Przegląd Urologiczny 2014/3 (85) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/3 (85) > Związek między łagodnym rozrostem stercza a...

Związek między łagodnym rozrostem stercza a przewlekłym procesem zapalnym

Opracowano na podstawie: The Link Between Benign Prostatic Hyperplasia and Inflammation. Ribal MJ. European Urology Supplements 2013; 12(5): 103–109 oraz uzupełniono o wybrane informacje z: Chronic Inflammatory Infiltrate and Benign Prostatic Hyperplasia: What Do We Know? Bartoletti R. European Urology Supplements 2013; 12(5): 99–102

Łagodny rozrost stercza (benign prostatic hyperplasia – BPH) definiuje się jako rozrost tkanki nabłonkowej (gruczołowej) oraz zrębu gruczołu krokowego. Klinicznymi następstwami BPH są powiększenie gruczołu krokowego i występowanie objawów ze strony dolnych dróg moczowych (lower urinary tract symptoms – LUTS). Możliwy związek między procesem zapalnym i BPH był sugerowany od lat 80. ubiegłego stulecia. W 1979 roku Kohnen i Drach wykazali w 98,1% preparatów chirurgicznych obecność zapalenia. Opisano sześć różnych wzorców morfologicznych zapalenia, zaś najczęstszy z nich charakteryzuje obecność neutrofili i komórek piankowatych w świetle naczyń, współwystępujących z komórkami zapalenia w otaczającym zrębie.


Rola zapalenia w łagodnym rozroście stercza

W ostatnich latach wielu badaczy wskazywało na udział przewlekłego procesu zapalnego w patogenezie BPH. W większości preparatów histopatologicznych opisywano nacieki zapalne (tab. 1, 2). Stercz jest uważany za narząd immunokompetentny, tzn.:


  • w warunkach prawidłowych jest zasiedlony przez pewną liczbę limfocytów T, limfocytów B, makrofagów oraz mastocytów, obecnych w zrębie i tkance gruczołowej (ryc. 1A);
  • liczba limfocytów T zwiększa się z wiekiem, ale najbardziej jest to wyrażone w przebiegu BPH (ok. 30 razy); stosunek limfocytów T pomocniczych CD4+ i limfocytów T cytotoksycznych/supresorowych zostaje odwrócony; nacieki zapalne składają się w przeważającym stopniu z przewlekle aktywowanych limfocytów T (ok. 70%), limfocytów B (ok. 15%) i makrofagów (ok. 15%);
  • komórki układu odpornościowego są odpowiedzialne za produkcję i uwalnianie cytokin, które mogą podtrzymywać wzrost tkanki włóknisto–mięśniowej (ryc. 1B); limfocyty T i B oraz makrofagi, będąc w przewlekłym stanie aktywacji, indukują uwalnianie cytokin (głównie interleukiny 2 – IL–2), interferonu gamma (IFN–g) czy transformującego czynnika wzrostu b (TGF–b); z kolei cytokiny inicjują proliferację komórek zrębu włóknisto–mięśniowego i odkładanie macierzy pozakomórkowej; liczba różnych prozapalnych cytokin (szczególnie IL–17 z limfocytów T, IL–15 z komórek zrębu, IFN–g z komórek podstawnych oraz komórek zrębu, a także IL–8 z komórek nabłonka) także zwiększa się w BPH;
  • cytokiny i czynniki wzrostu uwolnione przez komórki procesu zapalnego mogą wchodzić w interakcje nie tylko z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, ale także z komórkami zrębu i nabłonka; w rezultacie komórki nabłonkowe i komórki zrębu również nabywają właściwości uwalniania mediatorów zapalenia, które stymulują własny wzrost, co daje efekt bdquo;błędnego koła” i powoduje rozwój przewlekłego procesu zapalnego.

  • Tabela 1
    Wyniki badań podtrzymujących teorię roli zapalenia w patogenezie BPH
    Tabela 2
    Rola komórek układu odpornościowego w patogenezie BPH

    Uważa się, że zapalenie w BPH może przyczyniać się do urazu tkanki, a cytokiny wytwarzane przez komórki procesu zapalnego mogą zwiększać produkcję czynników wzrostu oraz angiogenezę, jako rodzaj odpowiedzi tkanki analogiczny do gojenia rany.

    BPH jest chorobą wieloczynnikową, zależną od czynników endokrynologicznych, środowiskowych i genetycznych. O ile nie wykazano występowania swoistej mutacji genowej, o tyle zauważono, że metylacja DNA jest w przypadku BPH zmniejszona. Z kolei Prakash i wsp. zidentyfikowali zestaw 511 genów, których ekspresja różni się u mężczyzn z objawowym i bezobjawowym BPH. Zauważyli też, że występuje silny związek między genami odpowiedzialnymi za ekspresję mediatorów stanu zapalnego i genami u objawowych chorych z BPH.

    Czynnik wyzwalający zapalenie w sterczu nie jest poznany. Prawdopodobnie ma charakter złożony. Wśród potencjalnych przyczyn wymienia się:

  • zakażenia (bakteryjne i wirusowe);
  • czynniki dietetyczne i środowiskowe;
  • zaburzenia hormonalne;
  • nieprawidłową odpowiedź autoimmunologiczną;
  • odpływ moczowy wewnątrz sterczowych kanalików zbiorczych;
  • uogólnioną odpowiedź zapalną organizmu, związaną z zespołem metabolicznym.
  • O ile zmiany w czynności endokrynnej (np. zmiana stosunku androgenów i estrogenów w starzejącym się sterczu) mają udokumentowane znaczenie w rozwoju BPH/LUTS, obok omówionego powyżej stanu zapalnego wymienia się także:

  • zmniejszenie przekaźnictwa na drodze tlenek azotu/cykliczny GMP;
  • zwiększenie przekaźnictwa na drodze Rho/ROCK;
  • nadaktywność autonomiczną;
  • miażdżycę w obrębie naczyń miednicy i pogorszenie funkcji nabłonka, a w rezultacie niedokrwienne uszkodzenie tkanek;
  • zmienioną relaksację i skurcze mięśni gładkich.
  • Zależności między procesem zapalnym a BPH

    • W badaniu REDUCE w podgrupie starszych mężczyzn (50–75 lat) w 80% przypadków stwierdzono obecność przewlekłego zapalenia (w 89% łagodne i 11% średnio nasilone), a u około 15% obserwowano zapalenie ostre (w 98% łagodne i w 2% o średnim nasileniu). Porównując wyniki wyjściowej biopsji z danymi klinicznymi wykazano, że istnieje istotny związek między zapaleniem a objętością stercza oraz nasileniem LUTS mierzonym w skali IPSS. Zapalenie jest zatem związane nie tylko z patogenezą BPH, ale także z obserwowanymi objawami klinicznymi.
    • Obecność zapalenia może być czynnikiem przepowiadającym progresję BPH. W grupie 1197 chorych z badania Medical Therapy of Prostatic Symptoms obecność przewlekłego procesu zapalnego stwierdzono u 43% mężczyzn poddanych biopsji. Pacjentów z zapaleniem charakteryzowało większe ryzyko nasilenia objawów BPH, wystąpienia ostrego zatrzymania moczu lub konieczności operacji z powodu BPH.
    • W badaniu PCPT badano związek między biomarkerami stanu zapalnego i ryzykiem objawowego BPH. Wykazano, że wysokie wartości białka C–reaktywnego i IL–6 oraz niskie stężenia rozpuszczalnego receptora II dla czynnika martwicy guza (TNFRII) były związane ze zwiększonym ryzykiem BPH. Podobnie, w badaniu na 282 chorych leczonych chirurgicznie z powodu BPH wykazano obecność nacieków zapalnych w wycinkach ze stercza: limfocyty CD8+ i makrofagi obecne były u >80% chorych. Rola zapalenia w progresji BPH była zaakcentowana przez istnienie silnego związku między histopatologicznymi zmianami zapalnymi a wynikami IPSS oraz objętością stercza
    • Progresja BPH łączy się nie tylko z miejscową, ale też uogólnioną reakcją zapalną. Być może najbardziej przekonujące dowody pochodzą z badań nad populacją pacjentów z zespołem metabolicznym. Dokładna natura związku między BPH a zespołem metabolicznym jest słabo poznana. Wykazano jednak, że u mężczyzn z zespołem metabolicznym szybciej nasilają się LUTS i częściej poddawani są oni zabiegom z powodu BPH. Gacci i wsp. dowiedli związku między liczbą składowych zespołu metabolicznego a objętością oraz wymiarem przednio– –tylnym stercza. Jednocześnie odnotowali związek pomiędzy obecnością zapalenia oraz zaburzeniem struktury gruczołowej a objawami BPH ocenianymi w skali IPSS. Autorzy podkreślili, że zespół metaboliczny może być postrzegany jako nowa determinanta zapalenia stercza i progresji BPH.
    • Willder i wsp. wyrazili wątpliwość wobec wyżej przedstawionych dowodów. Badacze zauważyli, że nasilona miejscowa reakcja zapalna i martwica tkanek wiązały się z krótszym czasem do wystąpienia niepowodzenia przedoperacyjnego leczenia farmakologicznego BPH, ale nie odnotowali związku między uogólnioną reakcją zapalną a niepowodzeniem leczenia. Nie jest więc do końca jasne, na ile modyfikacja procesu zapalnego w przebiegu BPH ma znaczenie terapeutyczne.


    Przyszłe kierunki badań

    Natura procesów zaangażowanych w patogenezę i progresję BPH pozostaje niejasna. BPH jest chorobą zrębu, a nie samych komórek. Na wczesnych etapach BPH związany jest z powstawaniem guzków mezenchymalnych, które w miarę upływu czasu poddawane są dojrzewaniu morfologicznemu i czynnościowemu, stając się guzkami zrębu. Fakt, że liczba guzków zwiększa się z wiekiem wskazuje, iż BPH jest chorobą przewlekłą i nawrotową, co wyjaśnia zjawisko odrostu gruczolaków po resekcji. Ponadto, obecność komórek zapalnych w pobliżu guzków mezenchymalnych silnie wskazuje na związek pomiędzy zapaleniem a genezą BPH.

    Potencjalne kierunki przyszłych badań obejmują:

    • Zbadanie roli zespołu metabolicznego. BPH jest związany ze starzeniem, niezależnym od stylu życia, diety, chorób dziedzicznych i innych czynników. Wydaje się, że zespół metaboliczny może być jednym z czynników zaangażowanych w proces BPH.
    • Określenie roli zwapnień. Zwapnienia sterczowe często występują u chorych z BPH i mogą być czynnikiem związanym z promowaniem odpowiedzi zapalnej.
    • Ustalenie roli hipoksji. W jednym z ostatnich badań grupa badaczy z Korei Południowej wskazała na znaczne zwiększanie stężenia czynnika indukowanego hipoksją (HIF–1a) w szczurzym modelu zapalenia stercza. Autorzy sugerowali, że HIF–1a pośredniczy w powiększaniu się stercza w warunkach zapalenia. Nie wiadomo jednak, czy hipoksja jest przyczyną, czy wynikiem proliferacji komórek nabłonkowych i elementów zrębu stercza.
    • Określenie wpływu eliminacji procesu zapalnego na nasilenie LUTS. Związek pomiędzy nasileniem przewlekłego zapalenia a nasileniem LUTS wykazano w badaniu REDUCE.
    • Określenie związku między zapaleniem a stężeniem PSA lub rakiem stercza. Nie ma dowodów na to, że antybiotyki lub leki przeciwzapalne obniżają stężenie PSA lub pomagają ustalić, u których chorych należy powtórzyć biopsję stercza. Zwykle pierwszą biopsję wykonuje się przy podejrzeniu raka stercza. Przy rozpoznaniu histopatologicznym zapalenia stercza prawdopodobnie chory będzie wymagał powtórzenia biopsji w przyszłości.
    • Badania leków o właściwościach przeciwzapalnych w leczeniu pacjentów z LUTS.

    Wnioski

    Istnieje wiele mechanizmów związanych z rozwojem i progresją BPH. Immunologiczne zmiany zapalne w gruczole krokowym wydają się ważnymi czynnikami składającymi się na patogenezę choroby, chociaż konkretne procesy nie zostały dokładnie poznane. Lepsze zrozumienie roli zapalenia w BPH i klinicznego rozpoznawania cech zapalenia poszerzy zrozumienie mechanizmów patogenezy i progresji BPH. Pozwoli także zidentyfikować chorych będących w grupie ryzyka i ułatwi opracowanie lepszych strategii leczniczych.

    Zapalenie stercza wywołuje serię zależnych od cytokin mechanizmów, które prowadzą do zmiany przebiegu choroby. Potencjalne nowe mechanizmy leczenia o podłożu przeciwzapalnym mogą okazać się skuteczne w takich przypadkach.

    Oprac.: dr n. med.Łukasz Zapała
    Oddział Urologii, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

    ordynator oddziału: dr n. med.Artur A. Antoniewicz