Rola immunoterapii w leczeniu mężczyzn z rakiem stercza opornym na kastrację

Opracowano na podstawie: Role of Immunotherapy in Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC). C. Suárez, R. Morales-Barrera, V. Ramos, I. Núńez, C. Valverde, J. Planas, J. Morote, X. Maldonado, J. Carles. BJU Int. 2014; 113: 367-375

Rak gruczołu krokowego jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem u mężczyzn i drugim po raku płuca nowotworem będącym przyczyną zgonu. U około 5-20% pacjentów już w chwili rozpoznania stwierdza się obecność przerzutów, zaś u 25% pacjentów z nowotworem ograniczonym do narządu obserwuje się uogólnienie choroby w toku leczenia.

Podstawą terapii mężczyzn z uogólnionym rakiem stercza jest supresja androgenowa. Terapia ma charakter paliatywny, a efekt leczniczy utrzymuje się przez 12 do 24 miesięcy. Po tym czasie komórki nowotworowe proliferują i dochodzi do progresji choroby niezależnie od testosteronu, co definiuje raka stercza opornego na kastrację (castration resistant prostate cancer - CRPC). W 2004 roku agencja FDA zaaprobowała docetaksel jako leczenie pierwszego wyboru w grupie chorych z CRPC. W ostatnich latach zarejestrowano kolejne leki dla chorych z CRPC - abirateron, kabazytaksel i enzalutamid oraz oczekujący jeszcze na akceptację alpharadin. Preparaty te mają zastosowanie przede wszystkim u mężczyzn uprzednio leczonych docetakselem, choć istnieją doniesienia o korzyści ze stosowania abirateronu, jak i alpharadinu jako leczenia pierwszego rzutu.

Niezależnie od chemioterapii, opcją terapeutyczną u mężczyzn z CRPC może być immunoterapia. Jej głównym celem jest wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej zależnej od limfocytów T. Obecnie badanych jest kilka preparatów, dla większości z nich badania są na etapie II i III fazy. Spośród nich jedynym preparatem już zarejestrowanym przez FDA do leczenia chorych z CRPC jest Sipuleucel.

Szczepionki

Sipuleucel T

U pacjentów z chorobą nowotworową występuje niedobór komórek dendrytycznych, czyli wyspecjalizowanych komórek układu immunologicznego, których podstawową funkcją jest prezentacja antygenów (antigen presenting cells - APCs). Skuteczna prezentacja antygenów jest podstawą efektywnej reakcji immunologicznej limfocytów T. Sipuleucel T zawiera dojrzałe autologiczne APC uzyskane na drodze standardowej leukoferezy. Są one poddawane hodowli w środowisku zawierającym sterczową fosfatazę kwaśną (prostatic acid phosphatase - PAP) oraz czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). APC ze związanymi antygenami są podawane pacjentom celem stymulacji reakcji limfocytów T przeciw komórkom raka stercza. Lek podaje się w formie 3 iniekcji co 2 tygodnie.

W badaniach III fazy stosowanie Sipuleucelu T w porównaniu z podaniem placebo wiązało się z:
- dłuższym przeżyciem całkowitym o około 4 miesiące (3,9-4,3 miesiąca w zależności od badania);
- niskim odsetkiem działań niepożądanych, głównie o charakterze objawów grypopodobnych (dreszcze, ból głowy, stan podgorączkowy);
- wzrostem prawdopodobieństwa przeżycia 36 miesięcy o 8,7% (31,7 vs 23%).

Dane na temat wpływu terapii Sipuleucelem T na czas do progresji są sprzeczne, a korzyść ze stosowania preparatu w tym aspekcie niejasna. Wiadomo natomiast, że już po podaniu pierwszej dawki leku dochodzi do aktywacji APC, a efekt nasila się po kolejnych dawkach. Co ważne, odpowiedź ma charakter trwały i jest obserwowana u większości pacjentów nawet 26 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W kwietniu 2010 roku FDA dopuściło Sipuleucel T do leczenia pacjentów z bezobjawowym lub minimalnie objawowym CRPC. Obecnie trwają dalsze badania nad szczepionką Sipuleucel T, również w połączeniu z bawacizumabem.

GVAX

GVAX jest szczepionką uzyskaną z komórek raka stercza, które na skutek modyfikacji genetycznej wydzielają GM-CSF. Antygenem są całe komórki nowotworu, które po prezentacji przez APC stymulują odpowiedź immunologiczną z udziałem limfocytów T i makrofagów. Badania II fazy dowiodły immunogenności, aktywności klinicznej oraz bezpiecznego profilu tej szczepionki. U pacjentów otrzymujących GVAX wydłużały czas do progresji oraz obniżały stężenie markerów związanych z aktywnością osteoklastów (przerzuty przerzuty do kości). W badaniach II fazy dowiedziono, że terapia z zastosowaniem GVAX wydłuża przeżycie, a efekt jest proporcjonalny do dawki. Jednocześnie wraz ze wzrostem dawki ryzyko działań niepożądanych nie zmienia się istotnie. Najczęstszymi objawami ubocznymi były odczyny w miejscu iniekcji oraz uczucie zmęczenia.

Wnioski z przeprowadzonych dwóch badań III fazy są rozczarowujące. W żadnym z nich GVAX nie był bardziej skuteczny w wydłużeniu przeżycia pacjentów od kombinacji docetakselu i prednizonu. Co więcej, w jednym z badań umieralność w grupie otrzymującej GVAX była istotnie statystycznie wyższa. Oba badania przerwano przed randomizacją wszystkich pacjentów wobec wyników analiz cząstkowych.

Obecnie prowadzone są kolejne badania z wykorzystaniem szczepionki GVAX w różnych schematach, także w połączeniu z innymi preparatami, celem optymalizacji wykorzystania tego preparatu.

PROSTVAC-VF

Immunoterapia z użyciem wektorów wirusowych prowadzi do kontrolowanego zakażenia, stymulującego odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi. Główne zalety użycia całych wirusów w szczepionkach obejmują wykorzystanie naturalnej immunogenności wirusa oraz wysoki poziom ekspresji genów.

PROSTVAC-VF to rekombinowana szczepionka oparta na dwóch wirusach z rodziny poxviridae zawierających DNA ludzkiego PSA oraz 3 współstymulujących czynników (m.in. GM-CSF). Po podaniu powyższe białka są prezentowane przez APC, co stymuluje odpowiedź limfocytów T przeciw nim. Szczepionka PROSTVAC- VF wykazała w badaniach I fazy aktywność immunologiczną połączoną z bezpiecznym profilem klinicznym. Badania II fazy przyniosły zachęcające wyniki - wydłużenie czasu do progresji PSA i wydłużenie przeżycia u większości chorych. Badania te przeprowadzono na niewielkich grupach pacjentów. Obecnie trwa badanie III fazy z udziałem pacjentów z CRPC bezobjawowym lub minimalnie objawowym.

Przeciwciała

Ipilimumab (antyCTLA-4)

Stopień aktywacji limfocytów T zależy od zdolności rozpoznawania antygenów przez ich receptory. Antygeny są prezentowane przez APC, między innymi komórki dendrytyczne. Dwa receptory - CD28 i CTLA-4 są szczególnie ważne w aktywacji limfocytów. O ile połączenie receptora CD28 z odpowiednim ligandem może stymulować aktywność limfocytów T, o tyle połączenie ligandu z receptorem CTLA-4 może aktywność tę hamować.

Blokada CTLA-4 w teorii powinna potęgować pobudzenie limfocytów T, a co za tym idzie wzmacniać reakcję przeciw komórkom nowotworowym. Ipilimumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem anty-CTLA-4. W badaniu I fazy (grupa 14 pacjentów) obserwowano długotrwały spadek PSA o ponad 50% u 15% pacjentów. Podobną skuteczność odnotowano w badaniu II fazy oceniającym szczepionkę w monoterapii i terapii łączonej z docetakselem. Ipilimumab został także wykorzystany w terapii łączonej ze szczepionką GVAX, gdzie uzyskano 25% skuteczność (spadek PSA o >50%). W dotychczas opublikowanych badaniach szczepionka charakteryzowała się bezpiecznym profilem działania, odsetek zdarzeń niepożądanych jest jednak wysoki. Wśród objawów ubocznych ipilimumabu odnotowano ból stawów, ból mięśni, uczucie zmęczenia, nudności, biegunkę, zaparcie, stan zapalny jelit, zapalenie wątroby, niedoczynność nadnerczy oraz reakcje miejscowe. Obecnie zakończyła się rekrutacja do badania III fazy, oceniającego skuteczność ipilimumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z CRPC po radioterapii.

Przeciwciała przeciwko PSMA

PSMA (prostate - specific membrane antigen) jest glikoproteiną znajdującą się na powierzchni błony komórkowej zarówno prawidłowych, jak i nowotworowo zmienionych komórek stercza. Dowiedziono, że po leczeniu antyandrogenowym dochodzi do wzrostu wrażliwości PSMA.

J591 jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko zewnętrznej domenie PSMA. Do celów terapeutycznych postuluje się wykorzystanie radionuklidów wiązanych z J591. W badaniu II fazy (30 pacjentów) nad radioaktywnym lutetem związanym z J591 obserwowano obniżenie stężenia PSA o >50% u 10% chorych oraz o 30% u 30% pacjentów. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była trombocytopenia. Obecnie trwa badanie II fazy w grupie chorych z CRPC wysokiego ryzyka i progresją biochemiczną.

Podsumowanie

Immunoterapia stwarza nowe możliwości terapeutyczne dla chorych z CRPC. Potencjalnie może być stosowana w monoterapii, jak i uzupełniać inne metody leczenia. Wiele aspektów immunoterapii u pacjentów z rakiem stercza pozostaje jednak niejasnych, w tym sam mechanizm działania nie jest w pełni wyjaśniony. Jednym z podstawowych ograniczeń badań nad immunoterapią jest brak jednoznacznych kryteriów oceny skuteczności leczenia. Udowodniono, że odpowiedź biochemiczna (obniżenie stężenia PSA), jak i czas do progresji nie wpływają bezpośrednio na poprawę przeżycia. Również ocena radiologiczna zmian anatomicznych według wytycznych RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) wydaje się niewystarczająca. Niektóre badania wykazały brak zmiany objętości nowotworu lub nawet jej wzrost w początkowej fazie terapii, podczas gdy spadek objętości notowano dopiero w dalszych etapach obserwacji. Wymienione ograniczenia mogą mieć istotny wpływ na dotychczasową ocenę skuteczności nowych preparatów.

Oprac.: lek. Łukasz Kupis
Oddział Urologii Szpitala Bielańskiego w Warszawie

ordynator oddziału: dr n. med. Piotr Kryst