Rola sildenafilu w leczeniu zaburzeń wzwodu

Diagnozowanie przyczyn i leczenie zaburzeń wzwodu umożliwia poprawę zdrowia oraz jakości życia pacjenta. Dolegliwość ta dotyczy ponad 150 mln mężczyzn na świecie [1], w tym około 17% Europejczyków [2]. Mimo skutecznych metod leczenia, w dalszym ciągu około 70-90% pacjentów pozostaje nieleczonych. Zaburzenia wzwodu obniżają jakość życia zarówno pacjentów, jak i ich partnerów i często są objawem innej wyleczalnej choroby, w tym nadciśnienia tętniczego oraz cukrzycy typu 2. W tym artykule opisano możliwości leczenia zaburzeń wzwodu za pomocą sildenafilu - selektywnego inhibitora fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5).

Historia

Sildenafil pojawił się w 1998 roku, jednak badania nad działaniem inhibitorów 5-fosfodiesterazy sięgają lat 50. poprzedniego wieku. W 1958 roku Sutherland i Rall odkryli enzym fosfodiesterazę, która znosi działanie cAMP w komórce. Następnie odkryto, że PDE jest inhibitowana przez metyloksantyny, a pobudzana przez imidazole [3].

Fosfodiesteraza jest silnie wrażliwa na wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznych nukleotydów, jak cAMP i cGMP. Z kolei ich działanie podlega ścisłej kontroli, powodując maksymalną odpowiedź fizjologiczną, która zachodzi w przypadku chwilowego podwyższenia ich stężenia wewnątrz komórki. Stężenie to regulowane jest po pierwsze poprzez syntezę w wyniku działania cyklazy adenylowej oraz cyklazy guanylowej na ATP i GTP, a po drugie przez enzymatyczną degradację w wyniku aktywności fosfodiesterazy 5.

cGMP jest przekaźnikiem w reakcji tlenku azotu na relaksację mięśni gładkich prącia. Kaskada zdarzeń łącząca tlenek azotu z relaksacją mięśni gładkich w naczyniach i tkance prącia rozpoczyna się od syntezy tlenku azotu (NO) przez syntetazę tlenku azotu (NOS) z L-argininy oraz tlenu w wyniku pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu jest wytwarzany zarówno przez nieadrenergiczne, jak i niecholinergiczne neurony oraz komórki endotelialne. Wytworzony w ten sposób tlenek azotu jest wysoce niestały, przechodzi do cytoplazmy komórek mięśni gładkich, gdzie aktywuje cyklazę guanylową, zwiększając wytwarzanie Comp, który zapoczątkowuje biochemiczną kaskadę polegającą na uwolnieniu jonów wapnia z cytoplazmy komórek mięśni gładkich i zakończoną rozszerzeniem naczyń prącia, zwiększonym przepływem krwi oraz zatrzymaniem krwi przez ucisk układu żylnego prącia (mechanizm wenookluzyjny). Po ejakulacji następuje ponowna stymulacja układu współczulnego oraz zwiotczenie prącia. Fosfodiesteraza typu 5 jest dominująca w prąciu [4], selektywna inhibicja tego izoenzymu zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cGMP w mięśniach gładkich prącia, przez co potęguje działanie tlenku azotu na erekcję w wyniku odpowiedzi na pobudzenie seksualne. Pierwsze doniesienia o tej reakcji przeprowadzonej w warunkach in vivo przedstawiono na kongresie AUA w 1992 roku [5]. W 1998 roku Louis Ignarro, Robert Furchgott i Ferid Murad otrzymali Nagrodę Nobla za badania nad mechanizmami działania tlenku azotu na cykliczne nukleotydy.

Sildenafil

Sildenafil, początkowo badany jako lek stosowany w dusz nicy bolesnej [6], był pierwszym doustnym PDE5I zatwierdzonym w leczeniu zaburzeń wzwodu. Przed sildenafilem doustna terapia zaburzeń wzwodu ograniczona była do stosowania poza wytycznymi trazodonu oraz alkoloidu johimbiny z miernym skutkiem. W 2001 roku sildenafil był już zatwierdzonym lekiem w ponad 110 krajach

Na poziomie molekularnym struktura sildenafilu przypomina strukturę cGMP, współzawodnicząc z nim o miejsce katalityczne w strukturze fosfodiesterazy 5 [7].

Po doustnym zażyciu biodostępność sildenafilu wynosi 40%. Średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia we krwi (tmax) to 1 godzina, przy czym u znacznej części chorych lek działa już po 20 minutach od zażycia. Spożycie wysokotłuszczowych posiłków obniża stężenie leku w osoczu o 29% i wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) o 1 godzinę [8].

Cytochrom P450 jest głównym enzymem metabolizującym sildenafil. Okres połowicznego rozpadu wynosi 4-5 godzin. Metabolity są wydalane głównie z kałem. Wśród mężczyzn powyżej 65. roku życia ze względu na zwiększone maksymalne stężenie we krwi o około 40% zaleca się niższe dawki początkowe [8].

W leczeniu zaburzeń wzwodu sildenafil dostępny jest obecnie w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 50 mg i modyfikację leczenia w zależności od uzyskanych efektów [8].

Interakcje

Zażywanie sildenafilu z lekami zawierającymi tlenek azotu jest przeciwwskazane ze względu na wzmożone działanie hipotensyjne. Udowodniono, że sildenafil potęguje działanie nitrogliceryny. Według wytycznych American Hearth Association nie zaleca się zażywania nitratów przed upływem 24 godzin od zażycia sildenafilu [9].

Nagły spadek ciśnienia tętniczego krwi może wystąpić również w przypadku jednoczesnego zażywania -blokera - doksazosyny używanej w leczeniu BPH i nadciśnienia tętniczego. Z tego względu zażycie sildenafilu w dawce powyżej 25 mg powinno nastąpić nie wcześniej niż 4 godziny po doksazosynie [8]. Nie odnotowano działań ubocznych w przypadku jednoczasowego zażywania z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze krwi (jak blokery kanału wapniowego) w porównaniu do placebo w badaniach naukowych [10].

Chociaż alkohol działa wazodylatacyjnie i wpływa na aktywność eNOS, nie wykazano interakcji z sildenafilem. W jednym badaniu naukowym przeprowadzono próbę z placebo na ośmiu zdrowych mężczyznach, w którym nie wykazano interakcji sildenafilu na układ krążenia po jednoczesnym wypiciu czerwonego wina (750 ml; 13,5%). W grupie badanej alkohol przyspieszał pracę serca oraz tętno, podczas gdy sildenafil obniżył średnie ciśnienie tętnicze krwi o 7%, jednak kombinacja tych dwóch czynników nie miała wpływu na jakikolwiek z tych parametrów w porównaniu do grupy placebo [11]. Producenci leków nie zalecają łączenia sildenafilu z alkoholem.

Silne inhibitory cytochromu P3A4, jak inhibitory proteazy HIV (indinavir, ritonavir), azolowe leki przeciwgrzybicze czy erytromycyna mogą zwiększyć stężenie osoczowe (systemic exposure) sildenafilu 2-16 razy. Należy zachować wysoką ostrożność, jeśli pacjent ma przyjmować powyższe dwa leki jednocześnie. Z kolei induktory cytochromu P3A4, jak rifampicyna, mogą obniżyć stężenie osoczowe sildenafilu (tab. 1) [8].

Sok grejpfrutowy inhibuje działanie cytochromu P450 w układzie trawiennym, przez co może zwiększyć biodostępność sildenafilu. W randomizowanym badaniu porównywano wpływ sildenafilu u mężczyzn zażywających 50 mg dawkę leku godzinę przed wypiciem 250 ml soku grejpfrutowego lub zaraz po zażyciu leku. W porównaniu z wodą (grupa kontrolna) sok grejpfrutowy zwiększył stężenie osoczowe sildenafilu oraz wydłużył okres połowicznego rozpadu o około 15 minut. Ze względu na to, że sok grejpfrutowy zmienia farmakokinetykę sildenafilu, autorzy badania wywnioskowali, iż powinno się unikać tej kombinacji, zwłaszcza u pacjentów obciążonych kardiologicznie [12].

Tabela 1	Leki wymagające modyfikacji dawki Sildenafilu w leczeniu zaburzeń wzwodu

Skuteczność sildenafilu

W licznych badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń erekcji wykazano, że terapia sildenafilem poprawia erekcję, umożliwiając stosunek płciowy. Zwraca się uwagę nie tylko na samo uzyskanie erekcji, ale jej początek, zdolność do jej utrzymania oraz stopień twardości prącia. W badaniach klinicznych pacjenci najczęściej oceniali stopień twardości erekcji w skali od 1 do 4, korelujący ze stopniem twardości członka po uzyskaniu erekcji. W innych badaniach o charakterze retrospektywnym wykorzystywano ankiety IIEF (International Index of Erectile Function), w których pytano na przykład: Jak często w ciągu ostatnich 4 tygodni, podczas erekcji w wyniku stymulacji seksualnej, była ona wystarczająca do odbycia stosunku płciowego [13].

W badaniach z podwójnie ślepą próbą wykazano znacząco zwiększony odsetek mężczyzn uzyskujących stopień erekcji 3 lub 4 po zażyciu sildenafilu w porównaniu z placebo [14]. W jednym z badań na grupie ponad 500 pacjentów 80% mężczyzn zażywających sildenafil (50 mg lub 100 mg) przez 24 tygodnie, w ostatnim miesiącu badania znacząco więcej mężczyzn osiągało stopień wzwodu w stopniu 3 lub 4 w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (P <0,001). Stosunek płciowy odbyło 80% badanych z 3 stopniem wzwodu oraz 94% z 4 stopniem wzwodu. Z kolejnych analiz danych z tego badania wyciągnięto nowe ciekawe wnioski. Wśród chorych, u których przed przystąpieniem do badania stwierdzono stopień erekcji nie większy niż 1, w ostatnim miesiącu leczenia sildenafilem w dawce 50 mg i 100 mg odpowiednio 45% i 78% uzyskało stopień erekcji 3 lub 4 w porównaniu do 12% w grupie z placebo. Żaden z mężczyzn w grupie placebo nie osiągnął 4 stopnia erekcji. Wart uwagi jest także fakt, że poprawa wystąpiła również u mężczyzn, u których stopień erekcji przed włączeniem do badania wynosił 3 (wystarczający do penetracji, lecz niezupełnie twardy), a po leczeniu sildenafilem w dawce 100 mg 76% z nich uzyskało stopień 4 w porównaniu do 17% w grupie placebo [15].

Sildenafil wydłuża również czas trwania erekcji. W jednym z badań z podwójnie ślepą próbą 17 mężczyzn z zaburzeniami wzwodu poddano wizualnej stymulacji seksualnej godzinę po zażycie sildenafilu w dawce 100 mg. Stopień erekcji 3 lub 4 trwał prawie pięć razy dłużej w grupie leczonej w porównaniu do placebo (33 minuty/7 minut, P <0,05) [16].

Multianaliza 26 podwójnie ślepych badań klinicznych obejmująca 3251 mężczyzn randomizowanych do sildenafilu i 2875 do placebo wykazała znaczącą poprawę (P<0,0001) od momentu rozpoczęcia badania, jeżeli chodzi o częstotliwość stopnia erekcji umożliwiającego współżycie (IIEF, pytanie 2), liczby zadowalających stosunków płciowych (IIEF, pytanie 7), stopnia satysfakcji z odbycia stosunku (IIEF, pytanie 8), satysfakcji z życia seksualnego (IIEF, pytanie 13) oraz relacji z partnerem (IIEF, pytanie 14) [17].

W metaanalizie 14 badań randomizowanych Montorsi i Althof podkreślają, że dwa krytyczne czynniki oceniające efektywność leczenia sildenafilem to satysfakcja zarówno pacjenta, jak i jego partnera. Według danych z tego badania 74% partnerek mężczyzn poniżej 65. roku życia było zadowolonych z efektu leczenia w porównaniu do 35% partnerek mężczyzn otrzymujących placebo (P<0,001). Podobna korelacja zachodzi w przypadku starszych mężczyzn [18].

Należy uświadamiać pacjentów, że bodziec seksualny jest niezbędny do efektywnej terapii sildenafilem, a także zalecać podjęcie kilku prób zażycia leku przed zaniechaniem dalszego leczenia. W jednym z badań wykazano, że skumulowana szansa na powodzenie zwiększa się z każdą kolejną próbą, stabilizując się dopiero po dziesiątym zażyciu [19].

Skuteczność leczenia w różnych populacjach pacjentów

W badaniach klinicznych sildenafil potwierdził skuteczność w leczeniu mężczyzn z zaburzeniami wzwodu bez względu na wiek, rasę, indeks masy ciała, stopień ciężkości zaburzeń, czas trwania zaburzeń, etiologię, jak również u pacjentów z chorobami współwystępującymi, jak cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, choroby naczyń obwodowych, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek oraz u pacjentów poddanych radykalnej prostatektomii [20]. Wiele badań klinicznych dotyczy leczenia zaburzeń wzwodu u mężczyzn z chorobami współwystępującymi.

Cukrzyca

Według europejskiego badania obejmującego 1460 mężczyzn z cukrzycą mają oni około trzy do czterech razy większe ryzyko wystąpienia zaburzeń wzwodu [21]. U mężczyzn, u których współwystępują obydwa te schorzenia, stwierdza się znacząco gorszą jakość życia [22]. Grupa badawacza (Sildenafil Diabetes Study Group) wykazała, że u tej grupy chorych leczonych przez 12 tygodni Sildenafilem w dawkach od 25 mg do 100 mg wystąpiła znacząca poprawa erekcji (P<0,001). We wspomnianym badaniu u 61% pacjentów z grupy otrzymującej Sildenafil odnotowano przynajmniej jeden udany stosunek seksualny w porównaniu z 22% w grupie otrzymującej placebo (P<0,001) [23]. W innym badaniu wykazano porównywalną skuteczność w leczeniu zaburzeń wzwodu za pomocą sildenafilu zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2, mimo faktu, że czas trwania cukrzycy typu 1 z powodu zapadalności w młodym wieku jest znacznie dłuższy.

Choroby sercowo-naczyniowe

Skuteczność Sildenafilu w leczeniu zaburzeń wzwodu została udowodniona w badaniach klinicznych z udziałem mężczyzn z chorobą wieńcową [24], nadciśnieniem tętniczym (przyjmujących dwa lub więcej leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi) [25], z zastoinową niewydolnością krążenia [26].

Depresja

Skuteczność Sildenafilu została wykazana wśród mężczyzn z depresją [27], jednocześnie zmniejszając objawy depresji i poprawiając jakość życia, jak i cierpiących na zaburzenia wzwodu indukowane przyjmowaniem antydepresantów (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) [28].

Niewydolność nerek

U ponad 70% mężczyzn dializowanych stwierdzono poprawę funkcji erekcyjnych po zastosowaniu Sildenafilu. W jednym badaniu poprawę odnotowano u 75% (38/51) po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [29]. W innej próbie podawano dawkę 25 mg zwiększaną w razie potrzeby do 50 mg u mężczyzn poddanych hemodializie (skuteczność 38/51) i dializie otrzewnowej (skuteczność 9/11), odnotowując 71% poprawę funkcji erekcyjnych [30].

Rak stercza

Znaczna część pacjentów poddanych zarówno nerwooszczędzającej załonowej radykalnej prostatektomii, jak również radioterapii ma zaburzenia wzwodu w wyniku uszkodzenia unerwienia prącia. W tej grupie chorych leczenie za pomocą sildenafilu znacząco poprawia funkcje erekcyjne. W jednym z badań w grupie 84 mężczyzn (średnia wieku 62) leczonych Sildenafilem w dawce 50-100 mg ze względu na zaburzenia wzwodu, 25 miesięcy po radykalnej prostatektomii, poprawę funkcji erekcyjnych stwierdzono u 53% i jednocześnie u 40% wydłużenie czasu erekcji [31]. Zachowanie erekcji jest bezpośrednio związane z zakresem techniki nerwooszczędzającej, przy czym najlepsze rezultaty stwierdzono u mężczyzn poddanych obustronnej operacji nerwooszczędzającej.

W jednym z badań porównujących zaburzenia wzwodu u mężczyzn w 3 roku po radykalnej prostatektomii otrzymujących Sildenafil w dawce 50 mg lub 100 mg stwierdzono najlepsze wyniki w skali IIEF-5 u mężczyzn poddanych obustronnej operacji nerwooszczędzającej w porównaniu do jednostronnej lub prostatektomii bez zachowania pęczków nerwowych (odpowiednio 19,97/15,89/10,06 punktów w IIEF-5) [32].

Leczenie profilaktyczne zaburzeń wzwodu przed nerwooszczędzającą prostatektomią zwiększa szansę na zachowanie erekcji po operacji. W jednym z badań u pacjentów poddanych nerwooszczędnej prostatektomii i otrzymujących iniekcje alprostadilu do ciał jamistych (trzy razy w tygodniu przez sześć miesięcy) 67% odzyskało erekcję wystarczającą do odbycia stosunku płciowego w porównaniu do jedynie 20% pacjentów w grupie placebo. Dodatkowo dołączenie do leczenia sildenafilu wiązało się ze znaczącym zwiększeniem odsetka spontanicznych erekcji porannych. Wysunięto hipotezę, że może to mieć związek z regeneracją neuronów w wyniku zwiększonej oksygenacji tkanek prącia w związku z nocnymi erekcjami [33].

Sildenafil jest również skuteczny w leczeniu mężczyzn z zaburzeniami wzwodu po brachyterapii z powodu raka stercza. W jednym z badań ze średnim czasem obserwacji 41 miesięcy 53 na 62 (85%) mężczyzn zareagowało na leczenie sildenafilem [34]. W innym badaniu ze średnim czasem obserwacji 50 miesięcy odnotowano skuteczność 74% w grupie 43 mężczyzn [35]. Podobną skuteczność wykazano w leczeniu zaburzeń wzwodu u mężczyzn po teleradioterapii z powodu raka stercza [36].

Hipogonadyzm

U mężczyzn z niskim poziomem testosteronu, którzy nie zareagowali na leczenie sildenafilem korzystna okazała się terapia za pomocą testosteronu w żelu. W jednym z randomizowanych badań klinicznych 75 mężczyzn z hipogonadyzmem i poziomem testosteronu <4-ug/L, którzy początkowo nie zareagowali na leczenie sildenafilem, otrzymało placebo lub 5 mg 1% testosteronu w żelu dziennie. Po dwunastotygodniowej terapii łącznie z Sildenafilem w dawce 100 mg uzyskano lepsze wyniki leczenia w skali IIEF w porównaniu z placebo (P=0,29) [37, 38].

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem sildenafilu wynika z wpływu na fosfodiesterazę 5 znajdującą się również w innych tkankach organizmu ludzkiego (mózg, płuca, serce, nerki, pęcherz moczowy, stercz, cewka moczowa, mięśnie szkieletowe) poza prąciem. W metaanalizie 37 badań na mężczyznach otrzymujących sildenafil (n=4405) lub placebo (n=3945) stwierdzono, że najczęściej występujące efekty uboczne to ból głowy (13,5/4,8%), zaczerwienienie twarzy (11,3/1,5%), niestrawność (4,7/1,3%), infekcje układu oddechowego (4,4/5,0%), nieżyt nosa (3,4/1,1%), zawroty głowy (3,0/1,5%) i zaburzenia widzenia (2,7/0,7%). Te zdarzenia mają zazwyczaj charakter przejściowy i nie są zbyt uciążliwe [39].

Interesujący jest fakt, że nie wykazano statystycznej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych wśród mężczyzn z zaburzeniami wzwodu leczonych sildenafilem (n=2362) w porównaniu z placebo (n=1986) w metaanalizie 17 randomizowanych badań po 8 tygodniu terapii, co sugeruje, że częstość występowania tych zdarzeń maleje wraz z długością terapii [40].

Analiza danych zgromadzonych w ponad 120 badaniach klinicznych nie wykazała zwiększonego ryzyka zawału serca lub śmierci z powodów naczyniowo-sercowych wśród mężczyzn zażywających sildenafil z powodu zaburzeń wzwodu [41].

W jednym z badań wśród 150 mężczyzn cierpiących z powodu zaburzeń wzwodu ze stabilną chorobą wieńcową stwierdzono znaczącą poprawę erekcji, dobrą tolerancję i niskie ryzyko niepożądanych zdarzeń naczyniowo- sercowych [24]. Wśród mężczyzn ze stabilną dławicą piersiową Sildenafil w dawce 100 mg nie wpłynął na wynik testu wysiłkowego. W porównaniu do placebo nie wpływał na czas do pojawienia się objawów dusznicy, a także na całkowitą długość trwania testu [42].

Sildenafil był również skuteczny i tolerowany wśród mężczyzn z niewydolnością serca NYHA II lub III. U żadnego z 35 pacjentów w jednym z badań po podaniu dawki Sildenafilu 50 mg nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych oraz nie odnotowano znaczącego obniżenia częstości akcji serca lub ciśnienia tętniczego krwi [26].

Przypadki zgonów w grupie pacjentów obciążonych kardiologicznie były spowodowane nie tyle samym zażywaniem sildenafilu, co powrotem do aktywnego życia seksualnego. Lekarz powinien rozważyć, czy u pacjenta obciążonego kardiologicznie włączyć leczenie sildenafilem bazując na wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego.

Nie-niedokrwienna przednia neuropatia nerwu wzrokowego (nonarteritic anteriorischemic optic neuropathy - NAION)

Jest to nagła połowiczna utrata wzroku związana ze zmniejszonym przepływem krwi do przedniej części nerwu wzrokowego. Etiologia nie została do końca poznana. Zapadalność waha się między 2,5 a 11,8 na 100 000 mieszkańców w Stanach Zjednoczonych [43]. Większość zidentyfikowanych czynników ryzyka jest wspólna z czynnikami ryzyka w zaburzeniach wzwodu, jak wiek, niedokrwienna choroba serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i palenie tytoniu. Istnieje 17 doniesień o wystąpieniu tego schorzenia po zażyciu sildenafilu, jednak nie znaleziono bezpośredniego powiązania [44].

Wnioski

Sildenafil jest skutecznym lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zaburzeń wzwodu u mężczyzn. Liczne badania potwierdzają jego skuteczność również u pacjentów z chorobami współistniejącymi, jak cukrzyca typu 1 i 2, choroba wieńcowa, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, depresja, niewydolność nerek oraz u pacjentów poddanych leczeniu z powodu raka stercza. W porównaniu z placebo znacząca większość chorych osiąga stopień erekcji umożliwiający odbycie stosunku płciowego, niezależnie od stopnia zaburzeń wzwodu przed rozpoczęciem leczenia, oraz zauważa istotną poprawę jakości życia.

lek. Wojciech A. Cieślikowski
Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu


kierownik kliniki: dr n. med. Andrzej Antczak