| ||||||||
Stężenie testosteronu u pacjentów z przerzutowopornym na kastrację rakiem stercza (mCRPC)Jednym ze standardów leczenia przerzutowego opornego na kastrację raka stercza (mCRPC) jest terapia hormonalna, która ma na celu wyeliminowanie androgenów z krwi w drodze supresji osi podwzgórze-przysadkajądra lub/i poprzez zablokowanie receptorów androgenowych przez związki konkurujące z testosteronem i dihydrotestosteronem [1]. StreszczenieArtykuł przedstawia obecny stan wiedzy dotyczącej optymalnego stężenia testosteronu u pacjentów z przerzutowym opornym na kastrację rakiem stercza (mCRPC). Czynnikiem odgrywającym istotną rolę w patogenezie mCRPC jest zwiększona wrażliwość komórek nowotworowych na bardzo niskie stężenie testosteronu, która jest spowodowana nadmierną ekspresją receptora androgenowego oraz mutacjami w jego obrębie. Odkrycie to doprowadziło do powstania koncepcji, że dotychczas traktowany jako hormonooporny rak stercza jest mimo wszystko chorobą nadal zależną od stężenia androgenów. Z tego względu podstawowym celem terapii mCRPC jest zablokowanie osi androgen-receptor. Zamierzony efekt można osiągnąć poprzez maksymalnie zmniejszenie oddziaływania androgenów. W związku z tym podstawą strate- gii leczenia jest maksymalne zahamowanie produkcji testosteronu przez jądra w wyniku zastosowania analogów LHRH. Pomimo zastosowania nowych leków (abiraterone enzalutamide) w dalszym ciągu należy uwzględniać fakt, że oś podwzgórze-przysadka jądra jest aktywna i stanowi główne źródło testosteronu, dlatego też, pomimo niepowodzenia hormonoterapii pierwszego rzutu, podstawą skutecznej terapii jest nadal stosowanie analogów LHRH. Słuszność takiego założenia nie została dotychczas potwierdzona badaniami randomizowanymi. Niemniej prace retrospektywne, które oceniają efekty kontynuowania terapii hormonalnej u pacjentów z mCRPC, wskazują na poprawę długości przeżycia całkowitego u pacjentów stosujących analogi LHRH pomimo wystąpienia hormonooporności.Czynnikiem odgrywającym istotną rolę w patogenezie mCRPC jest zwiększona wrażliwość komórek nowotworowych na bardzo niskie stężenie testosteronu, która jest spowodowana nadmierną ekspresją receptora androgenowego oraz mutacjami w jego obrę bie [2]. Dowiedziono ponadto, że nawet śladowe ilości androgenów pozwalają na aktywację zmutowanego i powielonego receptora androgenowego [3]. Odkrycia powyższe doprowadziły do powstania koncepcji, że dotychczas traktowany jako hormonooporny rak stercza jest mimo wszystko chorobą nadal zależną od stężenia androgenów. Z tego względu podstawowym celem terapii mCRPC jest zablokowanie osi androgen-receptor. Zamierzony efekt można osiągnąć poprzez maksymalnie zmniejszenie oddziaływania androgenów. W związku z tym podstawą strategii leczenia jest maksymalne zahamowanie produkcji testosteronu przez jądra w wyniku zastosowania analogów LHRH. W ostatních latach do praktyki klinicznej zostały wprowadzone nowe leki, które działają bezpośrednio cytotoksycznie (docetaksel, kabazitaksel) lub prowadzą do dalszego obniżenia stężenia testosteronu w środowisku zewnętrznym komórki raka stercza poprzez blokadę produkcji testosteronu (abirateron). Innym sposobem ograniczenia wpływu androgenów na komórkę raka jest zastosowanie leków (enzalutamid) blokujących efektywniej od bikalutamidu receptor androgenowy, a dalej transport kompleksu androgen-receptor wewnątrz komórki i aktywację DNA. Pomimo zastosowania wspomnianych leków w dalszym ciągu należy uwzględniać fakt, że oś podwzgórze-przysadka jądra jest aktywna i stanowi główne źródło testo steronu, dlatego też pomimo niepowodzenia hormo noterapii pierwszego rzutu podstawą skutecznej terapii jest nadal stosowanie analogów LHRH. Słuszność takiego założenia nie została dotychczas potwierdzona badaniami randomizowanymi. Niemniej prace retrospektywne, które oceniają efekty kontynuowania terapii hormonalnej u pacjentów z mCRPC, wskazują na poprawę długości przeżycia całkowitego u pacjentów stosujących analogi LHRH pomimo wystąpie nia hormonooporności [4, 5]. Standardem leczenia w takiej sytuacji pozostaje kontynuacja terapii kastracyjnej. Obecny konsensus dotyczący skutecznego leczenia hormonalnego zakłada osiągnięcie stężenia testosteronu we krwi poniżej 50 ng/ml. Niemniej, wraz z pojawieniem się wyników badań klinicznych potwierdzających wpływ tego czynnika na czas progresji choroby, optymalna wartość odcięcia dla testosteronu stała się tematem debaty. Obecny poziom testosteronu we krwi poniżej 50 ng/ml jest kwestionowany jako zbyt wysoki i postuluje się ustalenie niższego punktu odcięcia, wynoszącego 20 ng/ml. W retrospektywnej analizie oceniającej skuteczność analogu LHRH - tryptoreliny, podawanego pacjentom z przerzutowym opornym na kastrację rakiem stercza co 3 miesiące, udowodniono, że ta forma leczenia pozwala uzyskać niższy poziom kastracyjny testosteronu (<20 ng/ml) u 95% pacjentów po 6 miesiącach terapii [6]. Jak wcześniej wspomniano, uzasadnieniem dla kontynuacji le czenia hormonalnego analogiem LHRH u pacjentów z mCRPC są badania III fazy zarówno z chemioterapeutykami nowej generacji stosowanymi po niepowodzeniu hormonoterapii pierwszego rzutu, jak również z najnowszymi lekami hormonalnymi. We wszystkich badaniach klinicznych oceniających nowe terapie nadal obowiązywała zasada uzyskania kastracyjnego poziomu testosteronu w wyniku stosowania analogów LHRH równolegle do stosowania nowych leków. Możliwość skutecznego blokowania enzymów kluczowych w syntezie androgenów stworzyła nowe możliwości terapii hormonalnej. Przeprowadzone w 2011 roku przez de Bono wraz z zespołem randomizowane badanie III fazy porównało skuteczność abirateronu w skojarzeniu z prednizonem vs placebo + prednizon w terapii drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii docetakselem u pacjentów z mCRPC [7]. W celu osiągnięcia jak najniższego stężenia androgenów do badania zakwalifikowano pacjentów, którzy kontynuowali terapię kastracyjną analogami LHRH, co było rejestrowane jako terapia skojarzona. Enzalutamid jest kolejnym lekiem nowej generacji stosowanym po niepowodzeniu chemioterapii docetakselem w leczeniu mCRPC, który prowadzi do blokady wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego zależnego od receptora androgenowego: poprzez nieodwracalny antagonizm do receptora androgenowego (pięciokrotnie silniej niż bikalutamid), hamowanie translokacji receptora androgenowego do jądra oraz zapobieganie wiązaniu się tego receptora z DNA i/lub koaktywatorów białkowych. Również w przypadku stosowania tego leku dążymy do uzyskania kastracyjnego poziomu testosteronu stosując analogi LHRH.
W ostatnim czasie pojawiło się wiele nowych leków, które przyczyniły się do wydłużenia czasu przeżycia oraz poprawy jakości życia w mCRPC (tab. 1). Należy podkreślić, że ich stosowanie jest połączone z tera pią analogami LHRH. Argumentem za stosowaniem analogów LHRH jest między innymi brak badań, które potwierdzałyby skuteczność najnowszych terapeutyków w monoterapii, czyli w sytuacji, kiedy nie osią gamy poziomu kastracyjnego testosteronu. Można przypuszczać, że najnowsze leki mogą nie być na tyle efektywne, aby samodzielnie zablokować przebieg choroby przerzutowej, a stanowią istotną wartość dodaną w stosunku do terapii analogiem LHRH.
lek. Tomasz Milecki Piśmiennictwo
|
||||||||
