Leczenie testosteronem mężczyzn z rakiem stercza − rozważania naukowe i etyczne

Opracowano na podstawie: Testosterone Therapy in Men With Prostate Cancer: Scientific and Ethical Considerations. A. Morgentaler. Journal of Urology 2013; 189: 26-33.

Stosowanie testosteronu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wzbudza wiele kontrowersji. Dotychczasowe założenia oparte na wynikach prac z niewielką liczbą badanych przemawiały za niekorzystnym działaniem testosteronu (T) u pacjentów z rakiem stercza (RS). Podkreślano w nich zwiększone ryzyko progresji lub nawrotu procesu nowotworowego. W ostatnich latach opublikowano jednak kilka badań obserwacyjnych lub opisów serii przypadków, z których wynika, iż stosowanie testosteronu u pacjentów z RS nie niesie ze sobą tak dużego ryzyka jak uprzednio sądzono.

Podstawowy argument do podjęcia prób leczenia T chorych z RS wynika z korzyści zdrowotnych pacjentów z objawami hipogonadyzmu - zwiększenia energii życiowej, popędu seksualnego, poprawy erekcji oraz gęstości mineralnej kości. Jednocześnie nie dowiedziono dotąd istotnego zwiększenia częstości występowania RS u pacjentów poddanych suplementacji T bez wcześniejszego wywiadu onkologicznego. Ostatecznie coraz liczniejsza jest grupa pacjentów poddanych leczeniu z powodu raka stercza, którzy oczekują poprawy jakości życia, mimo potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem T.

Obecnie brak jest wiarygodnych danych, opartych na kontrolowanych badaniach, dotyczących następstw stosowania T u mężczyzn z RS. Niemniej, w ostatnim czasie opublikowano wyniki kilku badań przedstawiających związek pomiędzy androgenami i rozwojem RS.

Historia zakazu stosowania terapii testosteronem u pacjentów z rakiem stercza

Teoria o wpływie testosteronu na rozwój RS wywodzi się z prac opublikowanych w 1941 roku przez Hugginsa i Hogesa. Dowodziły one obniżenia poziomu fosfatazy kwaśnej w surowicy krwi u pacjentów z przerzutowym rakiem stercza poddanych kastracji oraz wzrostu tego markeru w przypadku podania testosteronu. W 1981 roku Fowler i Whitmore przedstawili wyniki badań, w których podanie T powodowało niekorzystną odpowiedź w ciągu 30 dni u 45 z 52 mężczyzn z zaawansowanym RS. Na podstawie tych badań z niewielką grupą badanych i krótkim czasem obserwacji powzięto przekonanie, iż wyższe stężenia T w surowicy przyspieszają rozwój raka stercza, a w konsekwencji wprowadzono wytyczne mówiące o tym, że stosowanie terapii T jest przeciwwskazane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

Obecne podejście do leczenia testosteronem mężczyzn z rakiem stercza

Androgenozależny model rozwoju raka stercza powstał na podstawie wielu badań. Zaobserwowano w nich, iż leczenie antyandrogenowe powoduje znaczący spadek stężenia PSA u mężczyzn z rakiem stercza, rozpoczęcie terapii agonistami LH-RH prowadzi do czasowego wzrostu testosteronu (tzw. flare), jak również, że przerwanie terapii agonistami LH-RH powoduje podwyższenie PSA z jednoczasowym wzrostem poziomu testosteronu. Powyższe obserwacje umożliwiły stworzenie i powszechne uznanie androgenozależnego modelu raka stercza.

Towarzystwo Endokrynologiczne oraz Agencja Żywności i Leków (U.S. FDA) nie zalecają stosowania testosteronu u pacjentów z RS, mimo braku pewnych dowodów jego szkodliwego działania w tej grupie chorych. Z kolei Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne (AUA) nie zamieściło w swoich wytycznych żadnych informacji dotyczących bezpieczeństwa leczenia testosteronem pacjentów z rakiem stercza.

Do niedawna zależność pomiędzy terapią androgenową a rakiem stercza nie była prawie w ogóle kwestionowana. Mała liczba chorych leczonych testosteronem i przekonanie, że jest on czynnikiem inicjującym raka stercza ograniczały zainteresowanie jego wpływem na pacjentów z RS. Rozpowszechnienie terapii antyandrogenowej oraz poprawa jakości życia pacjentów poddanych takiemu leczeniu zainicjowały rozpoczęcie dalszych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania T u pacjentów z RS. W konsekwencji braku informacji opartych na dużych badaniach eksperci z Instytutu Medycyny w Stanach Zjednoczonych orzekli w 2004 roku, że kancerogenny wpływ testosteronu na gruczoł krokowy jest słabo zbadany, jak również, że brak jest obecnie mocnych dowodów na to, że leczenie preparatami T wpływa na rozwój RS.

Mechanizm działania androgenów na gruczoł krokowy

W świetle współczesnej wiedzy medycznej nie ma wątpliwości, że androgeny mają istotny wpływ na rozwój i wzrost gruczołu krokowego. Testosteron przechodzi do komórek gruczołu krokowego, gdzie w większości jest metabolizowany przez 5 α-reduktazę do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest podstawowym androgenem oddziałującym na stercz, o silniejszym powinowactwie do receptora androgenowego (AR) w porównaniu do T. Po związaniu androgenu z AR kompleks przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie wiąże się bezpośrednio z jądrowym DNA, bezpośrednio wpływając na proliferację komórek stercza.

Najbardziej istotną cechą receptora AR jest jego ograniczona zdolność wiązania się z androgenami. Maksymalne wysycenie występuje przy niskim stężeniu testosteronu (60-90 ng/dl), zaś dalszy wzrost stężenia T nie wpływa na powstanie większej liczby wiązań androgen- AR.

Wpływ androgenów na rozwój stercza w modelach zwierzęcych i liniach komórek nowotworowych

W wielu badaniach na zwierzętach wykazano ścisłą zależność między wzrostem gruczołu krokowego a stężeniem androgenów. Niemniej, zależność ta jest obserwowana tylko do momentu wysycenia się AR, następnie osiąga plateau. Dalszy wzrost stężenia hormonów nie wpływa w sposób istotny na wzrost gruczołu krokowego. Podobne wyniki otrzymano w badaniach na linii komórek raka stercza, nie uzyskując dalszego wzrostu gruczołu krokowego po osiągnięciu wysycenia (plateau) testosteronem. Przedstawione wyniki pokazują, jak bardzo ograniczone jest działanie androgenów na wzrost tkanki gruczołu krokowego.

Blokada androgenowa u mężczyzn z rakiem stercza

W badaniu przeprowadzonym przez Kuhna i wsp. 36 pacjentów z zaawansowanym (PSA >500 ng/ml) RS otrzymywało agonistę LH-RH z antyandrogenem lub bez antyandrogenu. W badanych grupach zanotowano ponad 70% spadek PSA w ciągu 29 dni, potwierdzając tym samym, że blokada androgenowa prowadzi do szybkiego i znaczącego spadku PSA u pacjentów z przerzutowym rakiem stercza.

Blokada androgenowa u mężczyzn z prawidłowym gruczołem krokowym

W pojedynczym badaniu nad wpływem agonistów LH-RH na pacjentów z przerostem gruczołu krokowego 7 chorych poddano terapii antyandrogenowej. Obserwowano obniżenie poziomu testosteronu (z 435 do 50 ng/dl) oraz PSA (z 2,95 do 0,5 ng/ml) w trakcie sześciomiesięcznej terapii, a następnie powrót wartości do wyjściowych w czasie kolejnych sześciu miesięcy obserwacji bez administracji leków. W okresie pierwszych sześciu miesięcy obserwowano również zmniejszenie objętości gruczołu krokowego (z 50 do 37 cm2).

Odmienną formą blokady androgenowej jest zastosowanie inhibitorów 5 α-reduktazy (finasteryd, dutasteryd), które w istotny sposób wpływają na spadek stężenia wewnątrzkomórkowego DHT. Opublikowane badania wskazują na 50% spadek wartości PSA w trakcie 3-12-miesięcznej terapii oraz zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o około 30%. Konsekwencją przerwania leczenia w tej grupie chorych był wysoki wzrost DHT oraz PSA. Wyniki tych prac dowodzą istotnego wpływu terapii antyandrogenowej na stężenia PSA u chorych zarówno z łagodnym, jak i złośliwym rozrostem stercza.

Terapia testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem

W metaanalizie obejmującej 19 badań nie zaobserwowano, aby suplementacja T u mężczyzn z hipogonadyzmem wpływała na stężenie PSA lub ryzyko raka stercza w porównaniu do placebo. Jednocześnie wpływ T na stężenie PSA jest bardzo indywidualny. W badaniu Rhodena i wsp. przedstawiono grupę 58 mężczyzn z hipogonadyzmem, u których leczenie T wiązało się ze wzrostem stężenia PSA średnio o 17%. Jednocześnie aż u 63% mężczyzn obserwowano brak wpływu T na stężenie PSA lub wręcz obniżenie stężenia PSA w czasie terapii.

Zależność pomiędzy stężeniem testosteronu a rakiem stercza

Wyniki licznych badań wykluczyły zależność pomiędzy stężeniem androgenów a rozwojem RS. W 2008 roku przedstawiono zbiorczą analizę danych z 18 badań, w których łącznie uczestniczyło ponad 10 000 pacjentów. Jednoznacznie potwierdzono brak zależności pomiędzy stężeniem androgenów w surowicy (w tym wolnym i całkowitym T) a rakiem gruczołu krokowego. Z jednej strony, wysoki poziom T nie wiązał się z wyższym ryzykiem rozwoju nowotworu, z drugiej strony stężenie T u pacjentów z RS nie było wyższe w porównaniu z mężczyznami zdrowymi.

Tabela 1

Tabela 2

W innych badaniach oceniano wpływ poziomu testosteronu na charakter RS i wyniki jego leczenia. W badaniach tych nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem T a stopniem zróżnicowania raka według klasyfikacji Gleasona, miejscowym stopniem zaawansowania choroby w chwili rozpoznania, ryzykiem dodatnich marginesów chirurgicznych czy przeżyciem. Yamamoto i wsp. w 5-letniej obserwacji 272 pacjentów po prostatektomii radykalnej odnotowali prawie 3-krotnie wyższe ryzyko wznowy biochemicznej u mężczyzn z wyjściowo niskim poziomem T (poniżej 300 ng/dl) w porównaniu z grupą mężczyzn z prawidłowym poziomem T w surowicy krwi.

Stosowanie testosteronu u mężczyzn leczonych z powodu raka stercza

W dostępnej literaturze opublikowanych jest niewiele prac dotyczących leczenia testosteronem pacjentów z rakiem stercza.

W grupie mężczyzn po leczeniu radykalnym, poza danymi zamieszczonymi w tabeli 1, dysponujemy także obserwacjami przedstawionymi podczas konferencji urologicznych. Podsumowując wyniki wszystkich doniesień:

• opisano 111 chorych, u których suplementowano T po radykalnym leczeniu z powodu raka stercza;
• u 2 chorych stwierdzono wznowę biochemiczną, w tym u jednego chorego w rok po wdrożeniu terapii T, pierwotnie poddanego radykalnej prostatektomii z powodu nisko zróżnicowanego raka stercza Gleason 8.

Dane z opisów przypadków oraz badań obserwacyjnych nad suplementacją T u mężczyzn z zaawansowanym lub uogólnionym rakiem stercza przedstawiono w tabeli 2. Wszystkie pochodzą z okresu przed wprowadzeniem oznaczenia stężenia PSA do diagnostyki.

Wyniki badania opublikowanego przez Fowlera i wsp. wskazały, że T w prawidłowych stężeniach prowadzi do blisko maksymalnej stymulacji kancerogenezy. Teorię braku wpływu zwiększenia stężenia T na komórki raka stercza u pacjentów z wyjściowo prawidłowym stężeniem T popierają obserwacje braku wzrostu stężenia PSA w okresie występowania zjawiska flare u mężczyzn rozpoczynających leczenie agonistami LH-RH.

Podsumowanie i dyskusja

Obecnie brak jest dowodów potwierdzających negatywny wpływ suplementacji testosteronu na rozrost złośliwy gruczołów stercza przy zachowaniu prawidłowych stężeń T. Udowodniono, iż suplementacja testosteronu i utrzymywanie się jego stężenia w górnych granicach normy nie ma wpływu na stężenie PSA oraz objętość gruczołu krokowego. Z opublikowanych prac wynika, że u chorych z rozpoznanym RS gorsze cechy prognostyczne są związane raczej z niskim niż wysokim poziomem testosteronu, zaś ryzyko zachorowania na raka stercza jest związane ze stopniem niedoboru T.

Wyniki badań oparte są w większości na modelu zakładającym pewien maksymalny poziom wysycenia AR, którego przekroczenie nie wpływa już na nasilenie proliferacji komórek stercza. Przemawia to za istnieniem wewnętrznego systemu ochronnego gruczołu krokowego przed dużymi różnicami w stężeniu testosteronu.

W opublikowanych do tej pory badaniach uzyskano informacje dotyczące 111 pacjentów po leczeniu chirurgicznym, brachyterapii i teleradioterapii (EBRT) z powodu raka stercza, którym podawano T. Wznowę biochemiczną zaobserwowano jedynie u 2 pacjentów (1,8%). Niemniej, ograniczenia związane z badaniami opartymi na małych grupach chorych powinny wpłynąć na ostrożne planowanie terapii T w codziennej praktyce urologicznej.

Obecnie z powodu braku wiarygodnych badań z randomizacją i grupą kontrolną nie jest możliwe opracowanie wytycznych dotyczących stosowania testosteronu u pacjentów z rakiem stercza. Wiele z przytoczonych powyżej badań dowodzi ograniczonego ryzyka rozwoju lub progresji RS w trakcie suplementacji T. Niemniej, nie wszyscy badacze uzyskali podobne wyniki. Svatek i wsp. zaobserwowali istotnie większy wzrost stężenia PSA po 4 tygodniach terapii T u mężczyzn z rakiem stercza w porównaniu z grupą kontrolną chorych bez nowotworu. Z kolei Gaylis i wsp. zaobserwowali wzrost ryzyka rozwoju raka stercza u pacjentów leczonych testosteronem. Badania te podają w wątpliwość model opierający się na teorii wysycenia receptorów i sugerują osobniczą zmienność podatności RS na androgeny. Grupą chorych najbardziej wrażliwych na dodatkową stymulację testosteronem i dalszy postęp choroby wydają się być pacjenci z dużymi niedoborami testosteronu, szczególnie ci leczeni agonistami LH-RH. Specjalnego komentarza wymagają wyniki badania PCPT, w którym udowodniono zmniejszenie ryzyka rozwoju raka stercza u mężczyzn przyjmujących finasteryd. O ile badanie wpisuje się w tradycyjne spojrzenie na androgenozależność raka stercza, o tyle nie określano w nim, na ile suplementacja T przy nasyconych AR wpływa na ryzyko rozwoju raka stercza.

W świetle obecnej wiedzy, małej liczby badań dotyczących leczenia testosteronem pacjentów z wywiadem w kierunku RS oraz brakiem wytycznych pojawiają się wątpliwości etyczne. Jak zawsze w przypadku leczenia potencjalnie mogącego powodować, poza aspektem terapeutycznym, ryzyko istotnych działań niepożądanych, klinicyści muszą podejmować decyzje oparte na własnym doświadczeniu, a przede wszystkim mieć na uwadze dobro chorego wyrażone zasadą Primum non nocere.

Bezpieczeństwo pacjentów z RS leczonych T nie jest wyjaśnione. Dotychczasowe przekonanie o szybszym wzroście nowotworu w przypadku wysokich wartości testosteronu nie znalazło potwierdzenia w badaniach klinicznych, z wyjątkiem chorych wcześniej poddanych kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej. Dotychczasowe badania nie dostarczyły żadnych dowodów, które świadczyłyby o wpływie prawidłowego stężenia testosteronu na wznowę raka stercza. Powstaje pytanie, czy skoro naturalny, prawidłowy poziom T nie ma wpływu na rozwój RS, to czy farmakologicznie osiągnięty prawidłowy poziom T może mieć wpływ na jego progresję?

Nie znając wielu odpowiedzi dotyczących stosowania testosteronu u chorych z RS z niskim poziomem androgenów, przed rozpoczęciem leczenia należy bardzo dokładnie informować chorych o potencjalnych konsekwencjach i ryzyku proponowanej terapii.

Oprac.: lek. Tomasz Mutrynowski
Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawski Uniwersytet Medyczny

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski