Przegląd Urologiczny 2014/5 (87) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/5 (87) > Jaka jest rola terapii hormonalnej w...

Jaka jest rola terapii hormonalnej w skojarzeniu z radioterapią w leczeniu pacjentów z rakiem stercza pośredniego oraz wysokiego ryzyka progresji?

Streszczenie

Jednym z najbardziej udokumentowanych sposobów leczenia chorych charakteryzujących się wysokim ryzykiem progresji jest skojarzenie radioterapii (RT) z długotrwale stosowaną terapią hormonalną (HT). W tej grupie chorych zarówno RT samodzielna, jak i samodzielna HT nie pozwalają uzykać zadowalających wyników i z tego powodu nie są rekomendowane samodzielnie jako optymalne metody leczenia. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich dekadach randomizowanych badań klinicznych porównujące leczenie skojarzone (HT + RT) do samodzielnej RT wskazują jednoznacznie na wydłużenie przeżyć w przypadku skojarzenia HT z RT.


Koncepcja skojarzenia HT z RT zrodziła się na podstawie wcześniejszych doświadczeń z zastosowania neoadjuwantowej HT przed radykalną prostatektomią [1]. Skojarzenie leczenia operacyjnego i neoadjuwantowej HT nie przełożyło się jednak na istotną poprawę przeżyć, co spowodowało, że odstąpiono od stosowania neoadjuwantowej HT. Niemniej zaobserwowano pozytywny wpływ HT na obraz parametrów patologicznych, takich jak zmniejszenie objętości gruczołu krokowego – zarówno części nienowotworowej, jak i nowotworowej – oraz zmniejszenie częstości występowania pozytywnych marginesów chirurgicznych [2].


Pierwsze próby skojarzenia HT i RT były przeprowadzane na modelach zwierzęcych. Badanie na modelu mysim Shinogi (z wszczepionym gruczolakorakiem stercza), który poddano kastracji chirurgicznej, a następnie RT dowiodło, że HT pozwala znacząco zmniejszyć dawkę RT potrzebną do zniszczenia 50% masy guza (TCD 50%) [3]. W podsumowaniu badania zwrócono szczególną uwagę na fakt, że istotne znaczenie ma moment rozpoczęcia HT (terapia neoadjuwantowa dawała lepsze rezultaty niż terapia adjuwantowa lub towarzysząca RT).


Jednym z istotnych mechanizmów odpowiedzialnych za poprawę skuteczności leczenia skojarzonego jest wzrost utlenowania komórek raka stercza. Udowodniono, że hipoksja jest czynnikiem pobudzającym komórki rakowe do produkcji naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF), który jest odpowiedzialny za angiogenezę naczyń guza [4]. HT może oddziaływać supresyjnie w stosunku do VEGF, ograniczając przez to proces patologicznego unaczynienia. W rezultacie dochodzi do poprawy oksygenacji komórek, a to z kolei zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na promieniowanie [5].


Istotny jest również wpływ HT na zmniejszenie objętości guza (zmniejszenie liczby komórek rakowych), co także poprawia utlenowanie tych komórek, które pozostały w guzie [6]. Pozwala to również zmniejszyć objętość naświetlanych tkanek zdrowych, dzięki czemu ograniczane jest działanie niepożądane RT.


Kolejnym istotnym aspektem stosowania HT jest zdolność tej formy terapii do indukcji apoptozy komórek nowotworowych [7]. HT eliminuje przez to te klony komórek, które potencjalnie mogłyby być oporne na RT. HT może odgrywać również potencjalną rolę jako leczenie systemowe, powodując apoptozę komórek tworzących mikroprzerzuty, które pozostają poza zasięgiem oddziaływania RT. Podnoszony jest także potencjalny wpływ HT jako czynnika „spustowego”, który miałby pobudzać układ immunologiczny do walki z nowotworem [8].


Grupa pośredniego/wysokiego ryzyka progresji

Pomimo tego, że w tej grupie chorych z rakiem stercza wyniki leczenia w przypadku zastosowania samodzielnej RT są dość zadowalające, to nadal zwiększając efektywność leczenia można je istotnie poprawić. Jednym ze sposobów jest zastosowanie leczenia skojarzonego: HT + RT. W badaniu DFCI 95096 (Dana–Farber Cancer Institute) pacjenci byli przydzieleni losowo do dwóch ramion badawczych: samodzielna RT 70 Gy lub RT 70 Gy skojarzona z HT przez 6 miesięcy [9]. Badanie wykazało, że leczenie skojarzone poprawia przeżycia zarówno w grupie pośredniego, jak i wysokiego ryzyka progresji bez współistniejących lub w przypadku minimalnie współistniejących schorzeń dodatkowych, natomiast u pacjentów obciążonych licznymi schorzeniami dodatkowymi HT może jednak nie przekładać się na istotną poprawę przeżywalności [10].


W kolejnym ważnym badaniu, TROG 9601(Trans Tasman Radiation Oncology Group), porównano samodzielną RT do RT skojarzonej z 3–miesięczną HT i do RT skojarzonej z 6–miesięczną HT [11]. W badaniu wzięli udział pacjenci w stadium zaawansowania T2b–T4 N0M0. Po 10 latach obserwacji stwierdzono znaczące zmniejszenie ryzyka progresji biochemicznej oraz ryzyka progresji miejscowej w grupie leczonej w sposób skojarzony w porównaniu do samodzielnej RT, przy czym w ramieniu trzecim uzyskane wyniki były lepsze niż w ramieniu drugim. Ponadto stwierdzono, że HT przez 6 miesięcy zmniejszyła znacząco ryzyko przerzutów odległych i śmiertelność spowodowaną chorobą nowotworową (oraz całkowitą śmiertelność). Poprawy w wymienionych punktach kontrolnych nie uzyskano w grupie badawczej z HT przez 3 miesiące.


Kolejnym badaniem klinicznym zasługującym na podkreślenie jest RTOG 9408 (Radiation Therapy Oncology Group), oceniające skuteczność 2–miesięcznej neoadjuwantowej HT i dalej prowadzonej przez 2 miesiące w trakcie RT [12]. Dziesięcioletnie przeżycie całkowite dla wszystkich grup ryzyka progresji stosujących 4–miesięczną terapię HT przed RT było znamiennie lepsze.


W 2013 roku na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej (ASTRO) zostały przedstawione wyniki badania RTOG 9910 odnoszące się do czasu trwania neoadjuwantowej HT u pacjentów z PC pośredniego ryzyka progresji choroby [13]. W randomizowanym badaniu III fazy porównano efektywność 8–tygodniowej neoadjuwantowej HT + RT z dotychczasowym schematem leczenia (28–tygodniową neoadjuwantową HT + RT). Badanie podważa sens stosowania przez ponad 28 tygodni neoadjuwantowej HT w grupie pacjentów pośredniego ryzyka progresji choroby.


Grupa wysokiego ryzyka progresji

W tej grupie chorych nadal wyniki leczenia są niezadowalające. W związku z tym każda poprawa wyników leczenia jest bardzo oczekiwana. W ciągu ostatnich lat pojawiło się kilka badań, które bezspornie potwierdzają skuteczność leczenia skojarzonego (HT + RT) w grupie wysokiego ryzyka progresji. Jednym z pierwszych badań było RTOG 8531, w którym rekrutowano chorych w stadium zaawansowania cT3 lub pT3 z ewentualnymi przerzutami do układu chłonnego (N+/–) [14]. HT rozpoczynano w ostatnim tygodniu RT, a następnie prowadzono do momentu wystąpienia progresji lub nietolerancji HT – bez wstępnego definiowania minimalnego czy maksymalnego czasu jej stosowania. Na uwagę zasługują ostatnio opublikowane uaktualnione wyniki powyższego badania dotyczące długiego okresu obserwacji (10 lat). Wskazują one na korzyść w grupie chorych leczonych w sposób skojarzony w porównaniu do leczonych jedynie napromienianiem w odniesieniu do przeżyć całkowitych.


Kolejnym badaniem analizującym aspekt HT skojarzonej z RT w grupie wysokiego ryzyka progresji było badanie RTOG 8610 przeprowadzone przez M.V. Pilepicha wraz z zespołem [15]. Chorzy z rakiem stercza w stadium T2–T4 oraz ewentualnym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych byli przydzieleni do dwóch ramion badawczych: 1) 2 miesiące terapii neoadjuwantowej HT + 2 miesiące HT w trakcie RT lub 2) samodzielna RT. W grupie pacjentów, u których stosowano terapię skojarzoną wykazano poprawę kontroli lokoregionalnej po okresie 5 lat oraz po okresie 8 lat. Dziesięcioletnie przeżycia całkowite nie różniły się istotnie statystycznie, niemniej wykazano, że w grupie pacjentów z Gleason score 2–6 leczenie skojarzone znacząco poprawiło przeżycie, natomiast u pacjentów z Gleason score 7–10 nie wykazano poprawy przeżycia całkowitego ani też poprawy kontroli lokoregionalnej.


Grupa EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) przeprowadziła dwa bardzo ważne badania porównujące skuteczność HT w skojarzeniu z RT ze skutecznością samodzielnej RT. W pierwszym badaniu, EORTC 22863, pacjentów przydzielono do dwóch schematów leczenia: 1) RT lub 2) RT skojarzona z HT rozpoczętą w dniu naświetlania i trwającą 36 miesięcy. Wyniki leczenia wykazały znaczącą przewagę w grupie leczonych HT + RT w odniesieniu do przeżyć całkowitych po 5 latach. Kolejne badanie, EORTC 22961, skonfrontowało schemat HT podawanej przez 6 miesięcy z 3–letnim [16, 17]. Wszyscy pacjenci byli wstępnie leczeni HT przez 6 miesięcy, rozpoczętą w dniu napromieniania. Po tym etapie leczenia pacjenci byli randomizowani do dwóch ramion: 1) obserwacja (do czasu progresji choroby), 2) dalsze 2,5 roku HT. Dłuższe stosowanie HT przez 36 miesięcy poprawiło wyniki leczenia w porównaniu do HT stosowanej przez 6 miesięcy. Wyniki obu tych badań stanowią solidną podstawę dla obecnego standardu leczenia pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji, który rekomenduje co najmniej 3–letnią HT skojarzoną z RT.


Aktualny konsensus dotyczący skutecznego leczenia hormonalnego zakłada osiągnięcie stężenia testosteronu we krwi poniżej 50 ng/ml. Niemniej wraz z pojawieniem się wyników badań klinicznych potwierdzających wpływ tego czynnika na czas progresji choroby optymalna wartość odcięcia dla testosteronu stała się tematem debaty. Obecny poziom testosteronu we krwi poniżej 50 ng/ml jest kwestionowany jako zbyt wysoki i postuluje się ustalenie niższego punktu odcięcia, wynoszącego 20 ng/ml. W analizie oceniającej skuteczność analogu LHRH – tryptoreliny, podawanego pacjentom z przerzutowym opornym na kastrację rakiem stercza co 3 miesiące wykazano, że ta forma leczenia pozwala uzyskać niższy poziom kastracyjny testosteronu (<20 ng/ml) u 95% pacjentów po 6 miesiącach terapii [18].


Tabela 1
 

Podsumowanie

Powyższe randomizowane badania III fazy potwierdzają jednoznacznie wyższość terapii skojarzonej (HT + RT) nad samodzielną RT. Połączenie tych dwóch metod pozwala na uzyskanie satysfakcjonujących wyników leczenia u pacjentów z grupy pośredniego oraz wysokiego ryzyka progresji. Aktualne wytyczne określają czas trwania HT w przypadku kojarzenia z RT w grupie wysokiego ryzyka progresji do 36 miesięcy (3–4 miesiące HT neoadjuwantowa i kontynuacja w trakcie RT oraz po jej zakończeniu do okresu 36 miesięcy). W grupie pośredniego ryzyka progresji leczenie skojarzone również jest opcją z wyboru, a czas trwania HT powinien wynosić od 4 do 6 miesięcy (2–3 miesiące przed RT i kontynuacja w trakcie RT).


Podziękowania

Praca napisana przy wsparciu grantu naukowego firmy IPSEN Poland.


lek.Tomasz Milecki
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

p.o. kierownika kliniki: dr n. med.Andrzej Antczak

dr n. med.Andrzej Antczak
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.Zbigniew Kwias Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytet Medyczny w Poznaniu konsultant Oddziału Urologii

dr n. med.Michał Hrab, FEBU
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

p.o. kierownika kliniki: dr n. med.Andrzej Antczak zi

prof. dr hab. n. med.Piotr Milecki
Katedra i Zakład Elektroradiologii Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu
kierownik Zakładu Radioterapii I oraz ordynator Oddziału Radioterapii Onkologicznej I

Piśmiennictwo

  1. Soloway M, Sharif i R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP Jr,Puras–Baez A. Randomized prospective study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by androgenblockade in clinical stage B2 (T2bNxM0) prostate cancer. J Urol 1995; 154: 424–428.
  2. Aus G, Abrahamsson PA, Ahlren G, Hugosson J, Lundberg S, Schain M, Schelin S, Pedersen K. Hormonal treatment before radical prostatectomy: a 3–year follow–up. J Urol 1998; 159: 2016–7.
  3. Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Park JJ. Androgen deprivation and radiation therapy: sequencing studies using the Shionogi in vivo tumor system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: 1067–70.
  4. Stewart RJ, Panigrahy D, Flynn E, Folkman J. Vascular endothelial growth factor expression and tumor angiogenesis are regulated by androgens in hormone responsive human prostatę carcinoma: evidence for androgen dependent destabilization of vascular endothelial growth factor transcripts. J Urol 2001; 165: 688 – 93.
  5. Milosevic M, Chung P, Parker C et al. Androgen withdrawal in patients reduces prostate cancer hypoxia: implications for disease progression and radiation response. Cancer Res 2007; 67: 6022–5.
  6. Sanguineti G, Marcenaro M, Franzone P, Foppiano F, Vitale V. Neoadjuvant androgen deprivation and prostate gland shrinkage during conformal radiotherapy. Radiother Oncol 2003; 66: 151–7
  7. Isaacs JT, Lundmo PI, Berges R, Martikainen P, Kyprianou N, English HF. Androgen regulation of programmed death of normal and malignant prostatic cells. J Androl 1992; 13: 457– 64.
  8. Roden AC, Moser MT, Tri SD, et al. Augmentation of T cell levels and responses induced by androgen deprivation. J Immunol 2004; 173: 6098–108.
  9. D‘Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al. 6–month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821–7.
  10. D‘Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008; 299: 289–95.
  11. Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al. Short–term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans–Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841–50.
  12. Jones CU, Hunt D, McGowan DG, et al. Radiotherapy and short–term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011; 365: 107–18.
  13. Pisansky TM, Hunt D, Gomella LG et al. Radiation therapy oncology group 9910: Phase III trial to evaluate the duration of neoadjuvant total androgen suppression and radiation therapy in intermediate–risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87:S1.
  14. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma–long–term results of phase III RTOG 85–31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 1: 1285–90.
  15. Roach M, Bae K, Speight J, et al. Short–term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external–beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long–term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008; 26: 585–91.
  16. Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, et al. External irradiation with or without long–term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10–year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol 2010; 11: 1066–73. /li>
  17. Bolla M, de Reijke TM, Tienhoven GV, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360: 2516– 27.
  18. Mounedji N, Lundstroem EA, Purcea P, Grosgurin P, Porchet HC. Efficacy of triptorelin in lowering serum testosterone (sT) in patients with advanced prostate cancer. J Clin Oncol 29; suppl 7; abstr 162.