Terapie dopęcherzowe u chorych na raka pęcherza moczowego - wskazania i ograniczenia

Opracowano na podstawie: Intravesical therapies for bladder cancer indications and limitations. C. Logan, M. Brown, D. Hayne. BJU International 2012; 110(suppl. 4): 12-21

Przezcewkowa resekcja umożliwia całkowite usunięcie ognisk raka pęcherza moczowego nienaciekającego mięśniówki (Ta, T1, Cis). Mimo to u 48-70% chorych obserwuje się wznowę choroby, a u 7-40% progresję w trakcie obserwacji. W związku z powyższym zasadne jest rozważenie adjuwantowej terapii dopęcherzowej u większości pacjentów. Do najczęściej stosowanych w tym celu farmaceutyków należy BCG, mitomycyna C oraz epirubicyna.

Na podstawie wyników badań opublikowanych w ostatnich latach wiadomo, że pojedyncza wlewka dopęcherzowa chemioterapeutyku bezpośrednio po resekcji zmniejsza ryzyko wznowy w porównaniu z samą resekcją. Podobnie immunoterapia BCG zmniejsza ryzyko wznowy, dając jednocześnie szansę zmniejszenia ryzyka lub wydłużenia czasu do progresji w przypadku zastosowania terapii podtrzymującej. Pomimo przytoczonych powyżej podstawowych danych wciąż wiele kontrowersji w środowisku urologów budzi wybór leku i dawki, czasu administracji, stosowania terapii podtrzymującej i jej schematów.

Przezcewkowa resekcja

Przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego (TURBT) stanowi pierwszy krok w leczeniu pacjentów oraz podstawę stagingu raka pęcherza moczowego. Na tym etapie, na podstawie powszechnie stosowanych tabel opracowanych przez EORTC, możliwa jest stratyfikacja ryzyka wznowy i progresji choroby. Na podstawie sześciu zmiennych, gdzie za każdą przyznawana jest określona liczba punktów, określane jest roczne i pięcioletnie ryzyko wznowy i ryzyko progresji. Na tej podstawie pacjent kwalifikowany jest do odpowiedniej grupy ryzyka wznowy i ryzyka progresji, co ułatwia właściwy wybór terapii adjuwantowej (tab. 1, 2).

Jednocześnie istotny wpływ na ryzyko wznowy w pierwszej kontrolnej cystoskopii ma jakość TURBT. Brak mięśniówki właściwej w preparacie wiąże się z wyższym prawdopodobieństwem obecności choroby resztkowej, wczesnej wznowy, jak również zaniżenia stopnia zaawansowania choroby (understaging).

Chemioterapia dopęcherzowa

Dopęcherzowa instalacja chemioterapeutyku ma za zadanie:

• ograniczyć implantację komórek nowotworowych po TURBT,
• usunąć wszystkie ogniska choroby resztkowej,
• zapobiec wznowie choroby,
• ograniczyć ryzyko progresji.

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do podania chemioterapeutyku po TURBT jest stwierdzenie lub podejrzenie perforacji pęcherza moczowego. Nie dysponujemy obecnie dowodami popierającymi sugestie, iż rozległa resekcja stanowi przeciwwskazanie do dopęcherzowej wlewki cytostatyku. Wśród działań niepożądanych chemioterapii dopęcherzowej należy wymienić chemiczne zapalenie pęcherza moczowego manifestujące się objawami dysurycznymi oraz częstomocz i krwiomocz. Po wlewkach z mitomycyną C obserwowano ponadto skórne reakcje alergiczne.

Tabela 1	Tabela kalkulacji ryzyka wznowy i progresji nienaciekającego mięśniówki raka pęcherza moczowego

Pojedyncza wlewka bezpośrednio po TURBT u pacjentów z wszystkich grup ryzyka

Z metaanalizy opublikowanej przez Sylvestera i wsp. wynika, że zastosowanie chemioterapii dopęcherzowej w postaci pojedynczej wlewki podanej bezpośrednio po TURBT zmniejsza ryzyko wznowy z 48,4% u chorych poddanych jedynie resekcji do 36,7%. Jednocześnie mitomycyna C, epirubicyna i pirarubicyna charakteryzują się podobną skutecznością, przewyższającą thiotepę. Eksperci EAU zalecają pojedynczą wlewkę chemioterapeutyku bezpośrednio lub wkrótce po TURBT u wszystkich chorych niskiego ryzyka progresji. Pacjenci umiarkowanego ryzyka wymagają pojedynczej wlewki, uzupełnionej o kolejne dawki chemio- lub immunoterapii dopęcherzowej po uzyskaniu raportu patologa. W grupie chorych wysokiego ryzyka pojedyncza wlewka chemioterapeutyku bezpośrednio po TURBT również jest opcją, dając szansę ograniczenia ryzyka wznowy poprzez prewencję rozsiewu komórek nowotworowych. W tej grupie pacjentów podstawą leczenia uzupełniającego pozostaje jednak 1-3-letnia immunoterapia BCG, podczas gdy pacjenci z grupy najwyższego ryzyka mogą wymagać cystektomii.

Kolejne dawki chemioterapii dopęcherzowej u pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka

We wspomnianej powyżej metaanalizie Sylvester i wsp. odnotowali, iż w grupie pacjentów z mnogimi guzami częściej obserwowano wznowę w porównaniu z grupą pacjentów z guzami pojedynczymi. Tym samym wnioskowano o konieczności dodatkowych dawek chemioterapii dopęcherzowej w tej grupie. Takie postępowanie argumentuje także metaanaliza przeprowadzona przez EORTC i Medical Research Council. Dotąd nie ustalono optymalnego schematu podtrzymującej chemioterapii dopęcherzowej. Jeśli chodzi o pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka eksperci EAU zalecają jedynie, by leczenie nie trwało dłużej niż rok.

Mitomycyna C

Mitomycyna C jest cytostatykiem, którego mechanizm działania opiera się na alkilowaniu DNA (lek alkilujący). Podany dopęcherzowo charakteryzuje się bardzo niskim wchłanianiem systemowym. Z uwagi na niską masę cząsteczkową postuluje się dobrą penetrację leku w głąb ściany pęcherza moczowego. Mitomycynę C podaje się dopęcherzowo, zazwyczaj w dawce 40 mg rozpuszczonych w 40 ml sterylnej wody, przy czym niektórzy autorzy dowodzą korzyści ze zwiększenia stężenia leku we wlewce (40 mg/20 ml). Mitomycyna C jest podawana tak szybko po zabiegu TURBT, jak to praktycznie możliwe, wiadomo bowiem, że wydłużenie czasu od resekcji do wlewki zmniejsza jej potencjał terapeutyczny. Skuteczność działania warunkuje utrzymanie wlewki w pęcherzu moczowym przez 1-2 godziny.

Antracykliny

Do grupy antracyklin należą doksorubicyna, epirubicyna i walrubicyna. Są to antybiotyki o właściwościach przeciwnowotworowych, których mechanizm działania obejmuje patologicznie nadmierną stabilizację DNA. Charakteryzują się stosunkowo wysoką masą cząsteczkową oraz wybitnie niskim wchłanianiem po podaniu dopęcherzowym. W badaniach dowodzących skuteczności epirubicyny stosowano ją w dawce 80 mg rozpuszczonych w 50 ml soli fizjologicznej. W wielu ośrodkach leki z grupy antracyklin stanowią podstawowy lek podawany bezpośrednio po TURBT, głównie z uwagi na znacznie korzystniejszy okres trwałości leku w porównaniu z mitomycyną. Znaczenie antracyklin w terapii podtrzymującej pozostaje dyskusyjne. Badanie EORTC 30911 dowiodło istotnie wyższej korzyści z immunoterapii BCG w porównaniu z wlewkami epirubicyny u pacjentów umiarkowanego i wysokiego ryzyka, mierzonej czasem do pierwszej wznowy, czasem do stwierdzenia obecności przerzutów odległych, przeżyciem całkowitym i specyficznym dla choroby. Co ciekawe, w USA epirubicyna nie jest zarejestrowana w leczeniu chorych na raka pęcherza moczowego.

Tabela 2	Ogólna stratyfikacja ryzyka oraz prawdopodobieństwo wznowy i progresji w zależności od uzyskanej wartości punktowej

Thiotepa

Thiotepa, podobnie do mitomycyny C, należy do grupy cytostatyków alkilujących. Lek był stosowany w leczeniu chorych na raka pęcherza moczowego od 1961 roku. Ostatecznie w badaniu Medical Research Council stwierdzono brak skuteczności klinicznej thiotepy, podawanej zarówno w pojedynczej dawce po TURBT, jak i w terapii podtrzymującej. Na tej podstawie wnioskowano o braku wskazań do stosowania leku poza badaniami klinicznymi. Co więcej, niska masa cząsteczkowa leku prowadzi do wchłaniania systemowego po podaniu dopęcherzowym, z czego wynika trudna do pominięcia toksyczność terapii (leukopenia, trombocytopenia).

Gemcytabina

Pomimo intuicyjnej roli gemcytabiny w uzupełniającym leczeniu pacjentów z nienaciekającym mięśniówki rakiem pęcherza moczowego, lek ten nie spełniał pokładanych w nim nadziei. Skuteczność leku podawanego systemowo w terapii przeciwnowotworowej została wielokrotnie potwierdzona, w tym w odniesieniu do raka urotelialnego. Jednocześnie wysoka rozpuszczalność w tłuszczach wspomaga penetrację do komórek, zaś wysoka masa cząsteczkowa ogranicza wchłanianie systemowe po podaniu dopęcherzowym. Mimo to skuteczność dopęcherzowych wlewek gemcytabiny jest równa skuteczności placebo. Niektórzy autorzy postulują zastosowanie terapii dopęcherzowej z gemcytabiną u pacjentów umiarkowanego ryzyka jako alternatywę dla BCG terapii w przypadkach jej toksyczności lub nieskuteczności.

Apaziquone

Apaziquone jest prolekiem mitomycyny C. Na podstawie wyników małych badań i badań drugiej fazy wstępnie wnioskuje się o wysokiej skuteczności leku przy dobrej jego tolerancji i niskiej toksyczności. Podawany jest w godzinnej wlewce w dawce 4 mg rozpuszczonych w 40 ml. W przyszłym roku powinny ukazać się wyniki badania trzeciej fazy.

Optymalizacja chemioterapii dopęcherzowej

Na podstawie badań oraz obserwacji wydaje się, że skuteczność chemioterapii dopęcherzowej może zostać zwiększona poprzez:

• ograniczenie przyjmowania płynów przez pacjentów na kilkanaście godzin przed zabiegiem,
• opróżnienie pęcherza moczowego przed wlewką.

Atrakcyjnym działaniem pozostaje także alkalizacja moczu. Nie zawsze jednak jest praktycznie możliwa, zaś stosowane w tym celu doustne preparaty dwuwęglanu sodu charakteryzują się niską tolerancją. Zwiększenie stężenia mitomycyny C potencjalnie może zwiększać jej skuteczność, brak jednak pewności co do właściwej rozpuszczalności leku w mniejszych objętościach wody; opcją pozostaje więc jedynie buforowanie roztworu. W niektórych ośrodkach pacjentów rotuje się, aby zwiększyć kontakt leku z wszystkimi ścianami pęcherza moczowego, postępowanie takie nie jest jednak poparte naukowymi dowodami skuteczności.

Celem zwiększenia skuteczności terapii dopęcherzowej opracowano system elektromotorycznej administracji leków (EMDA), wspomagający przezbłonowy transport molekuł. W badaniach klinicznych wstępnie potwierdzono skuteczność EMDA, niemniej jego popularność pozostaje wciąż ograniczona.

Immunoterapia

BCG

BCG jest w istocie szczepionką zawierającą żywe atenuowane prątki Mycobacterium bovis. BCG terapia pozostaje najczęściej stosowaną immunoterapią dopęcherzową, charakteryzując się najwyższą skutecznością wśród wszystkich terapii dopęcherzowych. W wielu metaanalizach i przeglądach systematycznych udowodniono wyższość TURBT uzupełnionej o BCG terapię w porównaniu z samą TURBT lub TURBT uzupełnioną o chemioterapię dopęcherzową. Metaanaliza Malmstroma dowiodła przy tym, że przewaga immunoterapii BCG nad chemioterapią dopęcherzową uzyskiwana jest tylko w przypadku wdrożenia terapii podtrzymującej. W badaniu SWOG przeżycie wolne od wznowy w grupie pacjentów poddanych jedynie serii indukcyjnej lub serii indukcyjnej i seriom przypominającym w okresie 3 lat było równe odpowiednio 35,7 oraz 76,8 miesięcy. Jednocześnie wydłużenie BCG terapii nie wpływało na ryzyko zdarzeń niepożądanych, przy czym z uwagi na ich występowanie jedynie 16% pacjentów otrzymało wszystkie wlewki zgodnie z zakładanym protokołem. Schemat sześciu cotygodniowych wlewek dopęcherzowych BCG jako seria indukcyjna, zaproponowany przez Moralesa, pozostaje szeroko akceptowany i stosowany. Jest także zalecany w wytycznych towarzystw naukowych, w tym wytycznych EAU. U pacjentów umiarkowanego i wysokiego ryzyka zaleca się kontynuację terapii przez więcej niż rok (przy czym u chorych umiarkowanego ryzyka alternatywą pozostaje podtrzymująca chemioterapia dopęcherzowa przez nie dłużej niż rok). Serie przypominające podaje się typowo po 3, 6 i 12 miesiącach po serii indukcyjnej. Wciąż jednak brak ostatecznego konsensusu na temat optymalnego czasu trwania terapii, jak i dawki BCG. EAU zaleca terapię co najmniej roczną. Ostatnie badania EORTC dowiodły, iż pacjenci umiarkowanego ryzyka nie odnoszą korzyści z terapii trzyletniej w porównaniu z roczną, podczas gdy w grupie pacjentów wysokiego ryzyka wydłużenie BCG terapii do 3 lat wiąże się z ograniczeniem ryzyka wznowy.

BCG terapia jest związana z najwyższą toksycznością i ryzykiem działań niepożądanych wśród terapii dopęcherzowych stosowanych u chorych na raka pęcherza moczowego. Z tego powodu znaczna część pacjentów nie jest poddawana terapii podtrzymującej według zakładanego wstępnie protokołu. Z powodu działań niepożądanych z leczenia BCG rezygnuje 8% chorych. Nawet u 75% pacjentów obserwuje się następstwa miejscowe pod postacią zapalenia pęcherza moczowego, częstomoczu, krwiomoczu. Rzadziej notowane są powikłania ogólne: gorączka, złe samopoczucie, zmiany skórne. Poważne powikłania zdarzają się u <5% chorych i w większości przypadków są skutecznie leczone. Wspomniane wyżej aktualne badanie EORTC dowiodło, że zmniejszenie dawki BCG do 1/3, jak i skrócenie leczenia do roku nie wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z trzyletnią terapią z użyciem pełnej dawki.

Interferon

Interferon - jest cytokiną stymulującą reakcje odpornościowe mediowane przez limfocyty cytotoksyczne CD8. Dopęcherzowe wlewki interferonu stosowano głównie w latach 80. ubiegłego stulecia, uzyskując odpowiedź u nie więcej niż 15% pacjentów. W związku z powyższym interferon może obecnie stanowić jedynie terapię eksperymentalną, niemniej stosowany łącznie z BCG może przynosić korzyść (patrz dalej).

Radioterapia

Radioterapia nie znajduje zastosowania w leczeniu chorych z nienaciekającym mięśniówki rakiem pęcherza moczowego. Nawet w grupie pacjentów z guzami T1G3 radioterapia nie wykazuje korzyści ponad obserwacją wiążąc się z podobnym przeżyciem wolnym od progresji i przeżyciem całkowitym.

Połączenie chemio- i immunoterapii dopęcherzowej

Aktualna metaanaliza wszystkich 4 przeprowadzonych dotąd badań sugeruje korzyść kliniczną z dołączenia chemioterapii do BCG terapii. Łącznie do badań włączono przy tym jedynie 801 pacjentów, w każdym z badań stosowano inny schemat interwencji w grupie badanej. Niemniej, analiza podgrup dowodzi, że immunochemioterapia zmniejsza ryzyko wznowy u chorych z guzami Ta i T1 (ryzyko względne 0,45), nie zmieniając przy tym rokowania chorych ze zmianami typu Cis, w porównaniu z samą BCG terapią. Ocena wpływu dołączenia chemioterapii do BCG terapii na ryzyko progresji nie została ostatecznie ustalona z uwagi na niewystarczającą moc statystyczną otrzymanych wyników. Dyskusyjne pozostaje przy tym, czy leczenie należy zacząć od chemio- czy immunoterapii.

Dopęcherzowe terapie ratunkowe po niepowodzeniu BCG terapii

Niepowodzenie BCG terapii (BCG failure) jest definiowane jako:

• obecność guza o wysokim ryzyku progresji po 3 i 6 miesiącach terapii;
• stwierdzenie obecności guza o wyższym stopniu zaawansowania lub niższym stopniu zróżnicowania bądź zmiany o charakterze Cis w trakcie terapii;
• wznowa w okresie <12 miesięcy od serii indukcyjnej.

W myśl powyższej definicji niepełna odpowiedź po 3 miesiącach, jak i wznowa po ponad roku od serii indukcyjnej nie powinny być traktowane jako niepowodzenie BCG terapii.

W tej grupie pacjentów eksperci EAU zalecają cystektomię. Argumentami stojącymi za takim wyborem jest z jednej strony wysokie ryzyko progresji do raka naciekającego mięśniówkę, z drugiej zaś bardzo dobre wyniki onkologiczne po cystektomii. Jednocześnie operacja wykonana na tym etapie zwiększa liczbę lat życia w dobrej jakości oraz pozwala uniknąć częstych interwencyjnych zabiegów kontrolnych (cystoskopie, badania radiologiczne, terapie adjuwantowe, inne). Przeciwko cystektomii w tej grupie chorych przemawia ryzyko powikłań okołooperacyjnych oraz chorobowość związana z brakiem natywnego pęcherza moczowego. Częstość powikłań okołooperacyjnych bardzo różni się między ośrodkami, zakłada się, że komplikacje występują u około 30% chorych, zaś śmiertelność okołooperacyjna wynosi 1-3%. W grupie pacjentów niewyrażających zgody lub niekwalifi kujących się do cystektomii, źle tolerujących BCG terapię lub gdy BCG terapia nie jest dostępna, rozważyć można strategie ratunkowe. Należy przy tym pamiętać, że tego typu leczenie dopęcherzowe dotąd nie zostało poparte pewnymi dowodami naukowymi, nie stanowi również zaleceń grup eksperckich. Jednocześnie wiąże się z ryzykiem progresji wynikającym z opóźnienia cystektomii. Wiadomo, że opóźnienie cystektomii u pacjentów z niepowodzeniem BCG terapii bezpośrednio znacznie pogarsza ich rokowanie. Obecnie dostępne dopęcherzowe terapie ratunkowe dla pacjentów po niepowodzeniu BCG terapii obejmują zastosowanie:

• chemioterapeutyków (mitomycyny C, walrubicyny, gemcytabiny, docetakselu);
• połączenia BCG i interferonu;
• mitomycyny C połączonej z termoterapią;
• terapii fotodynamicznej;
• połączenia chemioterapii i radioterapii.

Gemcytabina

Na podstawie danych z co najmniej 9 badań, do których łącznie zrekrutowano ponad 300 pacjentów z niepowodzeniem BCG terapii, zasadne wydaje się upatrywanie roli gemcytabiny w tej grupie pacjentów. Okres obserwacji i schemat leczenia różniły się między badaniami, niemniej w okresie 5-36 miesięcy obserwowano pełną odpowiedź (brak choroby) u 21-75% chorych. Wyniki najbardziej wiarygodnego badania opublikowali Lorenzo i wsp.: po średnim okresie 15,2 miesięcy wznowę stwierdzono u 52% chorych w grupie otrzymujących gemcytabinę i u 87,5% chorych w grupie otrzymujących BCG. Wśród leków stosowanych jako terapia ratunkowa po niepowodzeniu BCG terapii skuteczność gemcytabiny jest poparta największą liczbą badań.

Inne chemioterapeutyki dopęcherzowe

Mitomycyna C podawana dopęcherzowo w tradycyjny sposób nie jest skuteczna w grupie chorych z niepowodzeniem BCG terapii. W przypadku terapii z zastosowaniem walrubicyny, jak i docetakselu, nie odnotowano trwałych odpowiedzi na leczenie.

Połączenie BCG i interferonu

Na podstawie jednego badania drugiej fazy wydaje się, że zastosowanie połączenia BCG i interferonu może przynieść korzyść pacjentom z niepowodzeniem BCG terapii. W badaniu opublikowanym przez Joudiego i wsp. po dwuletnim okresie obserwacji 45% pacjentów było wolnych od choroby. Jednocześnie odpowiedź na leczenie była zależna od czasu obserwacji, po którym stwierdzono niepowodzenie BCG terapii. Tego typu podejście terapeutyczne bez wątpienia wymaga dalszych badań.

Mitomycyna C połączona z termoterapią

Zwiększenie ciepłoty pęcherza moczowego do 42 stopni Celsjusza z użyciem mikrofali bezpośrednio przed podaniem schłodzonej mitomycyny C może polepszać wychwyt i dystrybucję leku, jak również nasilać jego metabolizm i działanie. Ponadto lokalne zwiększenie ciepłoty może utrudniać procesy naprawy uszkodzonego DNA oraz wazodylatacji, angażując dodatkowy mechanizm przeciwnowotworowy. Na podstawie dostępnych danych termoterapia kombinowana z dopęcherzowymi wlewkami mitomycyny C jest skuteczna u znacznej części pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie BCG terapii (tab. 3). Ostatecznie należy pamiętać, że dostęp do termoterapii w wielu krajach jest ograniczony, głównie z przyczyn pozamedycznych.

Terapia fotodynamiczna

W dwóch małych badaniach pierwszej fazy badano wyniki terapii fotodynamicznej u pacjentów po niepowodzeniu BCG terapii. W świetle małej liczebności próby wnioskowanie na temat wartości takiego leczenia nie jest w pełni uzasadnione, niemniej pomimo pojedynczych sukcesów wydaje się, że terapia fotodynamiczna nie przynosi satysfakcjonujących wyników. Jednocześnie jest obciążona istotnym ryzykiem działań niepożądanych.

Tabela 3	Wyniki badań nad zastosowaniem termoterapii kombinowanej z dopęcherzowymi wlewkami mitomycyny C u pacjentów po niepowodzeniu BCG terapii

Podsumowanie

• Pojedyncza wlewka dopęcherzowa chemioterapeutyku wykonana w ciągu 24 godzin od resekcji (optymalnie 6 godzin) jest zalecana u wszystkich pacjentów poddawanych pierwszej TURBT.
• U chorych z grupy umiarkowanego ryzyka konieczne jest rozważenie chemioterapii dopęcherzowej podtrzymującej.
• U chorych z grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka najwyższą skutecznością odznacza się BCG terapia stosowana przez co najmniej rok, wiąże się przy tym z najwyższą toksycznością.
• Połączenie chemio- i immunoterapii dopęcherzowej wymaga dalszych badań.
• Niepowodzenie BCG terapii stwierdza się u 30-50% pacjentów. Pomimo coraz liczniejszych dowodów na skuteczność termochemioterapii, systemu EMDA oraz gemcytabiny, w tej grupie pacjentów leczeniem z wyboru pozostaje cystektomia.

lek. Sławomir Poletajew
Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny


kierownik kliniki: prof. Piotr Radziszewski