| ||||||||
Maintenance Bacillus Calmette-Guérin for Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: Do We Finally Know the Best Schedule?Większość chorych po zabiegu przezcewkowego usunięcia guza pęcherza moczowego (transurethral resection of bladder tumor - TURBT) z rozpoznanym nienaciekającym mięśniówki rakiem pęcherza moczowego (non-muscle invasive bladder cancer - NMIBC) musi się liczyć z wysokim ryzykiem nawrotów oraz w mniejszym stopniu z progresją choroby. Procentowe ryzyko zarówno nawrotu, jak i progresji można ocenić za pomocą tabel/kalkulatora opracowanych przez European Organization for Research and Treatment of Cancer - Genito-Urinary Cancers Group (EORTC- GU). W celu obniżenia ryzyka nawrotu oraz progresji u chorych z grup średniego i wysokiego ryzyka aktualne wytyczne European Association of Urology (EAU) zalecają stosowanie leczenia uzupełniającego w postaci dopęcherzowej chemioterapii lub immunoterapii przy użyciu atenuowanych prątków BCG (Bacillus Calmette-Guérin). Wspomniane wytyczne podają również jako minimum roczny czas trwania leczenia z użyciem schematów leczenia podtrzymującego, brak jest jednak konsensusu co do całkowitego czasu takiej terapii. Dotychczas prowadzone badania podkreślają przewagę BCG-terapii nad chemioterapią dopęcherzową z uwzględnieniem dawek podtrzymujących w odniesieniu do liczby nawrotów u chorych z grup średniego i dużego ryzyka. Jedną z głównych wad stosowania BCG-terapii jest jej toksyczność, prowadząca do przerw w leczeniu. Istnieje kilka badań, które porównują skuteczność zmniejszonej dawki w stosunku do standardowej, w celu zmniejszenia toksyczności przy zachowaniu skuteczności, niestety czas obserwacji jest w nich zbyt krótki (<6 miesięcy), aby można było na ich podstawie sformułować rzetelne wnioski. Autorzy jako cel pracy postanowili sprawdzić, czy stosowanie 1/3 dawki BCG (1/3D) jest równie skuteczne jak pełnej (full dose - FD), czy rok leczenia podtrzymującego BCG (1 yr) jest równie skuteczny jak 3-letni okres (3 yr), oraz czy stosowanie 1/3D i 1 yr leczenia podtrzymującego jest związane z mniejszą toksycznością.
Do badania włączono 1316 chorych z NMIBC należących
do grup średniego i wysokiego ryzyka (dla uproszczenia
analiz przyjęto grupę wysokiego ryzyka jako
chorych w stadium T1 i/lub G3, chorzy z rozpoznaniem
carcinoma in situ - CIS stanowili kryterium wyłączenia)
w wieku do 85. roku życia w okresie od marca
1997 do kwietnia 2005 roku. W ciągu 14 dni po
TURBT chorzy byli randomizowani przez EORTC spośród
57 ośrodków w 13 krajach do 4 grup: Badanie zostało przygotowane jako porównanie typu
non-inferiority z hipotezą zerową określoną jako 10%
redukcję w czasie wolnym od wznowy w 5-letniej obserwacji.
Średni czas obserwacji wyniósł 7,1 lat.
W grupach 1 yr z łącznej liczby 680 chorych 420
(61,8%) ukończyło 12 miesięcy leczenia, natomiast
w grupach 3 yr z łącznej liczby 675 chorych 246
(36,4%) ukończyło 36 miesiąc leczenia. Łączna liczba
chorych, która przerwała leczenie ze względu na
objawy toksyczności to 103 ( 7,8%) osób (47-7,1%
w grupach 1 yr, 56-8,6% w grupach 3 yr). Głównymi
objawami było chemiczne lub bakteryjne zapalenie
pęcherza, krwiomocz, częstomocz, gorączka, ogólne
osłabienie. Nie wykazano istotnej statystycznie
różnicy pomiędzy grupami 1/3D a FD w odniesieniu
do liczby obserwowanych efektów ubocznych.
U 587 chorych (43,3%) obserwowano nawrót choroby,
369 (27,2%) zmarło, w tym 68 (5%) z powodu
raka pęcherza moczowego. Odsetki chorych wolnych
od wznowy w 5-letniej obserwacji wyniosły: 1/3D-
1 yr - 54,5%; FD-1 yr - 58,8%; 1/3D-3 yr - 62,6%;
FD-3 yr - 64,2%. Definiowana wcześniej różnica na
poziomie 10% obserwowana była wyłącznie w porównaniu
dla grup 1/3D-1 yr i FD-3 yr (HR 0,75; 95% CI
0,59-0,94; p = 0,01). Wykazanie definiowanej wcześniej
10% różnicy samodzielnie dla każdej z analizowanych
grup nie było możliwe - 1/3D (HR 1,15; 95%
CI 0,98-1,35; p = 0,045;), 1 yr dawki podtrzymującej
(HR 1,17; 95% CI 0,99-1,38; p = 0,069).
U chorych z grupy średniego ryzyka nie wykazano
korzyści ze stosowania 3 yr schematu leczenia podtrzymującego
przy zastosowaniu FD (HR 0,88; 95%
CI 0,64-1,21; p = 0,4380). Z kolei u chorych z grupy
wysokiego ryzyka stosowanie 3 yr schematu leczenia
podtrzymującego przy wykorzystaniu FD było bardziej
skuteczne w odniesieniu do 1 yr schematu (HR
1,61; 95% CI 1,13-2,30; p=0,0087). Nie stwierdzono
istotnych statystycznie różnic między grupami, ze względu
na czas do progresji lub całkowity czas p rzeżycia.
Po uwzględnieniu i matematycznym uśrednieniu różnic
w charakterystyce porównywanych grup wyniki
pozostały na podobnym poziomie.
Obecnie jest to największe badanie analizujące skuteczność
oraz toksyczność stosowania zredukowanej
dawki i czasu leczenia podtrzymującego z wykorzystaniem
BCG-terapii. Na dokładność wyników w niewielkim
stopniu może wpływać dość długi okres rekrutacji,
w czasie którego wprowadzono wiele udoskonaleń
związanych zarówno z techniką zabiegową, sprzętem,
obowiązującymi wytycznymi - prawdopodobnie z tego
powodu obserwowane liczby nawrotów choroby
nowotworowej są niższe od spodziewanych, bazując
na wymienionych na początku tabelach ryzyka. Kolejną
wadą jest fakt, że niemal połowa badanych nie
ukończyła założonych okresów leczenia, chociaż należy
zauważyć, że w większości przypadków było to
spowodowane pojawieniem się nawrotu choroby nowotworowej.
Z uwagi na niewielką liczbę osób, które
przerwały leczenie w ciągu 1 roku (21) z powodu objawów
ubocznych, nie udało się porównać w tym zakresie
grup 1 yr kontra 3 yr czasu trwania leczenia podtrzymującego. |