągnięcia znacznych rozmiarów guzy te mogą powodować miejscowe dolegliwości, takie jak ból lub krwawienie. Ze względu na trudności w odróżnieniu ubogotłuszczowego angiomyolipoma oraz onkocytoma od RCC w badaniu radiologicznym pacjenci z tymi zmianami niejednokrotnie poddawani są leczeniu operacyjnemu.

Spośród trzech najczęstszych podtypów RCC rak jasnokomórkowy cechuje się najwyższym stopniem zaawansowania (stage), w tym obecnością odległych przerzutów oraz najwyższym stopniem złośliwości histologicznej (grade) w momencie wykrycia. Typ brodawkowaty RCC jest rzadszy niż rak jasnokomórkowy, jednak zmiany te częściej mają charakter wieloogniskowy. Z tego powodu u pacjentów, u których wykryto jednoczasowe, mnogie ogniska RCC istnieje takie samo prawdopodobieństwo rozpoznania raka jasnokomórkowego, jak i raka brodawkowatego nerki. Co ważne, nie wszystkie guzy wieloogniskowe mają taką samą strukturę histologiczną. W przypadku guzów obustronnych zgodność ich obrazu mikroskopowego wykazano w 88% przypadków zmian jednoczasowych (synchronicznych) i 69% przypadków zmian powstałych w odstępie czasu (metachronicznych).

Rak chromofobowy nerki uznawany jest za najbardziej indolentny typ RCC. Pomimo dużych rozmiarów w momencie wykrycia, guzy są zazwyczaj ograniczone do miąższu nerki (stopień zaawansowania I lub II). Rzadsze podtypy histologiczne, takie jak rak rdzeniasty, rak kanalików zbiorczych i rak związany z translokacją chromosomową, charakteryzują się agresywnym przebiegiem i często wykrywane są w zaawansowanej fazie choroby z zajęciem węzłów chłonnych lub odległymi przerzutami.

Efekty leczenia we wczesnym, ograniczonym stadium choroby mogą różnić się między poszczególnymi podtypami histologicznymi RCC, jednakże kluczowy wpływ na skuteczność terapii mają stopień zaawansowania i stopień złośliwości histologicznej raka w momencie rozpoznania. Przeżycie specyficzne dla raka (cancer–specific survival – CSS) oraz przeżycie całkowite (overall survival – OS) dla raka jasnokomórkowego nerki są o wiele krótsze niż dla raka brodawkowatego i chromofobowego.

Histologia i charakterystyka molekularna podtypów raka nerki

Uznaje się, że poszczególne podtypy raka nerkowokomórkowego pochodzą z różnych części nefronu. Rak brodawkowaty oraz rak jasnokomórkowy nerki wywodzą się z kanalika proksymalnego, a onkocytoma i guz chromofobowy – z kanalika dystalnego. Rak kanalików zbiorczych oraz rak rdzeniasty najprawdopodobniej wywodzą się odpowiednio z kanalików zbiorczych Belliniego i rdzenia nerki.

Rycina 1
Częstość występowania podtypów histologicznych RCC

Rak jasnokomórkowy nerki (clear cell RCC)

Jest najczęstszym podtypem histologicznym raka nerkowokomórkowego – stanowi 70–75% wszystkich przypadków RCC. Makroskopowo guzy mają żółtawą barwę, są dobrze odgraniczone i mogą zawierać wyraźne obszary martwicy oraz wylewów krwi. Guzy o dużych rozmiarach często naciekają zatokę nerkową, żyłę nerkową oraz tkankę tłuszczową okołonerkową. Mikroskopowo komórki raka wyróżniają się obfitą, jasną cytoplazmą, co jest skutkiem odkładania tłuszczów i glikogenu. Do cech charakterystycznych raka jasnokomórkowego nerki należą nieprawidłowości genu supresorowego von Hippel-Lindau (VHL), wykrywane w 90% guzów. Częste są również zaburzenia cytogenetyczne: utrata fragmentów chromosomów 3p, 14q, 8p i 9p oraz dodatkowe fragmenty 5q i 12q.

Rak brodawkowaty nerki (papillary RCC)

Drugi pod względem częstości podtyp histologiczny raka nerkowokomórkowego. W 10% przypadków stwierdza się jednoczasowe istnienie obustronnych, wieloogniskowych zmian nowotworowych. Makroskopowo guzy mają postać litą lub lito-torbielowatą o czerwono-brązowej barwie i wyraźnej torebce rzekomej. Mikroskopowo widoczne są brodawkowate lub cewkowo-brodawkowate struktury, ogniska wapnienia i martwicy. Wyróżnia się dwa typy raka brodawkowatego nerki. W typie 1 brodawki są cienkie, pokryte komórkami o jasnej cytoplazmie i małym jądrze (stostopień I i II wg Fuhrmana). W typie 2 utkanie raka jest bardziej heterogenne; brodawki są grubsze, komórki mają obfitą, ziarnistą, kwasochłonną cytoplazmę i większe, pleomorficzne jądro (stopień II–III wg Fuhrmana). Guzy w typie 2 z reguły mają większe rozmiary i wyższy stopień zaawansowania. Aberracje cytogenetyczne w raku brodawkowatym nerki są częste i zazwyczaj dotyczą dodatkowych chromosomów lub ich fragmentów: 7, 8q, 12q, 16p, 17 i 20.

Rak chromofobowy nerki (chromophobe RCC)

Rak chromofobowy jest trzecim pod względem częstości występowania podtypem raka nerkowokomórkowego. Makroskopowo guzy są beżowe, dobrze odgraniczone; w badaniu mikroskopowym komórki raka mają wyraźne granice oraz obfitą cytoplazmę. Jądra komórkowe często są podwójne, otoczone charakterystycznym halo, budową przypominają rodzynki. Pomimo znacznych rozmiarów w momencie wykrycia, guzy chromofobowe rzadko dają przerzuty, a rokowanie dla pacjentów jest bardzo dobre (z wyjątkiem sytuacji, gdy dochodzi do transformacji mięsakowatej). Wśród zaburzeń genetycznych typowych dla raka chromofobowego nerki najczęstsze są zmiany liczby kopii chromosomów 1, 2, 6, 10, 13 i 17.

Onkocytoma (oncocytoma)

Łagodny guz nerki stanowiący 25% małych (<3 cm) guzów tego narządu usuniętych chirurgicznie. W badaniach radiologicznych trudny do odróżnienia od raka nerkowokomórkowego. Także w ocenie mikroskopowej materiału z biopsji rozróżnienie onkocytoma od podtypu chromofobowego raka nerki może stanowić wyzwanie. Makroskopowo guzy cechuje mahoniowy kolor, wyraźne odgraniczenie od miąższu nerki oraz promienista blizna w części centralnej; prawie nigdy nie występuje martwica. Mikroskopowo komórki są kanciaste, mają obfitą kwasochłonną cytoplazmę i okrągłe jądra. Do niedawna uważano, że ze względu na możliwość współistnienia RCC rozpoznanie onkocytoma w badaniu biopsyjnym nie jest wystarczające do wykluczenia złośliwego charakteru zmiany. Ostatnie badania pokazały, że większość guzów złożonych (hybrydowych) jest związana z wrodzonymi zespołami genetycznymi. Tylko niespełna 5% sporadycznych, jednoogniskowych guzów typu onkocytoma ma złożone utkanie.

Rak kanalików zbiorczych nerki (collecting duct RCC)

Nowotwór wywodzący się z rdzenia nerki, najprawdopodobniej z komórek kanalików zbiorczych. W badaniu makroskopowym guzy mają wygląd lito-torbielowatych, biało-szarych zmian, często naciekających zatokę nerkową i żyłę nerkową. Mikroskopowo rak ma strukturę cewkowo-brodawkowatą, zwłókniały zrąb i zawiera śluzowatą treść. Anaplastyczne komórki raka mogą uwypuklać się do światła cewek. Cechy atypii mogą być widoczne również w przylegających komórkach rdzenia nerki. Rak kanalików zbiorczych jest wyjątkowo agresywny, u większości pacjentów w momencie wykrycia choroby obecne są odległe przerzuty.

Tabela 1
Najważniejsze zespoły dziedziczne RCC i ich cechy charakterystyczne

Rak rdzeniasty nerki (medullary RCC)

Znaczna większość przypadków raka rdzeniastego nerki dotyczy młodych, czarnoskórych mężczyzn chorujących na hemoglobinopatie. Z niejasnych przyczyn guz rozwija się częściej w prawej nerce. Rokowanie jest skrajnie niekorzystne, wielu pacjentów umiera w ciągu kilku miesięcy od postawienia rozpoznania. Makroskopowo guzy są nieotorebkowane, białawe, z rozległą martwicą i zmianami krwotocznymi. Mikroskopowo utkanie raka składa się z nisko zróżnicowanych, kwasochłonnych komórek. Często w obrębie guza i przylegającego zwłókniałego zrębu widoczny jest obfity naciek z granulocytów obojętnochłonnych. Dotychczas opisano mniej niż 200 przypadków raka rdzeniastego nerki. Niewiele wiadomo na temat jego charakterystyki molekularnej i genetycznej.

Rak nerkowokomórkowy związany z translokacją czynników transkrypcyjnych z rodziny MiT (micropthalmia transcription factor family translocational – RCC)

Grupa nowotworów nazywanych translokacyjnymi nowotworami nerek, w których dochodzi do translokacji genów kodujących czynniki transkrypcyjne TFE3 i TFEB zlokalizowanych na chromosomach Xp11 i 6p11. Guzy występują u młodych osób, częściej u kobiet. Prawdopodobnym czynnikiem ryzyka jest przebyta w dzieciństwie chemioterapia. Podobnie jak inne rzadkie podtypy raka nerkowokomórkowego, guzy translokacyjne mają bardzo agresywny przebieg i wiążą się z wczesnym zajęciem węzłów chłonnych. Makroskopowo guzy wykazują podobieństwo do raka jasnokomórkowego, z zaznaczonymi zmianami krwotocznymi i martwicą. Mikroskopowo komórki raka mają bardzo obfitą, jasną, ziarnistą cytoplazmę i tworzą układy brodawkowate lub gniazda.

Transformacja mięsakowata (sarcomatoid differentiation)

Około 5% wszystkich raków nerki zawiera elementy utkania mięsakowatego, ale odsetek ten może sięgać 15% u pacjentów z chorobą nowotworową w stopniu IV. Transformacja mięsakowata może pojawić się w każdym wariancie RCC, z tego powodu sama w sobie nie jest uznawana za osobny podtyp histologiczny raka nerki. Ze względu na niekorzystny wpływ na rokowanie wykazanie obecności cech transformacji jest jedną z kluczowych informacji zawartych w rozpoznaniu histopatologicznym. Utkanie mięsakowate może zajmować od 1% do 100% masy właściwego guza nerki, który zazwyczaj ma średnicę około 10 cm i stopień zaawansowania T3/T4.

Dziedziczne zespoły raka nerkowokomórkowego (hereditary RCC syndromes)

Około 5% raków nerki jest wywołanych przez zespoły genetyczne i określanych jako nowotwory dziedziczne. Większość z nich stanowi klasyczne podtypy RCC, takie jak rak jasnokomórkowy, brodawkowaty lub chromofobowy nerki. Niemniej, nowotwory dziedziczne wymagają uwagi ze względu na odmienną od guzów sporadycznych morfologię i obraz kliniczny (tab. 1).

Inne podtypy histologiczne

Klasyfikacja guzów nerki ISUP z 2013 roku wyróżnia ponad 24 podtypy histologiczne raka nerki, wśród nich między innymi warianty neuroendokrynne, torbielowate, mezenchymalne i mieszane – mezenchymal–no–nabłonkowe. Wymienienie i opisanie ich wszystkich przekracza ramy niniejszego opracowania.

Leczenie raka nerkowokomórkowego

Rak jasnokomórkowy nerki

W większości raków jasnokomórkowych mutacja genu VHL i rozregulowanie mechanizmów odpowiedzi na hipoksję prowadzi do wzmożonej aktywności szlaku zależnego od VEGF. Celowana terapia blokująca ten szlak zyskała bardzo na popularności. W Stanach Zjednoczonych od 2005 roku zaaprobowano 7 leków (sorafenib, sunitinib, temsirolimus, bewacizumab, ewerolimus, pazopanib i axitinib) do leczenia RCC z przerzutami.

W dużych, wieloośrodkowych badaniach u pacjentów poddanych terapii celowanej obserwowano dłuższy okres wolny od progresji choroby (progression-free survival – PFS) względem placebo lub starszych leków. Leczenie celowane ponad dwukrotnie wydłuża czas przeżycia pacjentów z przerzutowym rakiem jasnokomórkowym nerki. Niestety u większości pacjentów nie uzyskuje się całkowitej odpowiedzi na leczenie i po pewnym czasie dochodzi do nawrotu choroby. Co więcej, próby łączenia leków znacząco zwiększały ich toksyczność.

Renesans przeżywa obecnie immunoterapia, której rola w leczeniu raka nerki w ostatnich latach była bardzo ograniczona. Nowe leki modulujące odpowiedź immunologiczną poprzez blokowanie mechanizmu programowanej śmierci mogą znacząco poprawić rokowanie dla pacjentów z rozsianym RCC. Trwają również międzynarodowe badania nad spersonalizowaną szczepionką AGS-003.

Rak brodawkowaty nerki

Zaawansowany rak brodawkowaty z obecnością odległych przerzutów jest na tyle rzadki, że dotychczas nie udało się przeprowadzić ani jednego badania klinicznego fazy 3. Immunoterapia i klasyczna chemioterapia przynoszą niesatysfakcjonujące efekty. Również leczenie celowane ma ograniczoną skuteczność. Dotychczas przeprowadzone badania fazy 2 (erlotinib i inhibitory mTOR) wykazywały odpowiedź na leczenie na poziomie 7,1–11% oraz PFS od 3 do 4 miesięcy. W tej grupie leków jedynie foretinib, pomimo odpowiedzi na leczenie odnotowanej tylko u 13,5% pacjentów, wykazał PFS powyżej 9 miesięcy.

Rak chromofobowy nerki

Ten podtyp histologiczny jest niezwykle rzadki, a doniesienia na temat średniej przeżywalności pacjentów, u których doszło do powstania przerzutów, znacznie się różnią (od 6 do 27 miesięcy). Nie istnieją żadne badania fazy 2 oceniające odpowiedź na chemioterapię u tych pacjentów. Istniejące opisy przypadków wskazują na potencjalną skuteczność inhibitorów mTOR (ewerolimus i temsirolimus).

Rak kanalików zbiorczych nerki

Istnieją podejrzenia, że rak kanalików zbiorczych wykazuje pewne podobieństwa do raka urotelialnego, dlatego w większości ośrodków w jego leczeniu stosuje się klasyczną chemioterapię. W nielicznych badaniach wykazano między innymi odpowiedź na leczenie schematem MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna, cisplatyna; odpowiedź u 1 z 8 pacjentów) oraz na leczenie gemcytabiną i cisplatyną lub karboplatyną (odpowiedź u 26% z 23 pacjentów, PFS 7,1 miesięcy, przeżycie całkowite 10,5 miesięcy). Badania skuteczności terapii celowanej dają niejednoznaczne wyniki. Tylko w jednym badaniu retrospektywnym wykazano odpowiedź na leczenie u 4 z 6 pacjentów leczonych klasyczną chemioterapią oraz bewacizumabem (PFS 15 miesięcy).

Rak rdzeniasty nerki

Ze względu na rzadkość występowania tego podtypu RCC, brakuje danych dotyczących skuteczności farmakoterapii w jego leczeniu. Mediana długości przeżycia pacjentów wynosi 4 miesiące. Gwałtownie postępujący charakter choroby nierzadko uniemożliwia leczenie farmakologiczne. Istnieje kilka doniesień opisujących efekty leczenia schematem MVAC, jednak pomimo częściowych odpowiedzi na leczenie przeciętny czas przeżycia wynosi poniżej 1 roku. Opisano tylko jeden przypadek całkowitej odpowiedzi na leczenie bortezomibem u pacjenta z rakiem rdzeniastym nerki.

Rak nerkowokomórkowy związany z translokacją czynników transkrypcyjnych z rodziny MiT

W przeszłości rokowanie dla pacjentów z rozsianym translokacyjnym RCC było złe. U pacjentów z zajęciem pozaotrzewnowych węzłów chłonnych jedynie całkowite wycięcie zmian umożliwiało wydłużenie DFS. W badaniach oceniających skuteczność terapii celowanej wykazano częściową odpowiedź na leczenie sunitinibem, sorafenibem oraz bewacizumabem u pacjentów z rakiem nerki z translokacją TFE3 (odpowiedź na leczenie na poziomie 20–36%, PFS od 7 do ponad 8 miesięcy). Próby wykorzystania leków hamujących zależny od TFE3 szlak MET nie przyniosły oczekiwanych rezultatów.

Transformacja mięsakowata

Chociaż guzy zawierające utkanie mięsakowate nie należą do oddzielnego podtypu histologicznego RCC, jego obecność wiąże się z szybką progresją choroby i skrajnie złym rokowaniem dla pacjenta. Brak jest ustalonych zasad farmakoterapii raków z transformacją mięsakowatą. Pomimo pierwotnego entuzjazmu związanego z użyciem doksorubicyny i gemcytabiny, wieloośrodkowe badania 2 fazy wykazały ograniczoną skuteczność tych leków (odpowiedź tylko u 16% pacjentów, mediana PFS około 3 miesięcy). Chemioterapia cytotoksyczna wydaje się przynosić najlepsze efekty u pacjentów, u których utkanie mięsakowate zajmuje dużą część guza. Natomiast wśród pacjentów, u których rak nerki wykazuje minimalne cechy transformacji mięsakowatej, częściej dochodzi do odpowiedzi na leczenie celowane bewacizumabem, sorafenibem i sunitinibem. Trwają obecnie dwa badania kliniczne fazy 2, których celem jest ocena skuteczności skojarzonego leczenia celowanego z klasyczną chemioterapią.

Oprac.: lek. Łukasz Fus
Katedra i Zakład Patomorfologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny


kierownik zakładu: prof. dr hab. n. med.Barbara Górnicka