Neoadjuwantowe i adjuwantowe zastosowanie chemioterapii w raku urotelialnym

Opracowano na podstawie: ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Chemotherapy for Urothelial Carcinoma ? Neoadjuvant and Adjuvant Settings* CN Sternberg, J Bellmunt, G Sonpavde, AO Siefker-Radtke, WM Stadler, DF Bajorin, R Dreicer, DJ George, MI Milowsky, D Theodorescu, DJ Vaughn, MD Galsky, MS Soloway, DI Quinn. European Urology 2013; 63: 58?66. *ICUD ? International Consultation on Urological Diseases; EAU ? European Association of Urology

Radykalna cystektomia jest złotym standardem leczenia chorych z klinicznie ograniczonym do narządu, naciekającym warstwę mięśniową rakiem pęcherza moczowego (muscle invasive bladder cancer ? MIBC). Pomimo zastosowania potencjalnie radykalnego leczenia, około 50 % chorych w stadium T 2 b-T 4 rozwinie chorobę przerzutową w ciągu 2 lat. Pięcioletnie przeżycie po cystektomii zawiera się pomiędzy 25% a 80% (LE: 3) zależnie od stopnia zaawansowania miejscowego i węzłowego. We współczesnych ocenach 5-letnie całkowite przeżycie nie przekracza 57% w grupie pacjentów z klinicznie niepodejrzanymi węzłami chłonnymi oraz 0?27% w grupie z chorobą obejmującą węzły na poziomie N2-N3.

Chemioterapia neoadjuwantowa w raku pęcherza moczowego naciekającym warstwę mięśniową

Chemioterapia neoadjuwantowa i adjuwantowa stwarza możliwość usunięcia mikroprzerzutów, a przez to poprawy przeżycia, szczególnie u pacjentów z naciekaniem poza pęcherz lub zajęciem węzłów chłonnych. Większość pacjentów w stadium pT2N0 może być wyleczona samą cystektomią, ale już tylko niewielka grupa chorych z chorobą pT3/4 pozostanie wolna od choroby nowotworowej po leczeniu wyłącznie chirurgicznym. Korzyści z chemioterapii neoadjuwantowej to m.in. możliwość zastosowania całej dawki chemioterapeutycznej oraz możliwość oceny odpowiedzi na leczenie chemioterapeutyczne. 91% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (stadium ?T1) przeżyło średnio 25 miesięcy. Analogiczna wartość w grupie pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie chemioterapeutyczne wyniosła 37%.

Potwierdzeniem aktywności chemioterapii neoadjuwantowej jest obniżenie stopnia zaawansowania guza (downstaging), zwłaszcza u pacjentów z całkowitą remisją w ocenie patologicznej (pathologic complete response – pCR) lub obniżeniem do poziomu pT1N0. Mimo to większość pacjentów po leczeniu neoadjuwantowym wymaga leczenia radykalnego: cystektomii lub radioterapii. Scher i wsp. wykazali, że 57% pacjentów uzyskało kliniczną i cystoskopową odpowiedź na leczenie neoadjuwantowe, ale tylko 30% miało potwierdzoną patologicznie całkowitą remisję. Wadą neoadjuwantowej chemioterapii jest ryzyko nadmiernego leczenia części pacjentów (overtreatment). Kolejnym problemem jest potencjalne ryzyko opóźnienia leczenia radykalnego (cystektomii) z progresją choroby, jeśli chemioterapia okaże się nieskuteczna. Jednocześnie wadą chemioterapii adjuwantowej jest fakt, iż 1/3 pacjentów nie kwalifikuje się do chemioterapii w ciągu 90 dni po cystektomii ze względu na powikłania pooperacyjne, powolną rekonwalescencję lub od- mowę pacjenta. Około 40% chorych, którzy zostaliby zakwalifikowani do neoadjuwantowej chemioterapii, zostanie zdyskwalifikowanych z leczenia adjuwantowego cisplatyną z powodu pogorszenia wydolności nerek. Pomimo że oba systemy leczenia – neoadjuwantowe i adjuwantowe – celują w mikroprzerzuty, dotychczas z powodu braku randomizowanych badań nie ma możliwości wydania rekomendacji wyższości którejkolwiek metody dla konkretnych grup pacjentów.

W kilku randomizowanych badaniach klinicznych stwier­ dzono brak poprawy w całkowitym przeżyciu przy zastosowaniu leczenia opartego o jeden lek w neo­ adjuwantowej chemioterapii, z drugiej strony potwier­dzono wydłużenie czasu całkowitego przeżycia przy użyciu skutecznych kombinacji leków (np. M-VAC: cisplatyna, metotreksat, adriamycyna, winblastyna). Aktualnie dostępne są wyniki 4 dużych badań klinicznych oceniających skuteczność neoadjuwantowej chemioterapii:

• Badanie SWOG (SouthWest Oncology Group) wskazało czynniki ryzyka wznowy miejscowej: pozytywny margines chirurgiczny i usunięcie poniżej 10 węzłów chłonnych, niezależnie czy podano neoadjuwantową chemioterapię M-VAC czy nie. Jakość przeprowadzonej cystektomii była niezależnym czynnikiem rokowniczym ostatecznego rezultatu leczenia. Badanie wykazało także, że utkanie raka kolczystokomórkowego lub gruczołowego nie powoduje oporności na chemioterapię, a wręcz przeciwnie, może być dodatkowym wskazaniem do zastosowania neoadjuwantowej chemioterapii przed cystektomią.
• Badanie GUONE (Gruppo Uro-Oncologico Nord Est) nie potwierdziło zmian w całkowitym przeżyciu w 3-letnim okresie obserwacji pomiędzy grupami, w których zastosowano lub nie stosowano chemioterapii neoadjuwantowej M-VAC przed leczeniem radykalnym (cystektomia).
• Badanie International Collaboration Trialists objęło największą liczbę chorych (976 pacjentów). Badacze wykazali różnice 5,5% w zakresie przeżycia 3-letniego oraz 8% w zakresie czasu do progresji na korzyść pacjentów, którzy przed leczeniem chirurgicznym otrzymali neoadjuwantową chemioterapię CMV (cisplatyna, metotreksat, winblastyna) w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie chirurgicznie. W 5-letniej i 10-letniej obserwacji przeżycie całkowite różniło się między ramionami badania o 6% na korzyść chorych poddanych chemioterapii.
• Badanie Nordic Cystectomy Trial wykazało 15% różnicę przeżycia na korzyść grupy, w której zastosowano neoadjuwantowo cisplatynę z doksorubicyną wraz z przedoperacyjną radioterapią i następczą cystektomią vs grupa z przedoperacyjną radioterapią i cystektomią.

W opublikowanej w 2003 roku metaanalizie (10 badań, 2688 pacjentów) dowiedziono, że w 5-letniej obserwacji w grupie chorych, którzy otrzymali kombinowaną neoadjuwantową chemioterapię opartą na platynie występuje 5% poprawa całkowitego przeżycia i 13% spadek ryzyka zgonu. W innej metaanalizie, opublikowanej w tym samym roku, przeprowadzonej w Kanadzie uzyskano podobne wyniki: 6,5% poprawa całkowitego przeżycia.

W ramach badania nowych leków i nowych kombinacji leków obiecujące rezultaty uzyskano analizując gemcytabinę i cisplatynę z karboplatyną. Pomimo powyższego, brak jest dotychczas randomizowanych badań popierających ich użycie w neoadjuwantowej chemioterapii, w związku z czym niemożliwe jest wydanie pozytywnych rekomendacji dotyczących leków innych niż cisplatyna i terapie kombinowane oparte na cisplatynie (głównie M-VAC) (tab. 1).

Chemioterapia adjuwantowa w raku pęcherza moczowego naciekającym warstwę mięśniową

Pomimo korzyści płynących z neoadjuwantowej chemioterapii, wciąż jest ona niedoceniana i stosowana zbyt rzadko. Z tego powodu >50% pacjentów z rakiem naciekającym warstwę mięśniową umiera z powodu rozsianej choroby przerzutowej, zaś 5-letnie przeżycie po cystektomii w grupie pT3-T4N0 wynosi 47%, a w przypadku zajęcia węzłów chłonnych spada poniżej 31%. Pomimo wysokiego ryzyka nawrotu choroby, trudno jest udowodnić przełożenie wysokiej początkowej odpowiedzi na adjuwantową chemioterapię na dłuższe całkowite przeżycie chorych. Dlatego adjuwantowa chemioterapia w zaawansowanym raku pęcherza jest kontrowersyjna. Niewielkie potencjalne korzyści oraz pasmo słabych lub zakończonych zbyt wcześnie badań nie pomaga w określeniu i ustabilizowaniu pozycji adjuwantowej chemioterapii.

Dotychczas przeprowadzono i zakończono 4 duże badania 3 fazy, opublikowano wyniki 2 z nich:

• W badaniu Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG 99/01) porównano 4 cykle PCG (paclitaksel, cisplatyna, gemcytabina) z obserwacją. Wstępne wyniki po 30 miesiącach obserwacji faworyzowały ramię z chemioterapią w zakresie całkowitego przeżycia, przeżycia wolnego od wznowy (disease free survival ? DFS), przeżycia do zgonu wywołanego badaną chorobą (disease specific survival – DSS). Niestety badanie zamknięto przedwcześnie z powodu słabej rekrutacji chorych (142 chorych włączono w okresie 07.2000?07.2007)
• Cancer and Leukemia Group B (CALBG 90104).
• Włoskie badanie wieloośrodkowe nie wykazało różnicy w 5-letnim okresie obserwacji pomiędzy zastosowaniem adjuwantowej chemioterapii bezpośrednio po cystektomii a obserwacją i włączeniem leczenia chemioterapeutycznego dopiero po stwierdzeniu wznowy.
• European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 30994).

Tabela 1	Rekomendacje dotyczące chemioterapii neoadjuwantowej

Inna duża analiza kohortowa zasugerowała, że największą skuteczność chemioterapii adjuwantowej można zaobserwować u pacjentów z pozapęcherzowym naciekaniem lub w przypadku zajęcia węzłów chłonnych (N+).

W 2006 opublikowano metaanalizę (6 badań, 491 cho­rych) wykazując 25% względny spadek ryzyka śmierci po zastosowaniu chemioterapii adjuwantowej w porównaniu z obserwacją. Ruggeri i wsp. przeprowadzili metaanalizę wszystkich opublikowanych badań trzeciej fazy chemioterapii adjuwantowej, dochodząc do podobnych wniosków faworyzujących adjuwantowe leczenie systemowe.

Największe dotychczasowe badanie kohortowe objęło 3947 pacjentów z 11 ośrodków, którzy pomiędzy 1979 a 2008 rokiem zostali poddani cystektomii z limfadenektomią, z czego 932 (23,6%) otrzymało adjuwantową chemioterapię. Leczenie systemowe adjuwantowe było niezależnie związane ze wzrostem przeżycia chorych. Wzrost korzyści płynących z chemioterapii obserwowany był wyraźniej w grupach wysokiego ryzyka, czyli z pozapęcherzowym naciekaniem lub zajęciem węzłów chłonnych.

Rekomendacje dotyczące chemioterapii adjuwantowej

Zastosowanie opartej o cisplatynę adjuwantowej chemioterapii wynika z ostatnich dużych analiz kohortowych (LE: 2 a), kilku stosunkowo małych badań klinicznych z randomizacją (LE: 1b) i wynikach metaanaliz i analiz kompleksowych lub badań z randomizacją (LE: 1a). Istnieje konsensus pomiędzy autorami rekomendacji, iż badania użyte do metaanalizy były niedoskonałe, czyniąc trudnym postawienie ostatecznych wniosków dotyczących adjuwantowej chemioterapii. Na tej podstawie zaleca się:

• Stosować po cystektomii adjuwantową chemioterapię opartą na cisplatynie u pacjentów z zaawansowaniem choroby na poziomie pT3-pT4 i/lub zajęciem węzłów chłonnych, których stan ogólny pozwala na zastosowanie chemioterapii, oraz u których nie stosowano chemioterapii neoadjuwantowej (GR: B).
• Adjuwantowe schematy lecznicze niezawierające cisplatyny (włącznie z tymi zawierającymi karboplatynę) nie powinny być rutynowo stosowane poza badaniami klinicznymi (GR: A).
• Pacjenci nietolerujący chemioterapii opartej na cisplatynie powinni być obserwowani, chyba że można ich włączyć do badań klinicznych.

Wnioski

Chemioterapia oparta na cisplatynie w zaawansowanym i przerzutowym raku pęcherza jest ustanowionym standardem leczenia poprawiającym całkowite przeżycie. Pacjenci zdyskwalifikowani z leczenia wyłącznie cisplatyną mogą odnieść korzyść z zastosowania schematu GC (gemcytabina, cisplatyna). Metaanaliza stosowania złożonej chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie wykazała 5% poprawę całkowitego przeżycia. Całkowita odpowiedź na leczenie w ocenie histopatologicznej (pCR) może być zastępczym sposobem oceny skuteczności leczenia zamiast oceny przeżycia, ale wymaga dalszej walidacji. Niezbyt powszechne stosowanie neoadjuwantowej chemioterapii wynika z ograniczonych korzyści tego sposobu leczenia, zaawansowanego wieku potencjalnych pacjentów oraz częstego występowania wielu chorób współistniejących, włącznie z niewydolnością nerek i/lub serca. Brak jest wystarczających dowodów w piśmiennictwie na powszechne zastosowanie chemioterapii adjuwantowej u chorych na raka pęcherza moczowego.

Oprac.: dr n. med. Piotr Paweł Świniarski
Kliniczny Oddział Urologii i Onkologii Urologicznej
10. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Bydgoszczy

koordynator oddziału: lek. Waldemar Dudzic