Przegląd Urologiczny 2013/4 (80) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/4 (80) > Leczenie skojarzone interferonem alfa i...

Leczenie skojarzone interferonem alfa i cyklofosfamidem dawkowanym metronomicznie u chorych z zaawansowanym rakiem nerki

Streszczenie nagrodzonej rozprawy doktorskiej

Pomimo istotnego postępu w leczeniu rozsianego raka nerki nadal trwają zakrojone na szeroką skalę badania nad nowymi lekami oraz nad modyfikacjami leczenia substancjami już stosowanymi. Jedną z obiecujących metod dawkowania klasycznych chemioterapeutyków jest chemioterapia metronomiczna, która wykazuje się skutecznością w leczeniu różnych nowotworów, a dotychczas praktycznie nie była stosowana w leczeniu rozsianego raka nerki. Działa ona na zasadzie in- nych mechanizmów niż klasycznie stosowana chemioterapia, w związku z czym istnieje możliwość, iż przełamie wysoką oporność na leczenie chemioterapeutyczne raka nerki. Polega ona na bardzo częstym, a nawet codziennym stosowaniu chemioterapeutyku, ale w dawkach znacznie niższych niż maksymalnie tolerowane przez chorego. Ten sprzeczny z intuicją sposób podawania cytostatyku ma działanie immunomodulujące oraz antyangiogenne, ale nie bezpośred- nio cytotoksyczne względem komórki nowotworowej. Celem działania nie jest tutaj zatem nowotwór bezpośrednio, tylko łożysko naczyniowe guza oraz osłabiony układ immunologiczny chorego, który ulega pobudzeniu.

Interferon alfa (IFN) jest klasycznym immunoterapeutykiem stosowanym w leczeniu rozsianego raka nerki. Ma on działanie immunomodulujące, przywracając aktywność układu immunologicznego pacjenta, antyangiogenne oraz słabe cytostatyczne. Cechuje się ograniczoną skutecznością i jest obecnie wypierany przez nowoczesne leki celowane (inhibitory kinaz tyrozynowych, inhibitory szlaku mTOR). Te nowe substancje mają jednak wysoką toksyczność i nie mogą być stosowane u wszystkich pacjentów z rozsianym rakiem nerki,w związku z czym immunoterapia jest nadal stosowana.

Wydaje się, iż połączenie immunoterapii interferonem alfa i cyklofosfamidu dawkowanego w sposób metronomiczny może wykazać się skutecznością u pacjentów z rozsianym rakiem nerki ze względu na możliwość synergistycznego antyangiogennego i immunomodulującego działania obu leków.

Cel pracy

Celem pracy było określenie skuteczności leczenia skojarzonego interferonem alfa i cyklofosfamidem dawkowanym w sposób metronomiczny poprzez określenie czasu wolnego od progresji nowotworu (PFS). Jako cele drugoplanowe wyznaczono: określenie toksyczności leczenia skojarzonego, czasu przeżycia całkowitego (OS), ilości obiektywnych odpowiedzi kli- nicznych (ORR), ilości korzyści klinicznych (CB) oraz określenie czynników predykcyjnych skuteczności leczenia skojarzonego.

Materiał i metody

Badanie zaprojektowano jako jednoośrodkowe, otwarte badanie prospektywne II fazy bez randomizacji. Badanie zostało pozytywnie zaopiniowane przez Komisję Bioetyczną przy Akademii Medycznej we Wrocławiu.

Bezpieczeństwo każdego pacjenta było monitorowane w sposób ciągły. Chorzy dysponowali 24-godzinnym telefonem alarmowym do lekarza prowadzącego badanie. Toksyczność leczenia oceniano na podstawie systemu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTC AE) v.3.0 z dnia 09.08.2006 roku. Zaplanowano i przeprowadzono analizę bezpieczeństwa pacjentów po rozpoczęciu leczenia u piętnastej osoby. Wyniki analizy bezpieczeństwa i wstępnej analizy skuteczności przedstawiono podczas konferencji naukowej Urosilesiana XIV. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu Statistica 9.0 (StatSoft, Polska).

Do badania kwalifikowano chorych z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerki, którzy mieli przeciwwskazania do leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych lub były one dla nich niedostępne i dla których leczenie eksperymentalne stanowiło jedyną alternatywę. Kryteria wyłączenia: sprawność według ECOG <2; inny nowotwór zdiagnozowany w ciągu ostatnich 5 lat; w ciągu ostatnich 6 miesięcy: niestabilna choroba wieńcowa, zawał serca, incydent naczyniowo-mózgowy (w tym TIA), zatorowość płucna; zaburzenia rytmu serca >2° według NCI-CTC AE lub wydłużenie QTc >500 ms; niekontrolowane nadciśnienie tęt- nicze; znane infekcje wirusami hepatotropowymi B lub C albo wirusem HIV; ciąża lub karmienie piersią; inne schorzenia, w tym zaburzenia psychiczne, które w opinii badacza mogą wpłynąć na przebieg i wyniki leczenia. Pacjenci otrzymywali cyklofosfamid 50 mg/d doustnie oraz interferon alfa-2b 3 razy w tygodniu po 9 mln jednostek podskórnie.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 33 chorych – 12 kobiet i 21 mężczyzn. Mediana wieku wynosiła 62,5 roku. Do korzystnej grupy prognostycznej według NCCN należało 57,6%, a do niekorzystnej 42,4% chorych. Jedną lokalizację narządową przerzutów miało 36,4% chorych, 2 lokalizacje 27,2%, a trzy lub więcej 36,4%. 67,7% chorych było wcześniej leczonych systemowo.

Grupę ocenianą pod względem skuteczności stanowiło 31 pacjentów (grupa per protocol), u których czas wolny od progresji (PFS) wyniósł 7,95 miesiąca, a czas przeżycia całkowitego (OS) 14,61 miesiąca. Zanotowano dwie (6,5%) częściowe remisje procesu nowo- tworowego i 12 (38,7%) stabilizacji procesu nowotworowego na 24 tygodnie lub dłużej. Razem korzyść kliniczną odnotowano u 14 osób (45,2%). Wyjściowe stężenia hemoglobiny, sodu i fibrynogenu we krwi różniły się istotnie statystycznie pomiędzy obiema grupami. Pacjenci z niższym stężeniem hemoglobiny, niższym stężeniem sodu i wyższym stężeniem fibrynogenu mieli mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie skojarzone. W analizie punktów odcięcia ROC stwierdzono, iż stężenie fibrynogenu powyżej 4,8 g/l jest negatywnym czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie skojarzone IFN alfa i cyklofosfamidem dawkowanym w sposób metronomiczny. Stężenie hemoglobiny powyżej 12,9 g/dl było związane z wysokim prawdopodobieństwem odpowiedzi na leczenie eksperymentalne. Stężenie LDH poniżej 146 U/l było istotnie związane z występowaniem odpowiedzi na leczenie

Spadek stężenia fibrynogenu po 1. cyklu leczenia i kontynuacja tego trendu były predyktorami zaistnienia korzyści klinicznej. Żaden inny parametr kliniczny ani biochemiczny nie osiągnął takiej mocy statystycznej.

Pod względem toksyczności oceniono całą populację 33 osób (grupa intention to treat). Większość działań niepożądanych leczenia ograniczała się do ?2 stopnia według NCI CTC AE. Najczęstszymi działaniami 3 i 4 stopnia były powikłania ze strony układu krwio- twórczego. Nie zanotowano zgonów w trakcie badania. Większość działań niepożądanych ograniczała się samoistnie po zmniejszeniu dawki IFN alfa lub po jego czasowym odstawieniu. Żaden z pacjentów nie wymagał odstawienia cyklofosfamidu.

Ograniczenia badania: przedstawione wyniki należy traktować z ostrożnością. Spowodowane jest to małą grupą badaną, brakiem ramienia kontrolnego i relatywnie krótkim okresem obserwacji (choć medianę przeżycia osiągnięto). Badanie to zostało zaprojektowane jako badanie tzw. wczesnej II fazy, celem stwierdzenia, czy zastosowane leczenie skojarzone wykazuje się jakąkolwiek skutecznością. W przypadku uzyskania negatywnych wyników takie podejście powoduje zminimalizowanie ryzyka otrzymania przez chorych leczenia nieskutecznego i toksycznego.

Wnioski

Leczenie skojarzone IFN alfa i cyklofosfamidem dawkowanym w sposób metronomiczny wykazało się pewną skutecznością przy akceptowalnej liczbie działań niepożądanych. Wyjściowe stężenie hemoglobiny, sodu i fibrynogenu oraz kinetyka zmian stężenia fibrynogenu mogą być predyktorami odpowiedzi na leczenie. Wyniki przeprowadzonego badania zachęcają do dalszych prac nad oceną leczenia skojarzonego interferonem alfa i cyklofosfamidem dawkowanym metronomicznie u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki.

dr n. med. Krzysztof Tupikowski
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
kierownik kliniki i promotor: prof. dr hab. n. med. Romuald Zdrojowy