Przegląd Urologiczny 2014/1 (83) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/1 (83) > Diagnostyka raka nienaciekającego mięśniówki...

Diagnostyka raka nienaciekającego mięśniówki pęcherza moczowego w oparciu o cystoskopię fotodynamiczną z użyciem aminolewulinianu heksylu: metaanaliza surowych wyników oceny skuteczności w wykrywaniu zmian i częstości nawrotów po leczeniu

Coraz powszechniej uważa się, że wczesne nawroty w przypadku raka pęcherza moczowego nienaciekającego śluzówki (non-muscle-invasive bladder cancer - NIMBC) związane są z obecnością ognisk nowotworu pozostałych po przezcewkowej elektroresekcji guza pęcherza moczowego (transurethral resection of blader - TURB) oraz drobnych ognisk nowotworu niewykrytych w trakcie zabiegu. Standardowa cystoskopia z użyciem białego światła pozwala skutecznie identyfikować zmiany brodawczakowate. Natomiast zmiany płaskie, dysplazja oraz mikroskopowe ogniska guza mogą zostać przeoczone lub wyresekowane nieradykalnie. Badania fotodynamiczne (photodynamic diagnosis - PDD) wykorzystują właściwości fotouczulające związków takich jak kwas 5-aminolewulinowy. Związek ten jest preferencyjnie wychwytywany przez protoporfirynę IX w tkance nowotworowej, która oglądana w świetle niebieskim (zakres fali 380-440 nm) uwidoczniona zostaje jako ogniska świecące czerwonym światłem fluorescencyjnym. Jedyną pochodną kwasu 5-aminolewulinowego, dopuszczoną obecnie do stosowania w krajach Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych, jest jego ester heksylowy (aminolewulinian heksylu, hexaminolevulinate - HAL).
Celem pracy była metaanaliza surowych danych prac oryginalnych oceniających skuteczność cystoskopii światła niebieskiego z wykorzystaniem HAL (blue light - BL/HAL) w wykrywaniu ognisk NIMBC oraz częstości nawrotów po TURB z wykorzystaniem cystoskopii fotodynamicznej światła niebieskiego po podaniu dopęcherzowym HAL (TURB BL/HAL). Autorzy przeanalizowali 122 badania kliniczne w bazach danych Pubmed i Cochreane Library, opublikowane do lipca 2011 roku. Ostatecznie wybrano 9 badań obejmujących 2212 chorych spełniających następujące kryteria: rodzaj badania - randomizowane prospektywne badanie kliniczne z grupą kontrolną; populacja - pacjenci z rozpoznanym uprzednio NIMBC (Ta, T1 lub CIS) bądź jego podejrzeniem na podstawie cystoskopii, cytologii moczu lub objawów klinicznych; interwencja - pojedyncza cystoskopia/ TURB BL/HAL w porównaniu do standardowej cystoskopii światła białego (white light - WL), badanie fotodynamiczne przeprowadzone zgodnie z zalecanym protokołem; w przypadku guzów nawrotowych, jeżeli stosowana była następowa BCG- lub chemioterapia, to okres od jej zakończenia wynosił co najmniej 6 tygodni; punkty końcowe - stwierdzenie dodatkowej zmiany potwierdzonej badaniem histopatologicznym w cystoskopii BL/HAL, wystąpienie nawrotu po TURB BL/HAL w porównaniu do WL TURBT w obserwacji do 1 roku; których autorzy zgodzili się udostępnić surowe dane celem włączenia do metaanalizy. Dane z sześciu wyżej wymienionych badań klinicznych pochodziły z bazy danych utworzonej przez sponsora (Photocure), 5 z nich były to badania rejestracyjne preparatów HAL.
Wyniki przeanalizowano dla ogółu populacji oraz dla podgrup chorych z rakiem niskiego (pojedyncza zmiana TaG1 lub G2), pośredniego (wieloogniskowa zmiana TaG1 lub G2) i wysokiego ryzyka (zmiana TaG3, T1 lub CIS) z rekomendacjami Międzynarodowej Grupy ds. Raka Pęcherza Moczowego. Spośród 9 badań włączonych do metaanalizy 6 oceniało skuteczność cystoskopii BL/HAL w wykrywaniu ognisk NIMBC. Wykazały one istotnie większy odsetek guzów identyfikowanych w badaniu fotodynamicznym. Dla guzów Ta odsetek dodatkowo wykrytych zmian wynosił 9,7-40,2% ogółu wykrytych zmian Ta, 14,7% z nich rozpoznano jedynie na podstawie cystoskopii BL/HAL. We wszystkich badaniach poza jednym wynik ten uzyskał wysoką istotność statystyczną. Całkowity iloraz szans (odds ratio - OR) wykrycia dodatkowej zmiany Ta wyniósł 4,898 (95% CI 1,937- -12,380; p<0,001) z przewagą dla cystoskopii BL/ HAL. Przewaga cystoskopii BL/HAL w wykrywaniu guzów Ta widoczna była zarówno w raku pierwotnym, jak i nawrotowym we wszystkich grupach ryzyka. W przypadku guzów T1 odsetek dodatkowo wykrytych zmian wyniósł 3,6-54,5%, odsetek zmian T1 wykrytych dodatkowo jedynie na podstawie BL/HAL - 10,8%, a OR - 2,253 (95%CI 0,999-5,081; p<0,05). Przy czym większa i bardziej istotna przewaga cystoskopii BL/HAL dotyczyła pierwotnych guzów T1. Największa przewaga cystoskopii BL/HAL widoczna była w przypadku CIS - odsetek dodatkowo wykrytych zmian wynosił 31,9-70,63%, zmian wykrytych dodatkowo jedynie na podstawie BL/HAL - 40,8%, OR - 12,372 ( 95% CI 6,343-24,133; p<0,001). Wyniki były zbliżone zarówno dla zmian pierwotnych, jak i nawrotowych. Wśród pacjentów, u których wykryto co najmniej jedno NIMBC, odsetek chorych, u których była to zmiana wykryta dodatkowo w cystoskopii BL/HAL, wynosił odpowiednio 22,6% oraz 25,4%. Dla guzów Ta/ T1 częstość przypadków wykrycia co najmniej jednej dodatkowej zmiany w cystoskopii BL/HAL wyniosła 24,9% (95% CI 18,4-32,8%; p<0,001), dla CIS - 26,7% (95% CI 18,3-37,1%; p<0,001). Korzyść ze stosowania cystoskopii BL/HAL odnotowano zarówno w raku pierwotnym, jak i nawrotowym. Częstość nawrotu w obserwacji 12-miesięcznej oceniana była w 3 z 9 badań włączonych do metaanalizy. Ocena prowadzona była równolegle, zgodnie z protokołem oraz zgodnie z zamierzonym leczeniem w grupach, w których część chorych utracono w trakcie obserwacji. We wszystkich 3 badaniach w grupach chorych leczonych TURB BL/HAL częstość nawrotu była znacznie niższa w porównaniu do TURB WL - odpowiednio 34,5% oraz 45,4%, przy ryzyku względnym 0,761 (95% CI 0,627-0,924; p=0,006). Różnice te były bardziej widoczne w podgrupach chorych ze zmianami T1 i CIS w porównaniu do zmian Ta - ryzyko względne odpowiednio 0,696 i 0,804. Autorzy porównywali także średni czas do wystąpienia nawrotu w grupach BL/HAL i WL TURB, jednak otrzymali sprzeczne wyniki. W dyskusji autorzy wskazali na niektóre słabości badania, między innymi znaczny rozrzut wyników, fakt, że większość wyników odnosiła się do liczby dodatkowo wykrytych zmian, a nie do częstości nawrotów po leczeniu (co wydaje się być bardziej istotną klinicznie zmienną). Pomimo że zebranie surowych danych z kilku badań pozwoliło znacznie zwiększyć liczebność badanej populacji, liczebność niektórych grup chorych okazała się niewystarczająca. Skutkowało to graniczną istotnością statystyczną lub jej brakiem dla wybranych kluczowych wyników badania (częstości wystąpienia nawrotu w grupie chorych ze wznową guza T1 i w grupie chorych niskiego ryzyka, w grupach chorych z i bez uprzedniej terapii adjuwantowej (BCG- lub chemioterapii), oceny czasu do wystąpienia nawrotu. Niemniej jednak w ocenie autorów praca wykazała w sposób wiarygodny, że cystoskopia BL/HAL jako uzupełnienie standardowej cystoskopii światła białego pozwala identyfikować istotnie więcej ognisk raka podczas pojedynczego zabiegu cystoskopii/TURB, co skutkuje zmniejszeniem częstości nawrotu po leczeniu, przy czym największą różnicę odnotowano w przypadkach carcinoma in situ. Porównując swoje wyniki z literaturą, autorzy wskazali na badanie Lapiniego i wsp. wykazujące znacznie większą czułość cystoskopii BL/HAL w porównaniu do cystoskopii WL. Karaolides i wsp. wykazali znacznie wyższą przeżywalność wolną od wznowy w 12. i 18. miesiącu obserwacji po BL/HAL TURB w porównaniu do WL TURB. Autorzy wskazali także, iż pomimo dużej zmienności danych w poszczególnych podgrupach, dzięki zastosowaniu metaanalizy DerSimoniana i Larida (dedykowanej do łączenia niejednorodnych wyników) uzyskane całkowite rezultaty końcowe były wiarygodne. Pierwsze opublikowane duże zbiorcze opracowania oceniające skuteczność cystoskopii fluorescencyjnej - przegląd systematyczny Kausha, Sommerauera, Montorsiego oraz metaanaliza Shena i wsp. - pokazały sprzeczne wyniki, jednak autorzy prezentowanej pracy wskazują na błędy w metodologii tych opracowań (m.in. ocenianie jednocześnie badań z wykorzystaniem różnych fotouczulaczy, porównywanie grup chorych, u których wykonano jedynie cystoskopię BL/HAL, która powinna być uzupełnieniem, a nie alternatywą dla cystoskopii WL). Podkreślili także wyniki badania Lernera i wsp. pokazujące znamienną wyższość cystoskopii BL/ HAL w diagnostyce CIS. Zgodnie z wytycznymi EAU (2011 r.), PDD cechuje się wyższą czułością w porównaniu do standardowej cystoskopii, zwłaszcza w diagnostyce CIS, jednak wytyczne wskazują na niewystarczające dane odnośnie przewagi w ograniczeniu nawrotowości NIMBC. Autorzy w oparciu o metaanalizę 3 dużych randomizowanych badań wykazali całkowite obniżenie częstości nawrotów raka po BL/HAL TURB w obserwacji 12-miesięcznej o 11% (RR 0,769), a w przypadku zmian T1 i CIS o 16,6% (RR 0,696). Wyniki powyższej analizy są zgodne z większością badań oceniających skuteczność cystoskopii BL/HAL. Zgodnie z nimi połączenie standardowej cystoskopii z badaniem fluorescencyjnym z użyciem HAL pozwapozwala identyfikować większą liczbę ognisk NIMBC, czynić TURB bardziej skutecznym zabiegiem i ograniczać częstość nawrotów po leczeniu. Korzyść ta jest najbardziej widoczna w przypadku CIS.


Oprac.: lek. Jacek Jakubowski
Oddział Urologii
Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera w Krakowie