Maintenance Bacillus Calmette-Guérin for Non-Muscle ­Invasive Bladder Cancer: Do We Finally Know the Best Schedule?

Większość chorych po zabiegu przezcewkowego usunięcia guza pęcherza moczowego (transurethral resection of bladder tumor - TURBT) z rozpoznanym nienaciekającym mięśniówki rakiem pęcherza moczowego (non-muscle invasive bladder cancer - NMIBC) musi się liczyć z wysokim ryzykiem nawrotów oraz w mniejszym stopniu z progresją choroby. Procentowe ryzyko zarówno nawrotu, jak i progresji można ocenić za pomocą tabel/kalkulatora opracowanych przez European Organization for Research and Treatment of Cancer - Genito-Urinary Cancers Group (EORTC- GU). W celu obniżenia ryzyka nawrotu oraz progresji u chorych z grup średniego i wysokiego ryzyka aktualne wytyczne European Association of Urology (EAU) zalecają stosowanie leczenia uzupełniającego w postaci dopęcherzowej chemioterapii lub immunoterapii przy użyciu atenuowanych prątków BCG (Bacillus Calmette-Guérin). Wspomniane wytyczne podają również jako minimum roczny czas trwania leczenia z użyciem schematów leczenia podtrzymującego, brak jest jednak konsensusu co do całkowitego czasu takiej terapii. Dotychczas prowadzone badania podkreślają przewagę BCG-terapii nad chemioterapią dopęcherzową z uwzględnieniem dawek podtrzymujących w odniesieniu do liczby nawrotów u chorych z grup średniego i dużego ryzyka. Jedną z głównych wad stosowania BCG-terapii jest jej toksyczność, prowadząca do przerw w leczeniu. Istnieje kilka badań, które porównują skuteczność zmniejszonej dawki w stosunku do standardowej, w celu zmniejszenia toksyczności przy zachowaniu skuteczności, niestety czas obserwacji jest w nich zbyt krótki (<6 miesięcy), aby można było na ich podstawie sformułować rzetelne wnioski. Autorzy jako cel pracy postanowili sprawdzić, czy stosowanie 1/3 dawki BCG (1/3D) jest równie skuteczne jak pełnej (full dose - FD), czy rok leczenia podtrzymującego BCG (1 yr) jest równie skuteczny jak 3-letni okres (3 yr), oraz czy stosowanie 1/3D i 1 yr leczenia podtrzymującego jest związane z mniejszą toksycznością.

Do badania włączono 1316 chorych z NMIBC należących do grup średniego i wysokiego ryzyka (dla uproszczenia analiz przyjęto grupę wysokiego ryzyka jako chorych w stadium T1 i/lub G3, chorzy z rozpoznaniem carcinoma in situ - CIS stanowili kryterium wyłączenia) w wieku do 85. roku życia w okresie od marca 1997 do kwietnia 2005 roku. W ciągu 14 dni po TURBT chorzy byli randomizowani przez EORTC spośród 57 ośrodków w 13 krajach do 4 grup:

• 1/3D, 1 yr leczenia podtrzymującego
• 1/3D, 3 yr leczenia podtrzymującego
• FD, 1 yr leczenia podtrzymującego
• FD, 3 yr leczenia podtrzymującego.

Schemat leczenia polegał na podaniu 6 dopęcherzowych wlewek BCG w odstępach cotygodniowych, następnie 3 cotygodniowych podtrzymujących wlewek w 3., 6. i 12. miesiącu w przypadku schematu 1 yr. W schemacie 3 yr dawki podtrzymujące były podawane jako 3 cotygodniowe wlewki w 3., 6., 12., 18., 24., 30. i 36. miesiącu. Do leczenia użyto preparatu OncoTICE. Obserwację przerywano w momencie wystąpienia kolejnego guza Ta/T1, progresji do choroby naciekającej warstwę mięśniową pęcherza moczowego, obecności CIS, stwierdzenia raka w obrębie górnych dróg moczowych, cewki sterczowej lub wystąpienia przerzutów odległych.

Badanie zostało przygotowane jako porównanie typu non-inferiority z hipotezą zerową określoną jako 10% redukcję w czasie wolnym od wznowy w 5-letniej obserwacji. Średni czas obserwacji wyniósł 7,1 lat. W grupach 1 yr z łącznej liczby 680 chorych 420 (61,8%) ukończyło 12 miesięcy leczenia, natomiast w grupach 3 yr z łącznej liczby 675 chorych 246 (36,4%) ukończyło 36 miesiąc leczenia. Łączna liczba chorych, która przerwała leczenie ze względu na objawy toksyczności to 103 ( 7,8%) osób (47-7,1% w grupach 1 yr, 56-8,6% w grupach 3 yr). Głównymi objawami było chemiczne lub bakteryjne zapalenie pęcherza, krwiomocz, częstomocz, gorączka, ogólne osłabienie. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami 1/3D a FD w odniesieniu do liczby obserwowanych efektów ubocznych. U 587 chorych (43,3%) obserwowano nawrót choroby, 369 (27,2%) zmarło, w tym 68 (5%) z powodu raka pęcherza moczowego. Odsetki chorych wolnych od wznowy w 5-letniej obserwacji wyniosły: 1/3D- 1 yr - 54,5%; FD-1 yr - 58,8%; 1/3D-3 yr - 62,6%; FD-3 yr - 64,2%. Definiowana wcześniej różnica na poziomie 10% obserwowana była wyłącznie w porównaniu dla grup 1/3D-1 yr i FD-3 yr (HR 0,75; 95% CI 0,59-0,94; p = 0,01). Wykazanie definiowanej wcześniej 10% różnicy samodzielnie dla każdej z analizowanych grup nie było możliwe - 1/3D (HR 1,15; 95% CI 0,98-1,35; p = 0,045;), 1 yr dawki podtrzymującej (HR 1,17; 95% CI 0,99-1,38; p = 0,069). U chorych z grupy średniego ryzyka nie wykazano korzyści ze stosowania 3 yr schematu leczenia podtrzymującego przy zastosowaniu FD (HR 0,88; 95% CI 0,64-1,21; p = 0,4380). Z kolei u chorych z grupy wysokiego ryzyka stosowanie 3 yr schematu leczenia podtrzymującego przy wykorzystaniu FD było bardziej skuteczne w odniesieniu do 1 yr schematu (HR 1,61; 95% CI 1,13-2,30; p=0,0087). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami, ze względu na czas do progresji lub całkowity czas p rzeżycia. Po uwzględnieniu i matematycznym uśrednieniu różnic w charakterystyce porównywanych grup wyniki pozostały na podobnym poziomie.

Obecnie jest to największe badanie analizujące skuteczność oraz toksyczność stosowania zredukowanej dawki i czasu leczenia podtrzymującego z wykorzystaniem BCG-terapii. Na dokładność wyników w niewielkim stopniu może wpływać dość długi okres rekrutacji, w czasie którego wprowadzono wiele udoskonaleń związanych zarówno z techniką zabiegową, sprzętem, obowiązującymi wytycznymi - prawdopodobnie z tego powodu obserwowane liczby nawrotów choroby nowotworowej są niższe od spodziewanych, bazując na wymienionych na początku tabelach ryzyka. Kolejną wadą jest fakt, że niemal połowa badanych nie ukończyła założonych okresów leczenia, chociaż należy zauważyć, że w większości przypadków było to spowodowane pojawieniem się nawrotu choroby nowotworowej. Z uwagi na niewielką liczbę osób, które przerwały leczenie w ciągu 1 roku (21) z powodu objawów ubocznych, nie udało się porównać w tym zakresie grup 1 yr kontra 3 yr czasu trwania leczenia podtrzymującego.
Z przedstawionego materiału wynika, że ryzyko wystąpienia efektów ubocznych nie powinno mieć wpływu na wybór dawki oraz czas leczenia, poza szczególnymi sytuacjami. Stosowanie dawki 1/3D w schemacie 1 yr leczenia podtrzymującego jest znamiennie mniejszą skutecznością w porównaniu do pozostałych schematów. U chorych z grupy średniego ryzyka przedłużanie czasu leczenia z 1 yr do 3 yr przy stosowaniu FD nie przynosi korzyści, podczas gdy u chorych z grupy wysokiego ryzyka takie przedłużenie może wydłużyć czas do wystąpienia wznowy. Należy jednak pamiętać, że jest to związane z dodatkowymi kosztami, ryzykiem objawów ubocznych oraz obniżenia jakości życia chorego. Aktualne wytyczne nie zalecają stosowania BCG- terapii u chorych z NMIBC z grupy niskiego ryzyka oraz u chorych z rakiem naciekającym.