Przegląd Urologiczny 2013/6 (82) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/6 (82) > Hipogonadyzm w zespole metabolicznym

Hipogonadyzm w zespole metabolicznym

Opracowano na podstawie: Metabolic Syndrome and Hypogonadism. E. Wespes. European Urology Supplements 2013; 12(2): 2-6

Definicja zespołu metabolicznego

Zespół metaboliczny, znany również jako zespół X, opisuje grupę zaburzeń metabolicznych, w przebiegu których obserwuje się insulinooporność, hiperglikemię, nadciśnienie tętnicze, otyłość typu brzusznego, dysfunkcję śródbłonka, dyslipidemię, miażdżycę, przewlekłe zapalenie niewielkiego stopnia, obniżone stężenie testosteronu u mężczyzn i zespół policystycznych jajników u kobiet.

Zespół metaboliczny staje się jednym z ważniejszych problemów społecznych XXI wieku, gdyż istotnie zwiększa ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Definicje zespołu metabolicznego główny nacisk kładą na otyłość centralną rozumianą jako obwód pasa większy lub równy 94 cm u mężczyzny pochodzącego z Europy. Ponadto, aby rozpoznać zespół metaboliczny, należy stwierdzić przynajmniej dwie nieprawidłowości spośród wymienionych w tabeli 1.

Tabela 1
Zaburzenia wchodzące w skład zespołu metabolicznego

Patofizjologia zespołu metabolicznego

Kluczowe znaczenie dla zespołu metabolicznego ma insulinooporność. Insulina jest najsilniej działającym hormonem anabolicznym. Odgrywa ważną rolę w metabolizmie cukrów, tłuszczów i białek, ale również wpływa na wzrost i różnicowanie komórek, a także zapewnia prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka naczyń. Zaburzenia metaboliczne w insulinooporności wynikają zarówno z niedostatecznego działania insuliny w mięśniach i tkance tłuszczowej, jak i z nadmiernego oddziaływania hiperinsulinemii na tkanki, które pozostają wrażliwe na insulinę.

Najczęstszą manifestacją kliniczną zespołu metabolicznego jest otyłość centralna. Ze względu na rozmieszczenie i odmienną aktywność metaboliczną wyróżniamy tkankę tłuszczową podskórną oraz tkankę tłuszczową trzewną. Jak przedstawiono w tabeli 2, tkanka tłuszczowa trzewna odznacza się dużą aktywnością metaboliczną, jest obficie unaczyniona, nacieczona przez komórki zapalne i poprzez wydzielane substancje uczestniczy w procesach zapalnych.

Nasilona lipoliza w obrębie adipocytów tkanki tłuszczowej trzewnej przyczynia się do zwiększonej syntezy w wątrobie lipoprotein o bardzo małej gęstości oraz lipoprotein o małej gęstości i niekorzystnie wpływa na profil lipoprotein.

Komórki zapalne pobudzają adipocyty do wytwarzania hormonów i cytokin, zwanych adipokinami, o działaniu prozapalnym i proaterogennym. U osób otyłych oraz u osób chorych na cukrzycę obserwuje się wyższe stężenia krążących cytokin, takich jak: leptyna, TNF-α, IL-6, białko C reaktywne, fibrynogen, PAI-1. Jednocześnie otyłość brzuszna jest stanem względnego niedoboru adiponektyny. Adiponektyna jest również adipokiną wydzielaną do krwi przez dojrzałe komórki tłuszczowe. Poprzez uwrażliwianie tkanek na insulinę adiponektyna działa przeciwmiażdżycowo. Nasila zużycie glukozy oraz utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach, zwiększa insulinowrażliwość w wątrobie, intensyfikując oksydację wolnych kwasów tłuszczowych i redukując wątrobową produkcję glukozy, ponadto hamuje przyleganie monocytów i przekształcanie się makrofagów w komórki piankowate w obrębie ściany naczyniowej.

Tabela 2
Charakterystyka rodzajów tkanki tłuszczowej

Wpływ zespołu metabolicznego na stężenie testosteronu

Kolejną bardzo ważną adipokiną jest leptyna, wykazująca właściwości plejotropowe. Leptyna reguluje homeostazę energetyczną, ma funkcje neuroendokrynne, immunogenne, uczestniczy w metabolizmie lipidów i węglowodanów, a także w oksydacji kwasów tłuszczowych. Działając parakrynowo reguluje jądrową steroidogenezę zależną od gonadotropin. Wydaje się, że fakt, iż leptyna pośredniczy w proliferacji i różnicowaniu się komórek płciowych leży u podłoża bezpłodności obserwowanej u myszy pozbawionych leptyny. Jednocześnie nadmiar leptyny, poprzez bezpośrednie hamowanie steroidogenezy w komórkach Leydiga, odgrywa ważną rolę w hipogonadyzmie obserwowanym u otyłych mężczyzn. W badaniu polegającym na inkubacji wycinków z jądra szczura z rekombinowaną leptyną wykazano, że leptyna, działając bezpośrednio na komórki jądra, jest w stanie hamować steroidogenezę.

Najważniejszym spośród krążących w surowicy androgenów jest testosteron. U szczupłych mężczyzn około 2% testosteronu występuje w postaci wolnej, około 50% wiąże się z albuminami, a około 44% jest transportowane przez globulinę wiążącą hormony płciowe (sex hormone-binding globulin - SHBG). Frakcję testosteronu, która rzeczywiście jest dostępna dla tkanek, tzw. biodostępny testosteron, stanowi suma testosteronu występującego w postaci wolnej i testosteronu związanego z albuminami. Obserwowano, że stężenie biodostępnego testosteronu dodatnio koreluje z siłą mięśni oraz całkowitą masą kostną i jest odwrotnie proporcjonalne do masy tkanki tłuszczowej u starszych mężczyzn. Natomiast frakcja testosteronu związanego z SHBG jest proporcjonalna do stężenia SHBG. Produkcję SHBG w wątrobie regulują różnorodne czynniki. I tak na przykład estrogeny zwiększają stężenie SHBG, natomiast insulina, otyłość i insulinooporność - która jest stanem względnego nadmiaru insuliny - obniżają produkcję SHBG.

Testosteron działa bezpośrednio lub jest metabolizowany przez 5α-reduktazę do ponad dwukrotnie silniej działającego 5-dihydrotestosteronu. Część testosteronu jest przekształcana w estrogeny przez enzym nazywany aromatazą. Bardzo ważne było odkrycie, że tkanka tłuszczowa wykazuje aktywność aromatazy. Wydaje się, że enzym ten odgrywa istotną rolę w otyłości typu brzusznego i w zespole metabolicznym. Co więcej, obserwowano istotny spadek stężenia leptyny u zdrowych mężczyzn w różnym wieku pod wpływem krótkotrwałego blokowania działania aromatazy. Otyłość u mężczyzn wiąże się ze zwiększonym stężeniem estrogenów i obniżonym stężeniem biodostępnych androgenów. Spowodowane to jest zwiększoną aktywnością aromatazy, która promuje obwodową konwersję androgenów do estrogenów. Jak wykazano w badaniach, stężenie testosteronu całkowitego poniżej 8 mmol/l wiąże się z zaburzoną budową ciała i upośledzonym metabolizmem glukozy.

Tkanka tłuszczowa może wpływać na uwalnianie przez przysadkę gonadotropin zarówno poprzez zwiększone wydzielanie adipokin, w szczególności TNF-α, jak i poprzez zwiększanie konwersji krążących androgenów do estrogenów, co obniża amplitudę pulsów hormonu luteinizującego. Hiperinsulinemia, występująca w zespole metabolicznym, może zmniejszać wydzielanie testosteronu przez komórki Leydiga, działając poprzez receptory na komórkach Leydiga.

W biopsji mięśnia szkieletowego pobranej od mężczyzn, u których stwierdzano niedobór testosteronu, obserwowano cechy zaburzonej fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach. Ze względu na fakt, że to właśnie mięśnie szkieletowe odpowiadają w znacznym stopniu za insulinowrażliwość organizmu, sformułowano hipotezę, że niskie stężenie testosteronu może prowadzić do insulinooporności.

Obserwacje kliniczne

Silna korelacja ujemna pomiędzy stężeniem testosteronu i całkowitą masą tkanki tłuszczowej u mężczyzn jest dobrze udokumentowana w literaturze. Na podstawie wieloletnich obserwacji wiadomo, że u mężczyzn chorujących na zespół metaboliczny obserwuje się zwiększone ryzyko hipogonadyzmu. Jednocześnie liczne badania i metaanalizy pozwalają przypuszczać, że nie tylko zespół metaboliczny sprzyja rozwojowi hipogonadyzmu, ale również obniżone stężenie testosteronu może prowadzić do rozwoju zespołu metabolicznego.

Cennych danych dostarczają badania, w których uczestniczą mężczyźni leczeni hormonalnie z powodu raka stercza. Liczne prace wykazują, że terapia hamująca działanie androgenów zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego i chorób sercowo-naczyniowych u tych mężczyzn.

Z drugiej strony na podstawie licznych badań wykazano, że interwencja kliniczna polegająca na suplementacji testosteronu u mężczyzn z cechami hipogonadyzmu wykazuje szereg korzystnych działań, takich jak zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej trzewnej, poprawa profilu lipoprotein, obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego, zwiększenie insulinowrażliwości.

Wnioski

Zespół metaboliczny staje się coraz ważniejszym problemem w codziennej praktyce lekarskiej ze względu na powszechne występowanie. Wpływ zespołu metabolicznego na gospodarkę węglowodanów, tłuszczów czy białek, a także na procesy zapalne i dysfunkcję śródbłonka może tłumaczyć zróżnicowany obraz kliniczny tej jednostki chorobowej.

Jak pokazują badania, zaburzenia obserwowane w zespole metabolicznym wiążą się z obniżonym stężeniem testosteronu. Obniżenie masy ciała u otyłego mężczyzny może skutkować wzrostem stężenia testosteronu i zmniejszeniem hipogonadyzmu. Również suplementacja testosteronu u osoby, u której stwierdza się cechy hipogonadyzmu, ma szansę skorygować zaburzenia wchodzące w skład zespołu metabolicznego.

Oprac.: lek. Justyna Śleszycka
Oddział Kardiomiopatii, Instytut Kardiologii w Warszawie
kierownik oddziału: dr hab. n. med. Jacek Grzybowski, prof. nadzw.
Instytutu Kardiologii