Przegląd Urologiczny 2014/1 (83) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2014/1 (83) > Skuteczność leczenia alfuzosyną chorych z...

Skuteczność leczenia alfuzosyną chorych z objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego − rozważania na temat nowych informacji naukowych

Streszczenie

Alfuzosyna jest jednym z najlepiej poznanych alfa-blokerów używanych w leczeniu objawów BPH. Teoretycznie nie ma farmakologicznych właściwości uroselektywności, ale klinicznie wykazuje podobne cechy jak leki uroselektywne, np. tamsulozyna. W związku z tym wykorzystano opis skuteczności alfuzosyny i wskazań do jej stosowania do przybliżenia najnowszych rozważań na temat znaczenia selektywności alfa-blokerów w stosunku do różnych typów receptorów adrenergicznych, ze szczególnym uwzględnieniem praktycznego wykorzystywania różnić pomiędzy lekami do jak najlepszego dostosowania terapii do potrzeb poszczególnych podgrup pacjentów z BPH.

Łagodny rozrost gruczołu krokowego(benign prostatic hyperplasia-BPH) jest złożonym procesem polegającym na wzroście ilości komórek w obrębie gruczołu krokowego. Dotyczy zarówno komórek gruczołowych, jak i podścieliska. Jak dotąd nie ustalono ostatecznie etiologii tego schorzenia. Istnieje wiele teorii starających się wyjaśnić przyczyny powstawania BPH. Mówi się o wpływie powtarzających się stanów zapalnych, które generują powstawanie czynników wzrostu wywołujących BPH, istotne na pewno są zmiany hormonalne w organizmie starzejącego się mężczyzny, a ostatnio podnosi się także znaczenie czynników związanych z patologicznymi przemianami w organizmie powiązanymi z patomechanizmem zespołu metabolicznego [1].


Wiadomo, że BPH dotyczy większości mężczyzn i że nasila się wraz z wiekiem. Histologiczne elementy BPH wykrywa się u 40% 40-latków i 90% 85-latków [2]. Według klasycznej teorii, BPH prowadzi do powiększenia się gruczołu krokowego (benign prostatic enlargement - BPE). Powiększenie gruczołu krokowego ze względu na usytuowanie stercza wokół cewki powoduje utrudnienie przepływu moczu przez cewkę (bladder outlet obstruction - BOO). Prowadzi to do dysfunkcji pęcherza dającej w rezultacie objawy ze strony dróg moczowych (lower urinary tract symptoms - LUTS).

Wykryto także, że w mięśniówce gładkiej znajdującej się w obrębie gruczołu krokowego, cewki sterczowej i szyi pęcherza znajduje się duża ilość receptorów adrenergicznych. Pod koniec lat 80. ubiegłego wieku Caine zademonstrował, że fragmenty tkanki gruczołu kurczą się pod wpływem norepinefryny [3], a potem Lepor i Shapiro najpierw potwierdzili obecność w sterczu dwóch typów receptorów alfa-adrenergicznych: alfa-1 i alfa-2, a następnie ustalili, że receptor alfa-1 ma decydujące znaczenie w redukcji skurczów tkanki stercza [4].


Zablokowanie receptorów alfa-adrenergicznych powoduje zmniejszenie napięcia w okolicy cewki. W wyniku tych odkryć już w latach 80., obok leczenia operacyjnego, zaczęto wprowadzać do terapii BPH leczenie farmakologiczne polegające na podawaniu alfa-blokerów.


W następnych latach postęp farmakologii BPH koncentrował się na dwóch kierunkach. Starano się zwiększyć skuteczność leczenia i ograniczyć działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, osłabienie, hipotonia ortostatyczna.


Ponieważ okazało się, że w obrębie stercza dominują receptory alfa-1, starano się wprowadzić do leczenia nowe generacje leków, mające większe powinowactwo do tego receptora, czyli mniej oddziałujące na receptory adrenergiczne usytuowane w układzie krwionośnym. To poskutkowało wdrożeniem do terapii BPH doksazosyny, terazosyny, alfuzosyny. Następnie okazało się, że na osłabienie napięcia współczulnego komórek stercza największy wpływ ma podtyp receptora alfa-1, nazwany alfa-1A. Wprowadzono zatem leki mające do niego większe powinowactwo, jak tamsulozyna, czy ostatnio silodozyna. Nie bez znaczenia był też postęp w technologii produkcji samych tabletek, w których przy wysokiej rozpuszczalności w wodzie substancji czynnych udało się wprowadzić tabletki o ich spowolnionym uwalnianiu, co poprawiło profil bezpieczeństwa leków. Ta rozpuszczalność w wodzie powoduje, że można także spowolnić wchłanianie się tych leków z jelit, przyjmując je po jedzeniu.


Powyższe dane stanowią podstawę najbardziej rozpowszechnionego sposobu leczenia BPH na całym świecie. Liczne opracowania potwierdziły skuteczność terapii alfa-blokerami. Znalazło to odbicie w rekomendacjach towarzystw medycznych. Do powszechnego użycia weszły: doksazosyna, tamsulozyna, alfuzosyna, terazosyna i ostatnio także silodozyna.


W badaniach nie stwierdzono istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy tymi lekami. Wykazano jedynie niewielkie różnice w działaniach ubocznych. I tak ustalono, że preparaty doksazosyny i terazosyny, które są pozbawione specyficzności w stosunku do podtypów receptora alfa-1, mają potwierdzony większy wpływ na obniżenie ciśnienia, co u niektórych chorych może powodować zawroty głowy i hipotonię ortostatyczną. Z drugiej strony leki te są zarejestrowane w leczeniu nadciśnienia jako preparaty dodatkowe i tym samym mogą być pożądane u pewnej grupy chorych, u których nadciśnienie współistnieje z BPH [5].


Tamsulozyna i szczególnie silodozyna mające większe powinowactwo do receptorów alfa-1a nie są zalecane w leczeniu nadciśnienia i w mniejszym stopniu powodują spadki ciśnienia u chorych z BPH [6]. Alfuzosyna jest interesującym lekiem o właściwościach pomiędzy obiema grupami alfa-blokerów uroselektywnych i uronieselektywnych, gdyż w warunkach laboratoryjnych nie potwierdzono jej znacząco większego powinowactwa do poszczególnych podtypów receptorów alfa-1, ale klinicznie liczba przypadków obniżenia ciśnienia jest taka sama jak po zastosowaniu tamsulozyny, czyli niska. Powoduje to, że przy włączaniu alfuzosyny do leczenia nie jest wymagane stopniowe ustalanie optymalnej dawki. Alfuzosyna także nie jest zalecana jako lek do leczenia nadciśnienia. Ustalono, że około 2 razy mniej często niż doksazosyna powoduje objawy uboczne związane ze spadkiem ciśnienia [7]. Słaby wpływ alfuzosyny na ciśnienie krwi jest szczególnie wyraźny u pacjentów przyjmujących inne leki na nadciśnienie lub stosujących inhibitory fosfodiesterazy na zaburzenia potencji [8].


Istnieje bardzo bogate piśmiennictwo oceniające właściwości alfuzosyny. Mimo wspomnianego teoretycznego podobieństwa do doksazosyny czy terazosyny, przypomina raczej tamsulozynę, jeżeli chodzi o objawy uboczne związane z układem krążenia. Z drugiej strony ustalono, że powoduje o połowę mniej przypadków iris flopy syndrome niż tamsulozyna [9].


Duże randomizowane badania porównawcze potwierdziły wysoką skuteczność kliniczną alfuzosyny w redukowaniu objawów BPH. Van Kerrebroeck, badając 447 pacjentów z BPH, uzyskał znaczącą poprawę objawów przy leczeniu alfuzosyną w porównaniu do placebo, przy bardzo dobrej tolerancji leczenia [10]. Nickel w 2008 roku wykazał w dużej metaanalizie porównawczej, że jeżeli chodzi o skuteczność, to wyniki uzyskane po leczeniu różnymi alfa-blokerami są podobne [11].


Kolejne badania potwierdziły przydatność alfuzosyny w zapobieganiu zatrzymaniu moczu i zmniejszaniu ryzyka operacji z powodu gruczolaka stercza. Dodatkowo potwierdzono długotrwałość efektu terapeutycznego. Poprawa objawów utrzymywała się powyżej 3 lat, jednakowo we wszystkich grupach wiekowych, chociaż ciekawą informacją jest ta, że w leczeniu ponad rok widać, iż po latach lek działa nieco lepiej w przypadkach, gdy gruczoł krokowy ma objętość <40 mg [8].


Dodatkowo ustalono, że alfuzosyna jest skuteczna w sytuacji włączenia terapii po zatrzymaniu moczu. Gdy podawanie alfuzosyny rozpoczęto na 4 dni przed usunięciem cewnika, 35,2% pacjentów oddawało mocz z zaleganiem mniej niż 200 ml i objętością mikcji >100 ml po jego usunięciu [12].


Co więcej, ciekawe badanie ustaliło, że efekt leczenia alfuzosyną może się utrzymywać także po odstawieniu leku. MacDonald wykazał, że po leczeniu alfuzosyną przez 12 tygodni i odstawieniu jej efekt terapeutyczny utrzymywał się u 57,1% pacjentów przez 24 tygodnie [13].


Inne prace wykazały, że alfuzosyna nie wywołuje zaburzeń ejakulacji, które, jak udowodniono, po podaniu alfa-blokerów uroselektywnych nie polegają, jak dawniej sądzono, na pojawieniu się wstecznego wytrysku związanego z otwieraniem się szyi pęcherza, lecz na osłabieniu skurczów pęcherzyków nasiennych i cewki sterczowej, co można raczej nazwać brakiem wytrysku [14].


Alfuzosyna wykazuje natomiast niewielkie działanie poprawiające jakość erekcji w populacji leczonej. W stosunku do placebo i w porównaniu z tamsulozyną spowodowało to zaproponowanie leczenia skojarzonego sildenafilem i alfuzosyną chorych z BPH i współistniejącymi zaburzeniami erekcji [15].


Najciekawsze jednak jest to, że w ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień naukowych dostarczających wielu nowych informacji na temat alfuzosyny i innych leków z tej grupy, rzucających nieco światła na różnice między nimi i pomagających w lepszym dobraniu terapii dla poszczególnych pacjentów.


Jak wspomniano, efekty kliniczne z punktu widzenia zmniejszenia objawów BPH dla wszystkich alfa-blokerów są dobre i podobne. Przy bliższej analizie piśmiennictwa rzuca się jednak w oczy fakt, że nie do końca wiadomo, jak dokładnie działają te leki. Okazuje się, że znacząca, niejednokrotnie większa niż 40%, poprawa w objawach mierzona za pomocą IPSS towarzyszy często dość umiarkowanemu wzrostowi przepływu cewkowego Qmax mierzonemu za pomocą uroflowmetrii, który wzrasta jedynie o 1,5-2,5 ml/s. Być może więc uroflowmetria, ta prosta i często stosowana metoda oceny BOO, nie opisuje tak dobrze istotnego dla chorego i lekarza efektu terapeutycznego [16].


W związku z tym pojawiły się badania oceniające, czy bardziej zaawansowane badanie urodynamiczne, czyli pressure/flow, może być zastosowane do pomiaru skuteczności leczenia alfa-blokerami. Badanie pressure/ flow jest inwazyjne i w codziennej praktyce rzadko stosowane, ale w teorii lepiej opisuje stan pęcherza moczowego i przeszkody podpęcherzowej w BPH. Song w swojej pracy wykazał jednak - w grupie chorych, których na podstawie badania pressure/flow podzielono na podgrupy: z przeszkodą podpęcherzową i bez tej przeszkody - że dobry efekt kliniczny alfuzosyny był podobny w całej grupie. Dodatkowo autorzy oceniali skuteczność alfuzosyny w zależności od stanu kurczliwości pęcherza mierzonego za pomocą bladder contractility index, także ocenianego w badaniu urodynamicznym. Wyniki wykazały, że w całej grupie IPSS zmalał o 6,6, a różnice pomiędzy grupami w zależności od stopnia przeszkody podpęcherzowej i kurczliwości pęcherza nie były znamienne statystycznie. Należy jednak przyznać, że średnie obniżenie IPSS było największe w podgrupie o słabszej kurczliwości i najbardziej nasilonej przeszkodzie, a najmniejsze w podgrupie o słabszej kurczliwości i bez przeszkody [17]. Wskazuje to na dwa fakty. Po pierwsze, badanie urodynamiczne, czyli uroflowmetria, i badanie pressure/ flow mają ograniczoną przydatność w ocenie skuteczności leczenia farmakologicznego BPH. Po drugie, że istnieją najprawdopodobniej inne niż tylko poprawa przepływu cewkowego korzystne efekty podawania alfa-blokerów, wpływające znacząco na zmniejszanie się objawów u chorych.


Te wnioski dają bodziec do dyskusji na temat, jaka jest dokładnie natura działania alfa-blokerów, w tym szczególnie alfuzosyny jako preparatu oddziałującego na wszystkie podtypy receptora alfa-1.


Zainteresowanie badaczy zwróciły dwa aspekty. Po pierwsze, dobry efekt kliniczny alfa-blokerów przy słabszym wpływie na zwiększenie strumienia moczu i stanu przeszkody podpęcherzowej wywołał pytanie o znaczenie stanu receptorów adrenergicznych w tkance gruczołu krokowego. Okazało się, że tylko u części chorych stwierdza się cechy uogólnionej nadczynności układu współczulnego, być może zależnej od wieku, obecności cukrzycy i miażdżycy [18]. Tacy pacjenci niezależnie od wielkości stercza lepiej reagują na zastosowanie alfa-blokerów, zwłaszcza w zakresie objawów podrażnieniowych. Pozostali większą korzyść uzyskują w zakresie objawów przeszkodowych [19].


Drugim ciekawym problemem okazuje się sprawa uroselektywności leków. Alfuzosyna nie wykazuje selektywności w stosunku do podtypów receptora alfa-1A, alfa-1B czy alfa-1D. Wprowadzenie leku bardziej specyficznego dla receptorów alfa-1A, np. silodozyny, pokazało, że oprócz pojawienia się doniesień o wywoływaniu braku wytrysku nie przyniosło dalszej poprawy skuteczności leczenia. Okazało się jednocześnie, że lek naftopidil, który jest specyficznym blokerem receptora alfa-1D, znacząco poprawiał objawy podrażnieniowe pęcherza moczowego. Ustalono w związku z tym, że dzieje się tak ze względu na zwiększoną ilość tego podtypu receptora w wypieraczu pęcherza i krzyżowym odcinku rdzenia przedłużonego. Wniosek z tej pracy jest taki, że brak uroselektywności może być zaletą, zwłaszcza w odniesieniu do objawów podrażnieniowych BPH, które mogą być eliminowane przez działanie na podtyp receptora alfa-1D [20]. Wymagać to będzie dalszych badań, zwłaszcza w rozbiciu IPSS na pytania dotyczące przeszkodowego i podrażnieniowego charakteru objawów [21].


Reasumując, przy całym podobieństwie do siebie alfa- blokerów, gromadzenie danych powoduje, że dzisiaj możemy lepiej dobrać dany preparat dla konkretnego pacjenta, w zależności od rodzaju dolegliwości i znaczenia objawów ubocznych. Różnice rzeczywiście istnieją, co znalazło także potwierdzenie w pracy Karadaga, w której w razie braku efektu zamieniano tamsulozynę na alfuzosynę lub odwrotnie i uzyskiwano poprawę u chorych, którzy wcześniej nie byli zadowoleni z efektu zaleconego im leku [22].



dr hab. n. med. Marcin Matuszewski
Katedra i Klinika Urologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

kierownik kliniki: dr hab. n. med. Marcin Matuszewski

Piśmiennictwo w internecie

  • Chapple CR, Roehrborn CG. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol 2006 Apr;49(4): 551-8.
  • Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984 Sep;132(3):474-9.
  • Caine M. Alpha-adrenergic mechanisms in dynamics of benign prostatic hypertrophy. Urology. 1988 Dec;32(6):16-20.
  • Gup DI, Shapiro E, Baumann M, Lepor H. Autonomic receptors in human prostate adenomas. .J Urol. 1990 Jan;143(1):179-85.
  • Djavan B, Chapple C, Milani S, et al. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2004 Dec;64(6):1081-8.
  • Kawabe K, Yoshida M, Homma Y; Silodosin Clinical Study Group. Silodosin, a new a1A-adrenoceptorselective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: a results of a phase III randomised, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men. BJU Int 2006 Nov;98(5):1019-24.
  • Roehrborn CG, Van Kerrebroeck P, Nordling J. Safety and efficacy of alfuzosin 10 mg once-daily in the treatment of lower urinary tractsymptoms and clinical benign prostatic hyperplasia: a pooled analysis of three double-blind, placebo-controlled studies. BJU Int. 2003;92:257-261.
  • Vallancien G, Emberton M, Alcaraz A, et al. Alfuzosin 10 mg once daily for treating benign prostatic hyperplasia: a 3-year experience in real-life practice. BJU Int. 2008;101:847-852.
  • Kortmann BBM, Floratos DL, Kiemeney LALM, et al. Urodynamic effects of alpha-adrenoceptor blockers: A review of clinical trials. Urology 2003;62:1-9.
  • Van Kerrebroeck P, Jardin A, Laval KU, van Cangh P. Efficacy and safety of a new prolonged release formulation of alfuzosin 10 mg once daily versus alfuzosin 2.5mg thrice daily and placebo in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia. ALFORTI Study Group. Eur Urol 2000; 37:306-313.
  • Nickel JC, Sander S, Moon TD. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 2008 Oct;62(10):1547-59.
  • Maldonado-Ávila M, Manzanilla-García HA, Sierra-Ramírez JA, Carrillo-Ruiz JD, González-Valle JC, Rosas-Nava E, Guzman-Esquivel J, Labra-Salgado IR. A comparative study on the use of tamsulosin versus alfuzosin in spontaneous micturition recovery after transurethral catheter removal in patients with benign prostatic growth. Int Urol Nephrol. 2013 Sep 24.
  • MacDonald R, Wilt TJ. Alfuzosin for treatment of lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic hyperplasia: a systematic review of efficacy and adverse effects. Urology 2005 Oct;66(4):780-8.
  • Rosen R, Seftel A, Roehrborn CG. Effects of alfuzosin 10 mg once daily on sexual function in men treated for symptomatic benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res. 2007 Sep-Oct;19(5):480-5.
  • Hellstrom WJ, Sikka SC. Effects of acute treatment with tamsulosin versus alfuzosin on ejaculatory function in normal volunteers. J Urol 2006; 176:1529-1533. J Urol. 2006 Oct;176(4) :1529-33.
  • Roehrborn CG. Efficacy and safety of once-daily alfuzosin in the treatment of lower urinary tract symptoms and clinical benign prostatic hyperplasia; a randomized, placebo- controlled trial. Urology 2001; 58:953-959.
  • Song K, Choo MS, Lee KS, Han JY, Lee YS, Kim JC, Cho JS. The long-term effect of alfuzosin in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostate hyperplasia: evaluation of voiding and storage function with respect to bladder outlet obstruction grade and contractility. Urology. 2011 May;77(5):1177-82.
  • Oh DG, Cho DS, Yun IS, Lee KB, Choi JB, Lee JH..The difference of lower urinary tract symptoms between sympathetic hyperactive and hypoactive men. Int Neurourol J. 2013 Mar;17(1):30-3.
  • Barendrecht MM, Abrams P, Schumacher H, et al. Do a1-adrenoceptor antagonists improve lower urinary tract symptoms by reducing bladder outlet resistance? Neurourol Urodyn 2008;27(3):226-30.
  • Kenny BA, Miller AM, Williamson IJ, et al. Evaluation of the pharmacological selectivity profile of alpha 1 adrenoceptor antagonists at prostatic alpha 1 adrenoceptors: binding, functional and in vivo studies. Br J Pharmacol 1996; 118:871-878.
  • Lepor H, Kazzazi A, Djavan B. ?-Blockers for benign prostatic hyperplasia: the new era. Curr Opin Urol. 2012 Jan;22(1):7-15.
  • Karada? E, Öner S, Budak YU, Atahan Ö. Randomized crossover comparison of tamsulosin and alfuzosin in patients with urinary disturbances caused by benign prostatic hyperplasia. Int Urol Nephrol. 2011 Dec;43(4):949-54.